Ikke-invasiv vurdering av endringer i kortikomotonuronal overføring hos mennesker

Summary

Målet med den foreliggende studien var å vurdere endringer i overføring ved kortikomotoneuronale synaps i mennesker etter gjentakende transcranial magnetisk stimulering. For dette formål er det innført en elektrofysiologisk metode som muliggjør vurdering av bane-spesifikk corticospinal overføring, dvs. differensiering av raske, direkte corticospinale veier fra polysynaptiske forbindelser.

Abstract

Kortikospinalveien er hovedveien som forbinder hjernen med musklene og er derfor svært relevant for bevegelseskontroll og motorlæring. Det finnes en rekke ikke-invasive elektrofysiologiske metoder som undersøker excitabiliteten og plastisiteten til denne banen. Imidlertid er de fleste metoder basert på kvantifisering av sammensatte potensialer og forsømmelse at kortikospinalveien består av mange forskjellige forbindelser som er mer eller mindre direkte. Her presenterer vi en metode som muliggjør testing av spenning av forskjellige fraksjoner av kortikospinaltransmisjonen. Denne såkalte H-refleks-kondisjoneringsteknikken gjør at man kan vurdere spenning av de raskeste (monosynaptiske) og også polysynaptiske kortikospinale veier. Videre tillater det ved bruk av to forskjellige stimuleringssteder, motorcortex og cervicomedullary-krysset, ikke bare differensiering mellom kortikale og spinalvirkninger, men også vurdering av overføring ved kortikomenOtoneural synapse. I dette manuskriptet beskriver vi hvordan denne metoden kan brukes til å vurdere kortikomotoneural overføring etter lavfrekvent gjentakende transcranial magnetisk stimulering, en metode som tidligere ble vist å redusere excitabiliteten til kortikale celler. Her viser vi at ikke bare kortikale celler påvirkes av denne repeterende stimuleringen, men også overføring ved kortikomotoneuron synaps på spinalnivå. Dette funnet er viktig for forståelsen av grunnleggende mekanismer og steder for neuroplasticitet. I tillegg til undersøkelse av grunnleggende mekanismer, kan H-refleks-kondisjoneringsteknikken brukes til å teste endringer i kortikospinal overføring etter atferdsmessig ( f.eks . Trening) eller terapeutisk inngrep, patologi eller aldring, og gir dermed en bedre forståelse av nevrale prosesser som ligger til grunn for bevegelseskontroll og motor lærer.

Introduction

I primater utgjør corticospinalkanalen den store nedstigningsbanen som styrer frivillige tiltak ¹ . Kortikospinalveien forbinder motoriske kortikale områder med spinal α-motoneuroner via direkte monosynaptiske kortikomotoneuronale forbindelser og via indirekte oligo- og polysynaptiske forbindelser ^{2 , 3} . Selv om motorbarken lett kan bli opphisset ikke-invasivt ved transcranial magnetisk stimulering (TMS), er det ofte vanskelig å tolke den fremkallte elektromyografiske responsen på denne stimuleringen. Årsaken til dette er at den sammensatte Motor Evoked Potential (MEP) kan påvirkes av endringer i excitabiliteten til intrakortiske og kortikospinale nevroner, spinal interneuroner og spinal α-motoneurons ^{4 , 5 , 6 , 7} . Flere ikke-invasive elektrofysiologiCal teknikker og stimuleringsprotokoller tar sikte på å bestemme om endringer i corticospinal excitability og overføring skyldes endringer på kortisk eller spinal nivå. Vanligvis brukes endringer i amplituden til den elektrisk fremkalte H-refleksen som "indikativ" for endringer av spenning ved motoneuron-bassenget. Imidlertid ble det tidligere vist at H-reflekset ikke bare avhenger av spenningen i motoneuronpuljen, men moduleres også av andre faktorer som presynaptisk inhibering ^{8 , 9} eller homosynaptisk post-aktiveringsdepresjon ^{5 , 10} . En annen begrensning når man sammenligner MEPs og H-reflekser er funksjonshemmingen for å oppdage spenningsendringer på internasjonalt nivå ^{11 , 12} . I tillegg til disse ulempene kan motoneuronene aktiveres annerledes ved perifer nervestimulering enn wiTMS, slik at endringer i motoneuronal spenning ville påvirke disse responsene på en annen måte i forhold til responsene mediert via kortikospinalveien ^{13 , 14 , 15} .

En annen metode som brukes til å separere spinal fra kortikale effekter, representerer transcranial elektrisk stimulering (TES) i motorcortexen ¹⁶ . Anvendt ved lave stimuleringsintensiteter, ble TES argumentert for å være upåvirket av endringer i kortikal eksitabilitet. Da både TES og TMS aktiverer a-motoneuronene via kortikospinalveien, gir sammenligningen av magnetisk og elektrisk fremkalt MEPe en mer attraktiv metode for å trekke konklusjoner om den kortikale naturen av endringer i størrelsen på MEPene enn sammenligningen mellom H-reflekser Og medlemmer av Europaparlamentet. Men når stimuleringsintensiteten økes, påvirkes også TES-fremkalte EP-medlemmer av endringer i kortikal eksitabilitet <Sup class = "xref"> 17 ^{, 18} . Dette problemet kan omgå når elektrisk stimulering ikke påføres mot motorbarken, men ved cervicomedullary-krysset. Imidlertid, selv om elektrisk stimulering kan fremkalle cervicomedullary motor fremkalt potensialer (cMEPs) i øvre lemmer og underarms muskler, opplever de fleste fag elektrisk stimulering i hjernestammen (og cortex) som ekstremt ubehagelig og smertefull. Et mindre smertefullt alternativ er å aktivere kortikospinalveien ved cervicomedullary-krysset ved bruk av magnetisk stimulering ved injonen ¹⁹ . Det er generelt akseptert at Cervicomedullary Magnetic Stimulation (CMS) aktiverer mange av de samme synkende fibre som motorisk kortikal TMS, og at endringer i kortikal eksitabilitet kan påvises ved å sammenligne MEPs med cMEPs ¹⁹ . Økninger i excitabiliteten til intrakortiske celler og kortikomotoneuronale celler antas å lette den kortikaleFremkalt MEP uten en samtidig endring i cervicomedullary fremkalt MEP.

Imidlertid er det i de fleste fagene umulig å oppnå magnetisk fremkalte cMEPs i nedre ekstremitet ved hvile ^{20 , 21} . Én tilnærming til å overvinne dette problemet er å øke spenningen til spinal motoneurons ved frivillig forhåndskontraktering av målmuskulaturen. Det er imidlertid velkjent at små endringer i kontraksjonsstyrken påvirker størrelsen på cMEP. Det er derfor vanskelig å sammenligne ulike oppgaver. I tillegg vil endringer i motoneuronal spenning på grunn av forkollisjon påvirke MEPs og cMEPs, men ikke nødvendigvis i samme grad. Til slutt, ved å sammenligne sammensatte MEPs med sammensatte cMEPs, mistes noe informasjon som finnes i de nedstigende volumene. Dette har blitt avslørt ved studier som involverer konditionering av H-refleksen av soleus-, tibialis-anterior- og carpi radialis-muskler ved magnetisk motorisk kortikal stimulering^{12 , 22} . Ved å kombinere perifernervenstimulering og TMS over motorbarken med spesifikke interstimulusintervaller (ISI), er det mulig å studere tilretteleggende og hemmende effekter av de forskjellige nedstigende fullysene på H-refleksen. Denne teknikken er sterkt inspirert av den romlige tilretteleggingsteknikken som brukes til å bestemme overføring i nevrale baner i dyreforsøk, og kan ses som en ikke-invasiv, indirekte versjon av den teknikken ²³ . Mens H-reflekset ikke bare er viktig å skille mellom forskjellige fraksjoner av kortikospinale bane (rask versus langsommere kortikospinalprojeksjoner), er det også viktig å heve spinal excitability på en kontrollert og sammenlignbar måte. I ro og under aktivitet gjør denne kombinasjonen av stimuleringsteknikker dermed mulighet til å vurdere endringer i forskjellige fraksjoner av kortikospinalveien med en høy temporal oppløsning, dvs. i tHan raskeste, antagelig monosynaptiske kortikomotoneuronale forbindelser og i langsommere oligo- og polysynaptiske veier ^{12 , 22 , 24 , 25} . Nylig ble denne teknikken utvidet ved ikke bare å konditionere H-refleksen med TMS over motorcortexen (M1-condition), men også ved ytterligere kondisjoneringsstimulering ved cervicomedullary junction (CMS-condition) ²⁶ . Ved å sammenligne effekter mellom M1- og CMS-kondisjonering, tillater denne teknikken veibeskrivelse med høy temporal oppløsning, og det tillater tolkninger på kortikal kontra spinalmekanismer. Videre og viktigst med hensyn til den nåværende studien, tillater denne teknikken vurdering av overføring ved corticomotoneural synaps når man vurderer tidlig tilrettelegging. Den tidlige tilrettelegging av H-reflekset er sannsynligvis forårsaket av aktiveringAv direkte monosynaptiske kortikomotoneurale fremspring til spinalmotoneurene ^{12 , 26} . For å teste de raskeste kortikospinale veiene og dermed den tidlige tilrettelegging, må H-reflekset utløses 2 til 4 ms før TMS. Årsaken til dette er den litt kortere latensen til MEP (rundt 32 ms, se ²⁷ ) sammenlignet med H-refleksen (rundt 34 ms, se ²⁵ ). Utløser H-reflekset kort før påføring av TMS, fører til konvergens av stigende og raskeste synkende eksitasjoner på nivået av spinalmotoneuronene. Når TMS påføres over cervicomedullary krysset, kommer den nedstigende volleyen å komme rundt 3 – 4 ms tidligere ved spinal motoneuron bassenget enn etter stimulering over M1. For CMS-konditionering, bør derfor perifer nervestimulering fremkalles 6 – 8 ms før den magnetiske puls. En endring av tidlig tilrettelegging etter CMS-condition indikerer differensialtrAnsmission ved synaps mellom kortikospinalkanalen og a-motoneuron ²⁸ . I den nåværende studien ble denne nylig utviklede teknikken brukt til å skille spinal fra kortikale effekter etter lavfrekvent repetitiv TMS (rTMS). Nærmere bestemt antydet vi at hvis tidlig tilrettelegging med M1-kondisjonering blir redusert etter rTMS-intervensjonen, men den tidlige tilretteleggingen etter CMS-kondisjonering ikke er, bør effekten være rent kortisk opprinnelse. I motsetning dersom den tidlige tilretteleggingen med CMS-kondisjonering også endres, bør denne endringen være relatert til mekanismer som foregår på spinalnivå. Nærmere bestemt, fordi den tidlige tilrettelegging av H-refleksen antas å være forårsaket av aktivering av direkte, kortikomotoneuronale fremspring til spinalmotoneurene ^{12 , 29} , en endring av CMS- og M1-betinget H-refleks ved tidspunktet for Tidlig tilrettelegging bør indikereE en endret kortikomotoneuronal overføring, dvs. synaptisk effekt ²⁸ .

Protocol

Denne protokollen ble godkjent av det lokale etiske komiteen, og forsøkene er i samsvar med Helsinkierklæringen (1964). 1. Fagforberedelse MERK: Emneinstrukser – Før du begynner med eksperimentet, instruer hvert emne om formålet med studien og mulige risikofaktorer. For transcranial magnetisk stimulering (TMS) inkluderer medisinske risikoer historien om epileptisk anfall, mentale implantater i øynene og / eller hodet, eventuelle sykdommer i ka…

Representative Results

Forekomst av tidlig tilrettelegging etter M1- og CMS-kondisjonering H-refleksbehandling med TMS over M1 resulterte i en tidlig tilrettelegging som skjedde rundt ISI -3 og -4 ms. Tidlig tilrettelegging etter CMS-kondisjonering skjedde rundt 3 ms tidligere (ISI -6 og -7 ms, henholdsvis). Eksempler på ISI-kurver på ett emne vises i figur 1 . I den foreliggende studien ble tidlig tilr…

Discussion

H-refleksbetingelsesprosedyren beskrevet her er spesifikt adressert for å vurdere akutte endringer i overføring over kortikomotoneuron synaps etter gjentatt aktivering av kortikospinalveien ²⁸ . I dette henseende har H-refleksbehandling uthevet at rTMS ikke bare påvirker excitabiliteten til kortikale strukturer, men har også en effekt på kortikomotoneural overføring ved kortikomotonale synaps. Imidlertid kan denne metoden faktisk ha bredere anvendelse, da endringer i kortikospinal overføri…

Materials

Self-adhesive EMG electrodes	Blue sensor N, Ambu, Ballerup, Denmark		Used to record EMG signals
Electrical stimulator	Digitimer DS7A, Hertfordshire, UK		Used to elicit the soleus H-reflex
Stimulating electrode	Blue sensor N, Ambu, Ballerup, Denmark		Used to elicit the soleus H-reflex
Magnetic stimulator no1	Magstim Rapid2 TMS stimulator, Magstim Company Ltd., Whitland, UK		Used to elicit contralateral motor evoked potentials in the soleus muscle
Coil no1: 90 mm figure-of-eight coil	Magstim Company Ltd., Whitland, UK		Used to elicit contralateral motor evoked potentials in the soleus muscle
			Stimulator no1 and coil no1 were used in the original publication (Taube et al. 2014; Cerebral Cortex)
Magnetic stimulator no2	MagPro X100 with MagOption, MagVenture A/S, Farum, Denmark		Used to elicit contralateral motor evoked potentials in the soleus muscle
Coil no2: 95-mm focal “butterfly-shaped” coil (D-B80)	MagVenture A/S, Farum, Denmark
			Stimulator no2 and coil no2 were used in the video session
Magnetic stimulator no3	Magstim Company Ltd., Whitland, UK		Used to stimulate at the cervicomedullary junction
Coil no3: double-cone magnetic coil	Magstim Company Ltd., Whitland, UK		Used to stimulate at the cervicomedullary junction
Image-guided TMS navigational system no1	Brainsight 2, Rouge Research, Montreal, Canada		Used in the original publication (Taube et al. 2014; Cerebral Cortex) to monitor coil position throughout the experiment
Image-guided TMS navigational system no2	TMS Navigator SW-Version 2.0, LOCALITE GmbH, Sankt Augustin, Germany		Used for the video session
Literature:
Taube et al. 2014	Taube, W., Leukel, C., Nielsen, J. B. & Lundbye-Jensen, J. Repetitive Activation of the Corticospinal Pathway by Means of rTMS may Reduce the Efficiency of Corticomotoneuronal Synapses. Cerebral cortex, doi:10.1093/cercor/bht359 (2014).