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Chemistry

Síntese e Purificação de Iodoaziridines Envolvendo Quantitative Seleção do Optimal fase estacionária para cromatografia

doi: 10.3791/51633 Published: May 16, 2014

Summary

Um protocolo para o diastereosseletivo preparação de um pote de cis - N-Ts-iodoaziridines é descrito. A geração de diiodomethyllithium, além de N-Ts aldiminas e ciclização do amino-gem-di-iodeto intermediário para iodoaziridines é demonstrada. Também está incluído um protocolo para avaliar rapidamente e quantitativamente a fase estacionária mais adequada para a purificação por cromatografia.

Abstract

A preparação altamente diastereosseletivo de cis - N-Ts-iodoaziridines através da reação de diiodomethyllithium com N-Ts aldiminas é descrito. Diiodomethyllithium é preparado por desprotonação de diiodometano com LiHMDS, em uma mistura de éter de THF / éter dietílico, a -78 ° C no escuro. Estas condições são essenciais para a estabilidade do reagente LICHI 2 gerado. A adição gota a gota subsequente de N-Ts aldiminas à solução diiodomethyllithium pré-formado oferece uma amino-di-iodeto intermediário, o qual não é isolado. Aquecimento rápido da mistura de reacção para 0 ° C promove a ciclização para se obter iodoaziridines exclusiva com cis-diastereosselectividade. As fases de adição e ciclização da reacção é mediada em um frasco de reacção através de um cuidadoso controlo da temperatura.

Devido à sensibilidade dos iodoaziridines a purificação, a avaliação de métodos adequados de purification é necessária. Um protocolo para avaliar a estabilidade de compostos sensíveis à fase estacionária para a cromatografia de coluna é descrita. Este método é adequado para aplicar novas iodoaziridines, ou outros novos compostos potencialmente sensíveis. Consequentemente, este método pode encontrar aplicação no conjunto de projetos sintéticos. O processo envolve em primeiro lugar a avaliação do rendimento da reacção, antes da purificação, por espectroscopia de RMN 1 H a comparação com um padrão interno. As porções de mistura de produto impuro são então expostas a suspensões de várias fases estacionárias adequadas para cromatografia, num sistema solvente adequado, como o eluente em cromatografia flash. Depois de se agitar durante 30 min a imitam cromatografia, seguido por filtragem, as amostras são analisadas por espectroscopia de RMN de 1H. Os rendimentos calculados para cada fase estacionária são então comparados para que inicialmente obtido a partir da mistura de reacção em bruto. Os resultados obtidos fornecem uma avaliação quantitativa da tque a estabilidade do composto para as diferentes fases estacionárias; daí o óptimo pode ser seleccionado. A escolha de alumina básica, modificado para a actividade IV, como uma fase estacionária adequada, permitiu o isolamento de determinados iodoaziridines em excelente rendimento e pureza.

Introduction

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O objectivo deste método é a de preparar iodoaziridines que oferecem potencial para posterior funcionalização de derivados de aziridina. O método incorpora um protocolo para a selecção quantitativa da fase estacionária para cromatografia óptima.

Aziridinas, como anéis de três membros, possuem inerente tensão anel que os torna importantes blocos de construção em química orgânica 1. Eles exibem uma vasta gama de reactividade muitas vezes envolvendo a abertura do anel da aziridina de 2,3, em particular como intermediários na síntese de aminas funcionalizadas 4,5, ou a formação de outras azoto contendo heterociclos 6,7. A síntese de uma série de derivados de aziridina de funcionalização de um precursor contendo um anel de aziridina intacto tem emergido como uma estratégia viável 8. Funcional troca grupo-metal, para gerar um anião aziridinilo, e da reacção com electró tem demonstrado ser eficaz N foi também conseguida 12-15. Muito recentemente, catalisado por paládio métodos de acoplamento cruzado para formar aziridinas a partir de precursores de arilo aziridina funcionalizadas foi desenvolvido por Vedejs 16,17, e nos 18.

A química de heteroátomos substituído aziridinas abre questões fascinantes de reatividade e estabilidade 19. Nós estávamos interessados ​​na preparação de iodoaziridines como um grupo funcional romance que oferece o potencial para fornecer precursores para uma ampla gama de derivados com reatividade complementar a reações aziridina de funcionalização existentes. Em 2012, relatou a primeira preparação de aril N-Boc-iodoaziridines 20, e muito recentemente relatou a preparação de aril e alquil N-Ts-21 iodoaziridines substituído.

O método para aceiodoaziridines ss usa diiodomethyllithium, um reagente que também foi recentemente utilizada na preparação de diiodoalkanes 22,23, 22,24 diiodomethylsilanes, e iodetos de vinilo 25-27. A natureza carbenoid-like deste reagente requer preparação e utilização em baixas temperaturas 22,28. As técnicas e as condições utilizadas para a geração de diiodomethyllithium na preparação de iodoaziridines são descritos abaixo.

Enquanto sílica emergiu como o material de escolha para a cromatografia de 29, provou ser inadequado para a purificação das N-Ts-iodoaziridines. A sílica gel é geralmente o primeiro e único material sólido fase utilizada em cromatografia flash em química orgânica, devido à disponibilidade e eficazes separações. No entanto, a natureza ácida do gel de sílica pode provocar a decomposição de substratos sensíveis durante a purificação, impedindo o isolamento do material desejado. Enquanto outra ruafases ationary ou géis de sílica modificados estão disponíveis para a cromatografia de 30, não havia maneira de avaliar a compatibilidade de uma molécula alvo para estes diferentes materiais. Devido à natureza sensível das iodoaziridines, estabelecemos um protocolo para avaliar a estabilidade de um composto de uma série de fases estacionárias 21, o que é demonstrado aqui. Este tem o potencial para aplicação na síntese de uma vasta gama de compostos com grupos funcionais sensíveis. O protocolo a seguir fornece acesso eficiente a iodoaziridines N-Ts, permitindo a síntese diastereosseletivo de ambos alquilo e aromáticos cis-iodoaziridines em alto rendimento.

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Protocol

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1. Preparação de Iodoaziridines com Diiodomethyllithium

  1. Chama seco num balão de fundo redondo de 100 ml contendo uma barra de agitação e equipado com um septo, sob uma corrente de árgon, em seguida, deixa-se arrefecer até à temperatura ambiente, sob uma atmosfera de árgon. NOTA: material de vidro seco em um forno durante a noite (125 ° C) e arrefeceu-se até à temperatura ambiente de uma maneira análoga é também adequado.
  2. Ao balão, adicionar 5,7 ml de THF anidro e 2,7 ml de Et2O anidro através de uma seringa, e hexametildisilazano recentemente destilado (1,50 mmol, 315 uL) através de uma microsseringa.
  3. Agita-se a solução resultante e arrefece-se até -78 ° C num banho de gelo seco / acetona em um vaso Dewar de tamanho adequado para permitir que o balão seja bem submersa. Cobrir o Dewar com uma folha de alumínio, para minimizar a exposição do recipiente de reacção à luz.
  4. Adicionar nBuLi (1,50 mmol, 0,60 mL, 2,5 M em hexanos) gota a gota através de uma seringa ao longo de 2-3 min a uma solução a -78 ° C.Deixar a mistura a agitar a -78 ° C durante mais 30 minutos para formar uma solução de 0,17 M de LiHMDS. CUIDADO: solução n BuLi é inflamável, corrosivo para a pele e pirofórico. O reagente em excesso na seringa deve ser extinta em conformidade.
  5. Após 30 minutos, adicionar 1 ml de THF anidro a um balão de fundo redondo de 10 mL seco à chama, através de uma seringa, seguido por di-iodometano (1,70 mmol, 135 uL) através de uma micro-seringa e assegurar que eles são bem misturados.
  6. Adicionar a solução de di-iodometano gota a gota ao longo de 2 min para a solução de hexametildissilazano de lítio, a -78 ° C. Deixar a solução durante 20 min a -78 ° C.
  7. Durante este tempo, pesam-se N - [(E)-4-methylphenylmethylidene]-4-metilbenzenossulfonamida (137 mg, 0,50 mmol) em uma outra seco de chama 10 ml balão de fundo redondo e dissolve-se em 2,0 ml de THF anidro.
  8. Após o tempo de desprotonação de 20 minutos, adiciona-se gota a gota a solução de imina e a solução diiodomethyllithium longo de 5 min a -78 & #176; C.
  9. Imediatamente após a adição gota a gota fica completa, levantar o recipiente de reacção do banho de gelo seco, e transferir para um banho de gelo / água a 0 ° C. Re-cover com papel alumínio e deixe por 15 min a 0 ° C. NOTA: A solução deve ser de cor laranja.
  10. Após 15 min a 0 ° C, extingue-se a reacção pela adição de 30 ml de solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado. Transferir a mistura para um funil de separação e adicionar 30 ml de CH 2 Cl 2. Agitar a mistura e remover o menor CH 2 Cl 2 camada. Repita este procedimento de extração mais duas vezes, e combinar os CH 2 Cl 2 camadas.
  11. Adicionar sulfato de sódio para as camadas orgânicas para remover qualquer água presente na solução, em seguida, filtrou-se o sulfato de sódio e recolher o filtrado num frasco de 250 ml de fundo redondo.
  12. Remover o solvente sob pressão reduzida num evaporador rotativo para se obter uma amostra impura do produto desejado iodoaziridine.

2. Avaliação da Estabilidade do produto para Fases Estacionárias para Cromatografia

  1. Dissolve-se a amostra de aziridina em bruto em CH 2 Cl 2 (16 ml) e adicionar 1,3,5-trimetoxibenzeno (28,0 mg, 0,167 mmol) como um padrão interno, assegurando este está completamente dissolvido. Tomar uma aliquota (2 ml) a partir desta mistura, remover o solvente sob pressão reduzida e analisar esta amostra por espectroscopia de RMN 1H.
  2. Abra o gravado um espectro de RMN H utilizando software de processamento de RMN padrão. Em Mestrenova, clique direito do espectro e escolheu "integração", depois em "manual" para fornecer a ferramenta de integração. Clique e arraste para cobrir a largura dos picos a 6,08 ppm e 4,87 ppm para integrar os sinais de padrão interno e o sinal CHI aziridina respectivamente. Clique com o botão direito do mouse sobre a integral para o pico em 6,08 ppm, selecione "editar integral" e altere o valor "normalizado" para 3.0. NÃOTE: medidas similares podem ser aplicados com outros pacotes de software.
  3. Use o valor atualizado do integrante para o sinal aziridine CHI (4,87 ppm) para determinar o rendimento do iodoaziridine, aqui usando (100/3) x (o integral do sinal CHI), o que proporciona um rendimento calculado de 59%. NOTA: Tendo em conta a quantidade conhecida de padrão interno (0,167 mmol), e o pico do produto correspondente a um protão, o rendimento de iodoaziridine é calculada pela equação seguinte: 100 x (integrante do pico do produto) × (moles de padrão interno) / moles de material de partida.
  4. Preparar suspensões dos seguintes fases estacionárias (25 g): sílica, sílica + 1% NEt 3 (trietilamina), alumina neutra, de alumina básica (actividade I), de alumina básica (actividade IV) e Florisil, cada um em 5% de EtOAc / hexano (50 ml), em seis frascos cónicos de 250 ml separados contendo barras agitadoras. Num outro balão cónico preparar uma solução a 5% de EtOAc / hexano (50 ml), para ser usado como uma experiência de controlo. CUIDADO: silicum gel, alumina e outras fases estacionárias empregadas são perigosos se inalados, por isso deve sempre ser tratado em uma coifa eficaz.
  5. Adicionar 2 ml de alíquotas da solução padrão iodoaziridine / interno de cada um dos frascos cónicos à TA. Agita-se as misturas de lamas durante 30 min. NOTA: esta representa a duração do composto pode ser exposta à fase estacionária durante um processo normal de cromatografia em coluna flash.
  6. Filtrar as misturas de polpa usando um funil sinterizado, e recolher o filtrado num frasco de 250 ml de fundo redondo. Lavar o resíduo sobre o funil sinterizado com CH 2 Cl 2 (2 x 30 ml). Repita este processo de filtragem para as suspensões restantes. NOTA: É necessário compensar o início de cada fase estacionária para dar tempo para a filtração e assim manter o mesmo tempo para cada um dos materiais em fase estacionária.
  7. Remover o solvente a partir das amostras resultantes sob pressão reduzida, e analisar por 1 H RMN spectroSCOPY para calcular a quantidade de iodoaziridine recuperado em cada caso, conforme descrito na Seção 2.2.
  8. Comparar os rendimentos de iodoaziridine obtidos a partir de cada fase estacionária testado com a obtida na Secção 2.1. NOTA: A amostra com o rendimento mais elevado, de preferência a mesma que em 2,1, indica a fase estacionária para cromatografia óptima. Neste exemplo, alumina básica (actividade IV) foi considerado o melhor fase estacionária para purificação.

3. Desactivação de alumina básica e purificação do Iodoaziridine

  1. Repetir Secção 1 para gerar a mistura iodoaziridine bruto.
  2. Para gerar alumina básica (actividade IV), adiciona-se 100 g de alumina básica (actividade I) a um balão de 500 ml de fundo redondo e, em seguida, adicionam-se 10 ml de água ao balão e se encaixam com uma rolha de vidro.
  3. Agitar o frasco vigorosamente até há nódulos são visíveis, indicando ainda se espalhando água durante todo o alumina. Permitir que a alumina se arrefecer para a TA. CUIDADO: a adsorçãoção de água é exotérmica, então o balão pode ficar quente e pode resultar em um acúmulo de pressão. Solte qualquer aumento de pressão com freqüência.
  4. Purifica-se o iodoaziridine bruto por cromatografia de coluna usando alumina básica (actividade IV) como a fase estacionária, por eluição com hexano, para classificação de 5% de EtOAc / hexano. NOTA: altas concentrações de EtOAc não deve ser utilizado com alumina básica. Nestes casos, o éter dietílico podem ser utilizados em vez disso.
  5. Combinar o produto contendo as fracções e remover o solvente sob pressão reduzida para se obter o iodoaziridine puro.

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Representative Results

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O procedimento descrito proporciona cis - (±)-2-iodo-3-(4-tolil) -1 - (4-tolilsulfonil) aziridina como um único diastereoisómero e com uma pureza excelente (Figura 1). Antes da purificação, com um rendimento de 59% do produto iodoaziridine foi calculado por espectroscopia de RMN 1H. No entanto, este iodoaziridine foi particularmente difícil de purificar e foi submetido a decomposição significativa em sílica. A purificação sobre alumina básica (actividade IV), tal como determinado pela tela fase estacionária permitido o produto ser isolado em 48% de rendimento. Os resultados a partir da tela de fase estacionária estão ilustrados na Figura 2. Seguindo a filtração, a análise dos espectros de RMN de 1H apresenta uma série de rendimentos para os diferentes materiais utilizados, em relação ao padrão interno. Estes rendimentos são representativos do rendimento isolado que pode ser esperado após cromatografia em coluna em que a fase estacionária específico. Alumina básica (atividade IV)retorna o rendimento mais elevado (53%), o qual está mais próximo do rendimento calculado por 1 H RMN. Portanto, alumina básica (actividade IV) foi escolhida como a fase estacionária para a cromatografia de coluna para a purificação da iodoaziridine N-Ts. Os rendimentos isolados, seguindo cromatografia, são comparáveis ​​com aqueles previstos.

Uma ampla seleção de iodoaziridines pode ser acessado por este método em alto rendimento (ver Figura 3 para exemplos representativos). Tanto alquilo e aromáticos N-Ts iminas são compatíveis com a reacção, incluindo o estericamente exigente terc-butilo e exemplos de orto-tolilo. A reacção é proposto para ocorrer por desprotonação de diiodometano por hexametildissilazano de lítio, a -78 ° C, formando diiodomethyllithium (Figura 4). Em adição da aldimina N-Ts, adição nucleofílica do anião diiodometano à imina a -78 ° C, proporciona o amino gema -diiodeto intermediário. Aquecimento Após a 0 ° C induz uma ciclização altamente diastereosseletivo do intermediário amino gem-diiodeto, que ofereçam as cis - N-Ts-iodoaziridine exclusivamente. A ciclização ocorre altamente estereoselectivamente com o cis-iodoaziridine sendo favorecido sobre o trans-iodoaziridine devido às interações estéricas sutis no estado de transição de ciclização.

Durante a optimização da reacção, foi evidente que o controlo da temperatura e do tempo das diferentes fases é essencial para o resultado da reacção (Figura 5). Temperar a reacção à temperatura de -78 ° C sem aquecimento resulta na formação do iodoaziridine N-Ts e a gema amino-di-iodeto. Contudo, os produtos sofrem degradação sob as condições de reacção, o que é evitado pelo aquecimento e reduzindo os tempos de reacção.

"Figura Figura 1. Formação do iodoaziridine para-tolilo e o correspondente 1H espectro de RMN da mistura de produtos em bruto contendo o iodoaziridine e 1,3,5-trimetoxibenzeno.

Figura 2
. Figura 2 Processo de 1H NMR estudo de estabilidade para o iodoaziridine para-tolil com várias fases estacionárias; a melhor recuperação de iodoaziridine é observada usando alumina básica (actividade IV) (53%).

Figura 3
Figura 3. Escopo da reacção iodoaziridination seleccionado.

<p class = "jove_content" fo: manter-together.within-page = "always"> Figura 4
Figura 4. Mecanismo proposto de reação e raciocínio de diastereosseletividade.

Figura 5
Figura 5. Proporção de iodoaziridine a amino-gem com diiodeto variando o tempo de reacção e temperatura.

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Discussion

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Um processo para a preparação de cis diastereosselectiva - N-Ts-iodoaziridines é descrito, juntamente com um protocolo de estudo de estabilidade para indicar quantitativamente a melhor fase estacionária para purificação de compostos potencialmente instáveis ​​por cromatografia em coluna flash. Prevê-se que o acesso aos iodoaziridines através desta abordagem permitirá métodos para aceder a uma vasta gama de aziridinas a ser desenvolvido, por derivatização do anel intacto.

Uma modificação adequada para o processo de iminas com um α-protões, é a utilização de produtos de adição de ácido sulfínico de imina-tolueno como materiais de partida em vez da imina, devido à melhoria da estabilidade de armazenamento e manuseamento. A partir deste material de partida, um equivalente adicional tanto de diiodometano e LiHMDS deve ser empregue para gerar a imina in situ.

Na preparação da solução LiHMDS, o hexametildisilazano devem ser recém-destilarlevou antes do uso. Amina que não tenha sido destilada pode resultar em mais de um produto aminal menor a ser formado, por meio de adição directa da base para a aldimina. Este produto lado aminal também é mais prevalente quando se utiliza soluções LiHMDS comerciais, em vez de uma solução recentemente preparada. As soluções comerciais nBuLi deve ser regularmente titulado para determinar a concentração de controlar com precisão a quantidade utilizada na reacção. Os diiodetos e produtos iodoaziridine são sensíveis à luz e assim a reacção deve ser coberto e exposição do produto à luz deve ser minimizada. A exposição prolongada à luz leva à decomposição, de modo que os iodoaziridines isolados devem ser armazenadas a -20 ° C no escuro.

O procedimento descrito é limitado a-ramificados com iminas ou da imina ou adutos de ácido imina-sulfínico; apenas baixos rendimentos são obtidos para iminas alquila primários. Isto é devido à adição directa preferencial de LiHMDS a aldimina, sobre o degerou acréscimo de diiodomethyllithium, para substratos menos estericamente impedidos.

Para nosso conhecimento, não há um método para quantificar a estabilidade de um composto de fases estacionárias. Isto é particularmente importante para novas classes de compostos, ou de novos grupos funcionais de moléculas pequenas. O protocolo aqui descrito permite uma indicação rápida da estabilidade da iodoaziridine para as várias fases estacionárias, bem como proporcionar uma possibilidade de identificar os produtos de decomposição que poderiam, potencialmente, ser formada a partir de cromatografia em coluna. O protocolo para avaliar quantitativamente a estabilidade de iodoaziridines a fases estacionárias tem potencial para aplicação na purificação de uma vasta gama de compostos com grupos funcionais sensíveis, devido à natureza em geral e a facilidade de instalação.

Há um número de etapas críticas no protocolo. A adição gota a gota da solução de imina / THF ao longo de 5 minutos é crucial para o rendimento do prODUÇÃ obtida. Mais rápidos tempos de adição foram mostrados para produzir menos do produto iodoaziridine desejado. A purificação sobre alumina básica (actividade IV) é essencial; utilização dos resultados de sílica em produtos de decomposição sendo observado. Alumina básica (actividade IV) não está comercialmente disponível e tem de ser preparada antes da utilização, como descrito no protocolo (3.2 e 3.3).

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Acknowledgments

Para apoio financeiro que agradecem o EPSRC (Carreira Aceleração Fellowship para JAB; EP/J001538/1), a Ramsay Memorial Trust (Bolsa de Investigação para 2009-2011 JAB) e Imperial College London. Obrigado ao Prof Alan Armstrong para generoso apoio e conselhos.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Hexamethyldisilazane 999-97-3 Alfa Aesar Distill from KOH under argon prior to use.
n-Butyllithium 109-72-8 Sigma Aldrich 2.5 M in hexanes, titrate prior to use.
Diiodomethane 75-11-6 Alfa Aesar Contains copper as a stabilizer.
1,3,5-Trimethoxybenzene 621-23-8 Sigma Aldrich
Silica 112945-52-5 Merck
Basic alumina 1344-28-1 Sigma Aldrich
Neutral alumina 1344-28-1 Merck
Florisil 1343-88-0 Sigma Aldrich
THF All anhydrous solvents were dried through activated alumina purification columns. 
Et2O
CH2Cl2
NMR spectrometer Bruker AV 400  n/a
NMR processing software MestReNova  7.0.2-8636

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References

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Boultwood, T., Affron, D. P., Bull, J. A. Synthesis and Purification of Iodoaziridines Involving Quantitative Selection of the Optimal Stationary Phase for Chromatography. J. Vis. Exp. (87), e51633, doi:10.3791/51633 (2014).More

Boultwood, T., Affron, D. P., Bull, J. A. Synthesis and Purification of Iodoaziridines Involving Quantitative Selection of the Optimal Stationary Phase for Chromatography. J. Vis. Exp. (87), e51633, doi:10.3791/51633 (2014).

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