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Chemistry

Síntesis y purificación de Iodoaziridines Involucrar cuantitativa Selección de la fase estacionaria óptima para cromatografía

doi: 10.3791/51633 Published: May 16, 2014

Summary

Un protocolo para la preparación de un solo recipiente diastereoselectiva de cis - N-TS-iodoaziridines se describe. La generación de diiodomethyllithium, además de la N-Ts aldiminas y ciclación de la gema diyoduro intermedio a iodoaziridines amino se demuestra. También se incluye un protocolo para evaluar rápidamente y cuantitativamente la fase estacionaria más apropiado para la purificación por cromatografía.

Abstract

La preparación altamente diastereoselectiva de cis - N-TS-iodoaziridines través de la reacción de diiodomethyllithium con N-Ts aldiminas se describe. Diiodomethyllithium se prepara por la desprotonación de diyodometano con LiHMDS, en una mezcla de éter de THF / dietil, a -78 ° C en la oscuridad. Estas condiciones son esenciales para la estabilidad del reactivo de lichi 2 generado. La posterior adición gota a gota de N-TS aldiminas a la solución diiodomethyllithium preformado ofrece un amino-diyoduro intermedia, que no se aísla. El calentamiento rápido de la mezcla de reacción a 0 ° C promueve la ciclación para dar iodoaziridines con exclusiva cis-diastereoselectividad. Las etapas de adición y ciclación de la reacción están mediados en un matraz de reacción mediante el control cuidadoso de la temperatura.

Debido a la sensibilidad de los iodoaziridines a la purificación, la evaluación de los métodos adecuados de la PUSe requiere rificación. Un protocolo para evaluar la estabilidad de compuestos sensibles a fases estacionarias para cromatografía en columna se describe. Este método es adecuado para aplicar a nuevos iodoaziridines, u otros nuevos compuestos potencialmente sensibles. En consecuencia, este método puede encontrar aplicación en serie de proyectos sintéticos. El procedimiento implica en primer lugar la evaluación del rendimiento de la reacción, antes de la purificación, por 1 H espectroscopía de RMN con respecto a un patrón interno. Las porciones de la mezcla de producto impuro se exponen entonces a suspensiones de diversas fases estacionarias adecuadas para la cromatografía, en un sistema disolvente adecuado como el eluyente en la cromatografía de flash. Después de agitar durante 30 min para imitar la cromatografía, seguido de filtración, las muestras se analizaron por espectroscopía de 1H RMN. Los rendimientos calculados para cada fase estacionaria se comparan entonces con la obtenida inicialmente con la mezcla de reacción en bruto. Los resultados obtenidos proporcionan una evaluación cuantitativa de tque la estabilidad del compuesto para las diferentes fases estacionarias; de ahí la óptima se puede seleccionar. La elección de alúmina básica, modificado para actividad IV, como una fase estacionaria adecuada ha permitido el aislamiento de ciertos iodoaziridines en excelente rendimiento y pureza.

Introduction

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El objetivo de este método es para preparar iodoaziridines que ofrecen un potencial para funcionalización adicional a los derivados de aziridina. El método incorpora un protocolo para la selección cuantitativa de la fase estacionaria óptima para la cromatografía.

Aziridinas, como ciclos de tres miembros, poseen tensión del anillo inherente que hace que sean elementos importantes en la química orgánica 1. En ellas se muestran una amplia gama de reactividad a menudo con apertura del anillo de aziridina 2,3, particularmente como intermedios en la síntesis de aminas funcionalizadas 4,5, o la formación de otros heterociclos de nitrógeno que contiene 6,7. La síntesis de una serie de derivados de aziridina por funcionalización de un precursor que contiene un anillo de aziridina intacto ha surgido como una estrategia viable 8. Tipo de grupo funcional-de metal, para generar un anión aziridinilo, y reacción con electrófilos se ha demostrado ser eficaz N-protegidos también se ha logrado 12-15. Muy recientemente, catalizada por paladio métodos de acoplamiento cruzado para formar aziridinas a partir de precursores de aziridina arilo funcionalizados ha sido desarrollado por Vedejs 16,17, y nosotros mismos 18.

La química de heteroátomos sustituido aziridinas abre preguntas fascinantes de la reactividad y la estabilidad 19. Hemos estado interesados ​​en la preparación de iodoaziridines como un grupo funcional novela que ofrece el potencial de proporcionar precursores a una amplia gama de derivados con la reactividad complementaria para reacciones de funcionalización aziridina existentes. En 2012 se informó de la primera preparación de aril N-Boc-iodoaziridines 20, y muy recientemente informó de la preparación de arilo y alquilo N-TS-21 iodoaziridines sustituido.

El método para acceiodoaziridines ss utiliza diiodomethyllithium, un reactivo que recientemente también ha sido empleado en la preparación de diiodoalkanes 22,23, 22,24 diiodomethylsilanes y yoduros vinílicos 25-27. La naturaleza carbenoide similar de este reactivo requiere preparación y el uso a bajas temperaturas 22,28. A continuación se describen las técnicas y las condiciones utilizadas para la generación de diiodomethyllithium en la preparación de iodoaziridines.

Mientras que la sílice se ha convertido en el material de elección para cromatografía de 29 años, que resultó no ser adecuado para la purificación de los N-TS-iodoaziridines. El gel de sílice es generalmente el primer y único material sólido fase empleado en cromatografía flash en química orgánica debido a la disponibilidad y eficaces separaciones. Sin embargo, la naturaleza ácida de gel de sílice puede causar la descomposición de sustratos sensibles durante la purificación, la prevención de aislamiento del material deseado. Mientras que otra víafases acionario o geles de sílice modificados están disponibles para la cromatografía de 30, no había manera de evaluar la compatibilidad de la molécula diana para estas diferentes materiales. Debido a la naturaleza sensible de los iodoaziridines, establecimos un protocolo para evaluar la estabilidad de un compuesto de una serie de fases estacionarias 21, lo que se demuestra aquí. Esto tiene potencial para su aplicación en la síntesis de una amplia gama de compuestos con grupos funcionales sensibles. El siguiente protocolo proporciona un acceso eficiente a iodoaziridines N-Ts, lo que permite la síntesis diastereoselectiva de ambos alquilo y aromáticos cis-iodoaziridines con un alto rendimiento.

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Protocol

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1. Preparación de Iodoaziridines con Diiodomethyllithium

  1. Llama seque un matraz de fondo redondo de 100 ml que contenía una barra de agitación y equipado con un tabique, bajo una corriente de argón, a continuación, dejar enfriar a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. NOTA: Material de vidrio se secó en un horno durante la noche (125 ° C) y se enfrió a temperatura ambiente en una forma análoga también es apropiado.
  2. Al matraz, añadir 5,7 ml de THF anhidro y 2,7 ml de Et2O anhidro mediante una jeringa, y hexametildisilazano recién destilado (1,50 mmol, 315 l) a través de una microjeringa.
  3. Se agita la solución resultante y se enfría a -78 ° C en un baño de hielo seco / acetona en un Dewar de tamaño adecuado para permitir que el matraz esté bien sumergido. Cubrir el Dewar con papel de aluminio, para reducir al mínimo la exposición del recipiente de reacción a la luz.
  4. Añadir n BuLi (1,50 mmol, 0,60 ml, 2,5 M en hexanos) gota a gota mediante una jeringa durante 2-3 minutos a la solución a -78 ° C.Dejar que la mezcla en agitación a -78 ° C durante un 30 min más para formar una solución 0,17 M de LiHMDS. PRECAUCIÓN: solución de n BuLi es inflamable, corrosiva para la piel y pirofórico. El exceso de reactivo en la jeringa debe ser apagado en consecuencia.
  5. Después de 30 min, se añade 1 ml de THF anhidro a un matraz secado a la llama de fondo redondo de 10 ml con una jeringa, seguido de diyodometano (1,70 mmol, 135 l) a través de una microjeringa y asegurarse de que estén bien mezclados.
  6. Añadir la solución gota a gota diyodometano durante 2 min a la solución de hexametildisilazano de litio a -78 ° C. Deje esta solución durante 20 minutos a -78 ° C.
  7. Durante este tiempo, pesar N - [(E)-4-methylphenylmethylidene]-4-metilbencenosulfonamida (137 mg, 0,50 mmoles) en otro secado a la llama 10 ml matraz de fondo redondo y se disuelven en 2,0 ml de THF anhidro.
  8. Después del tiempo de desprotonación 20 min, se añade gota a gota la solución de imina a la solución diiodomethyllithium más de 5 min a -78 & #176; C.
  9. Inmediatamente después de la adición gota a gota se ha completado, levante el recipiente de reacción del baño de hielo seco, y transferir a un baño de hielo / agua a 0 ° C. Vuelva a cubrir con papel de aluminio y dejar actuar durante 15 minutos a 0 º C. NOTA: La solución debe ser de color naranja.
  10. Después de 15 min a 0 ° C, enfriar rápidamente la reacción por la adición de 30 ml de solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. Transfiera la mezcla a un embudo de separación y añadir 30 ml de CH 2 Cl 2. Agitar la mezcla y remover el CH 2 Cl 2 capa inferior. Repita este procedimiento de extracción dos veces más, y combinar los CH 2 Cl 2 capas.
  11. Añadir sulfato sódico a las capas orgánicas para eliminar cualquier agua presente en la solución, a continuación, se separa por filtración el sulfato de sodio y se recoge el filtrado en un 250 ml de matraz de fondo redondo.
  12. Eliminar el disolvente bajo presión reducida en un evaporador rotatorio para dar una muestra impura del producto deseado iodoaziridine.

2. Evaluación de la estabilidad del producto a las Fases estacionarias para cromatografía

  1. Disolver la muestra aziridina crudo en CH 2 Cl 2 (16 ml) y añadir 1,3,5-trimetoxibenceno (28,0 mg, 0,167 mmol) como un estándar interno, asegurarse de que este se disuelve completamente. Tomar una alícuota (2 ml) de esta mezcla, se elimina el disolvente a presión reducida y analizar esta muestra por espectroscopía de RMN 1 H.
  2. Abra el registrado espectro de RMN 1 H utilizando el software estándar de procesamiento de RMN. En Mestrenova, haga clic derecho en el espectro y optó por la "integración", y luego "manual" para proporcionar la herramienta de integración. Haga clic y arrastre para cubrir la anchura de los picos a 6,08 ppm y 4,87 ppm en la integración de las señales de la norma interna y la señal CHI aziridina respectivamente. Haga clic derecho en la integral para el pico a 6,08 ppm, seleccione "editar integral" y cambie el valor "normalizado" a 3,0. NOTE: Pasos similares se pueden aplicar a otros paquetes de software.
  3. Utilice el valor actualizado de la integral de la señal de CHI aziridina (4,87 ppm) para determinar el rendimiento de la iodoaziridine, aquí el uso de (100/3) × (la integral de la señal de CHI), que ofrece un rendimiento calculado de 59%. NOTA: Dada la cantidad conocida de estándar interno (0,167 mmoles), y el pico de producto correspondiente a 1 protón, el rendimiento de iodoaziridine se calcula por la siguiente ecuación: 100 × (integral de pico del producto) x (moles de patrón interno) / moles de material de partida.
  4. Preparar suspensiones de las siguientes fases estacionarias (25 g): sílice, sílice + 1% NEt3 (trietilamina), alúmina neutra, de alúmina básica (actividad de E), de alúmina básica (actividad IV) y Florisil, cada uno en 5% de EtOAc / hexano (50 ml), en seis matraces cónicos de 250 ml separados que contienen barras de agitación. En otro matraz cónico de preparar una solución de 5% de EtOAc / hexano (50 ml), para ser utilizado como un experimento de control. PRECAUCIÓN: silicun gel, alúmina y otras fases estacionarias empleadas son peligrosos si se inhalan, por tanto, siempre debe ser manejado en una campana de extracción eficaz.
  5. Añadir 2 ml de alícuotas de la solución estándar iodoaziridine / interno a cada uno de los matraces cónicos a TA. Agitar las mezclas de lechada durante 30 min. NOTA: esto representa la duración, el compuesto puede ser expuesto a la fase estacionaria durante un procedimiento normal de cromatografía en columna flash.
  6. Filtrar las mezclas de suspensión usando un embudo sinterizado, y recoger el filtrado en un 250 ml de matraz de fondo redondo. Lavar el residuo en el embudo sinterizado con CH 2 Cl 2 (2 × 30 ml). Repita este proceso de filtrado de las suspensiones restantes. NOTA: Es adecuado que contrarreste al comienzo de cada fase estacionaria para dar tiempo a la filtración y así mantener el mismo tiempo para cada uno de los materiales de la fase estacionaria.
  7. Eliminar el disolvente de las muestras resultantes a presión reducida, y analizar por 1 H RMN SpectroSCOPY para calcular la cantidad de iodoaziridine recuperados en cada caso, como se describe en la Sección 2.2.
  8. Comparar los rendimientos de iodoaziridine obtenidos de cada fase estacionaria probado con la obtenida en la Sección 2.1. NOTA: La muestra que proporcione el rendimiento más alto, idealmente el mismo que en 2.1, indica la fase estacionaria óptima para la cromatografía. En este ejemplo, alúmina básica (actividad IV) se consideró la mejor fase estacionaria para la purificación.

3. Desactivación de alúmina básica y purificación de la Iodoaziridine

  1. Repita la Sección 1 para generar la mezcla iodoaziridine crudo.
  2. Para generar alúmina básica (actividad IV), añadir 100 g de alúmina básica (actividad de I) a un 500 ml de matraz de fondo redondo y a continuación, añadir 10 ml de agua al matraz y encajar con un tapón de vidrio.
  3. Agitar el frasco enérgicamente hasta que no haya grumos son visibles, indicando incluso la difusión de agua a través de la alúmina. Dejar que la alúmina se enfríe a temperatura ambiente. PRECAUCIÓN: la adsorciónción del agua es exotérmica, por lo que el frasco se puede calentar y puede dar lugar a una acumulación de presión. Liberar cualquier presión acumulada con frecuencia.
  4. Se purifica el iodoaziridine bruto por cromatografía en columna usando la alúmina básica (actividad IV) como la fase estacionaria, eluyendo con hexano, la clasificación a 5% de EtOAc / hexano. NOTA: altas concentraciones de EtOAc no deben utilizarse con alúmina básica. En estos casos, dietil éter se puede utilizar en su lugar.
  5. Combinar el producto que contiene fracciones y eliminar el disolvente a presión reducida para obtener el iodoaziridine pura.

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Representative Results

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El procedimiento descrito permite cis - (±)-2-yodo-3-(4-tolil) -1 - (4-tolilsulfonil) aziridina como un solo diastereoisómero y con excelente pureza (Figura 1). Antes de la purificación, un rendimiento de 59% del producto iodoaziridine se calculó por espectroscopía de RMN 1 H. Sin embargo, esta iodoaziridine fue especialmente difícil para purificar y se sometió a una descomposición significativa sobre sílice. La purificación sobre alúmina básica (actividad IV) tal como se determina por la pantalla de fase estacionaria permitió que el producto se aisló con un rendimiento 48%. Los resultados de la pantalla de la fase estacionaria se ilustran en la Figura 2. Después de la filtración, el análisis de los espectros de 1 H RMN da una serie de rendimientos para los diferentes materiales utilizados, con respecto al patrón interno. Estos rendimientos son representativos del rendimiento aislado que se puede esperar después de la cromatografía de columna en esa fase estacionaria específico. Alúmina básica (actividad IV)devuelve el mayor rendimiento (53%), que es más cercano al rendimiento calculado por 1 H RMN. Por lo tanto, alúmina básica (actividad IV) fue elegida como la fase estacionaria para la cromatografía en columna para la purificación de la iodoaziridine N-Ts. Los rendimientos aislados, después de la cromatografía, son comparables con las predichas.

Una amplia selección de iodoaziridines se puede acceder por este método con un alto rendimiento (véase la Figura 3 para ejemplos representativos). Tanto alquilo y aromáticos N-TS iminas son compatibles con la reacción, incluyendo la estéricamente exigentes terc-butilo y ejemplos orto-tolilo. Se propone que ocurra la reacción por desprotonación de diyodometano por hexametildisilazano de litio a -78 º C, formando diiodomethyllithium (Figura 4). En adición de la aldimina N-TS, adición nucleófila del anión diyodometano a la imina a -78 º C proporciona la gema amino -diyoduro intermedia. Calentamiento posterior a 0 ° C induce una ciclación altamente diastereoselectiva del intermedio amino gemas diyoduro, que ofrezcan las cis - N-Ts-iodoaziridine exclusivamente. La ciclación se produce altamente estereoselectiva con el cis-iodoaziridine siendo favorecido por el trans-iodoaziridine debido a las interacciones estéricas sutiles en el estado de transición de ciclación.

Durante la optimización de reacción, era evidente que el control de la temperatura y el tiempo de las diferentes etapas es esencial para el resultado de la reacción (Figura 5). La reacción se paró la reacción a -78 º C sin calentamiento resultados en la formación de la iodoaziridine N-Ts y la joya amino-diyoduro. Sin embargo, los productos se someten a degradación bajo las condiciones de reacción, que se evita el calentamiento y la reducción de los tiempos de reacción.

"Figura Figura 1. Formación de la iodoaziridine para-tolilo y el correspondiente espectro de RMN 1 H de la mezcla de producto bruto que contiene el iodoaziridine y 1,3,5-trimetoxibenceno.

Figura 2
. Figura 2 Proceso para 1 H RMN estudio de estabilidad para el iodoaziridine para-tolilo con varias fases estacionarias; se observa la mejor recuperación de iodoaziridine utilizando alúmina básica (actividad IV) (53%).

Figura 3
Figura 3. Alcance de la reacción iodoaziridination seleccionado.

<p class = "jove_content" fo: keep-together.within-page = "always"> Figura 4
Figura 4. Mecanismo propuesto de reacción y razón de diastereoselectividad.

La figura 5
Figura 5. Relación entre iodoaziridine a los amino-joya diyoduro con diferentes tiempo de reacción y la temperatura.

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Discussion

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Un procedimiento para la preparación diastereoselectiva de cis - N-TS-iodoaziridines se describe, junto con un protocolo de estudio de estabilidad para indicar cuantitativamente la mejor fase estacionaria para la purificación de compuestos potencialmente inestables por cromatografía en columna ultrarrápida. Se prevé que el acceso a iodoaziridines a través de este enfoque permitirá a los métodos para acceder a una amplia gama de aziridinas a ser desarrollado, por derivatización del anillo intacto.

Una modificación apropiada para el procedimiento de iminas con una α-protón, es el uso de aductos de ácido sulfínico-imina tolueno como materiales de partida en lugar de la imina debido a la mejora de la estabilidad de almacenamiento y la manipulación. A partir de este material de partida, un equivalente extra de tanto diyodometano y LiHMDS debe ser empleado para generar la imina in situ.

En la preparación de la solución de LiHMDS, el hexametildisilazano debe estar recién destilarllevado antes de su uso. La amina que no ha sido destilada puede dar lugar a más de un producto aminal de menor importancia que se está formando, a través de la adición directa de la base en la aldimina. Este producto lado aminal también es más frecuente cuando se utiliza soluciones de LiHMDS comerciales, en lugar de una solución recién preparada. Las soluciones comerciales n BuLi deben titularse regularmente para determinar la concentración de controlar con precisión la cantidad utilizada en la reacción. Los diyoduros y productos iodoaziridine son sensibles a la luz y por lo tanto la reacción se deben cubrir y la exposición del producto a la luz deben ser minimizados. La exposición prolongada a la luz conduce a la descomposición, por lo que los iodoaziridines aislados debe almacenarse a -20 ° C en la oscuridad.

El procedimiento descrito se limita a-ramificados iminas, ya sea con la imina o aductos de ácido sulfínico-imina; sólo los bajos rendimientos se obtienen para iminas alquilo primarios. Esto es debido a la adición directa preferencial de LiHMDS a la aldimina, sobre el deAdemás de diiodomethyllithium deseada, para sustratos menos estéricamente impedidos.

Para nuestro conocimiento no hay un método disponible para cuantificar la estabilidad de un compuesto de fases estacionarias. Esto es particularmente importante para las clases de compuestos nuevos o nuevas pequeños grupos funcionales de la molécula. El protocolo descrito aquí permite una rápida indicación de la estabilidad de la iodoaziridine a las diversas fases estacionarias, así como proporcionar una oportunidad para identificar los productos de descomposición que potencialmente podrían ser formado tras la cromatografía en columna. El protocolo para evaluar cuantitativamente la estabilidad de iodoaziridines a fases estacionarias tiene potencial para su aplicación en la purificación de una amplia gama de compuestos con grupos funcionales sensibles, debido a la naturaleza general y la facilidad de la instalación.

Hay una serie de pasos críticos en el protocolo. La adición gota a gota de la solución de imina / THF durante 5 min es crucial para el rendimiento de la PRoducto obtenido. Tiempos de adición más rápidas han demostrado que el rendimiento de menos del producto iodoaziridine deseada. La purificación sobre alúmina básica (actividad IV) es esencial; se observa el uso de los resultados de sílice en los productos de descomposición. Alúmina básica (actividad IV) no está comercialmente disponible y se debe preparar antes de su uso, tal como se describe en el protocolo (3.2 y 3.3).

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Acknowledgments

Para obtener asistencia financiera agradecemos el EPSRC (Career Fellowship Aceleración de JAB; EP/J001538/1), el Ramsay Memorial Trust (Beca de Investigación 2009-2011 para JAB), y el Imperial College de Londres. Gracias al Prof. Alan Armstrong por el generoso apoyo y asesoramiento.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Hexamethyldisilazane 999-97-3 Alfa Aesar Distill from KOH under argon prior to use.
n-Butyllithium 109-72-8 Sigma Aldrich 2.5 M in hexanes, titrate prior to use.
Diiodomethane 75-11-6 Alfa Aesar Contains copper as a stabilizer.
1,3,5-Trimethoxybenzene 621-23-8 Sigma Aldrich
Silica 112945-52-5 Merck
Basic alumina 1344-28-1 Sigma Aldrich
Neutral alumina 1344-28-1 Merck
Florisil 1343-88-0 Sigma Aldrich
THF All anhydrous solvents were dried through activated alumina purification columns. 
Et2O
CH2Cl2
NMR spectrometer Bruker AV 400  n/a
NMR processing software MestReNova  7.0.2-8636

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References

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Boultwood, T., Affron, D. P., Bull, J. A. Synthesis and Purification of Iodoaziridines Involving Quantitative Selection of the Optimal Stationary Phase for Chromatography. J. Vis. Exp. (87), e51633, doi:10.3791/51633 (2014).More

Boultwood, T., Affron, D. P., Bull, J. A. Synthesis and Purification of Iodoaziridines Involving Quantitative Selection of the Optimal Stationary Phase for Chromatography. J. Vis. Exp. (87), e51633, doi:10.3791/51633 (2014).

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