Abstract
Raumwahrnehmung Forschung bei Nagern verwendet typischerweise die Verwendung von Labyrinth Aufgaben, deren Attribute variieren von einem Labyrinth zum nächsten. Diese Aufgaben sind je nach ihren Verhaltensflexibilität und erforderliche Speicherdauer, die Anzahl der Ziele und Wege, und auch der Gesamtaufgabenkomplexität. Eine verwirrende Funktion in viele dieser Aufgaben ist der Mangel an Kontrolle über die von den Nagetieren eingesetzt werden, um das Ziel, zum Beispiel allozentrischen (deklarative-like) oder egozentrisch (Verfahrens) basierte Strategien zu erreichen Strategie. Die Doppel-H-Labyrinth ist ein neuartiges wasser Flucht Speicher Aufgabe, die dieses Problem behebt, indem es dem Versuchsleiter, die Art der Strategie während der Ausbildung gelernt zu lenken. Das Doppel-H-Labyrinth ist eine transparente Vorrichtung, die aus einem Zentraldurchgang mit drei Armen an beiden Seiten vorstehen, zusammen mit einem Fluchtplattform am Ende eines dieser Arme taucht besteht.
Ratten können mit Hilfe eines allozentrischen Strategie durch Wechseln der st trainiert werdenKunst Position im Labyrinth in unvorhersehbarer Weise (siehe Protokoll 1, § 4.7), wodurch ihnen zu verlangen, um die Position der Plattform auf der Grundlage der verfügbaren allothetic Cues erlernen. Alternativ kann eine egozentrische Lernstrategie (Protokoll 2; §4.8) kann durch Lösen der Ratten von der gleichen Position bei jedem Versuch verwendet werden, bis sie die Verfahrensmuster erforderlich ist, um das Ziel zu erreichen lernen. Diese Aufgabe ist nachgewiesen worden, für die Bildung von stabilen Erinnerungsspuren zu ermöglichen.
Speicher nach der Ausbildungszeit in einer irreführenden Sonde Studie untersucht werden, in dem die Startposition für die Ratten Stellvertreter. Nach einer egozentrischen Lernparadigma, Ratten in der Regel greifen, um eine allozentrischen basiertes Strategiespiel, aber nur, wenn ihre anfängliche Blick auf die außer Labyrinth Cues unterscheidet sich deutlich von ihrer ursprünglichen Position. Diese Aufgabe ist ideal geeignet, um die Auswirkungen von Drogen / Störungen auf allozentrischen / egozentrisch Gedächtnisleistungen sowie die Interaktionen zwischen th erkundenese beiden Speichersystemen.
Introduction
Bei Tieren wird das Lernen hauptsächlich von den hippocampal- und Striatum-basierte Speichersysteme 1,2, die eine zentrale Rolle in Bezug auf Platzierung und verfahrens-Speicher spielen bzw. vermittelt. Die Beziehung zwischen diesen beiden Systemen ist komplex, und sie bekannt sind, um miteinander in kooperativer oder Wettbewerbs Manieren 1,3 interagieren. Darüber hinaus haben Studien gezeigt, dass der Einfluss eines dieser Speichersysteme auf das Verhalten der Tiere kann nach dem Fehlen oder die Beschädigung des anderen Systems 4-7 erhöhen. Beide Systeme sind an den präfrontalen Kortex über den Thalamus verbunden.
Zahlreiche neurologische Störungen und neurodegenerative Erkrankungen können räumliche Kognition bei Menschen, die auf dem Zusammenspiel von prozeduralen und deklarativen Gedächtnisses Systeme stützen sich beeinflussen. Beispiele schließen die Parkinson-Krankheit (PD), Huntington-Krankheit (HD) 8-10, Alzheimer-Krankheit (AD) 11-14 sowieAmyotrophe Lateralsklerose (ALS) 15. Tiermodelle, die zu diesen Erkrankungen relevant sind, können durch verschiedene Medikamente, die bestimmte Rezeptoren 16 zu blockieren, sowie durch gezielte Läsionen induziert werden. Wenn diese Tiere mit räumlicher Speicheraufgaben verwendet, kann eine wertvolle Einsicht in die zugrundeliegenden Mechanismen auf diese Störungen, sowie verschiedene Behandlungsoptionen zusammen gewonnen werden.
Es gibt viele verschiedene Typen von räumlichen Gedächtnisaufgaben bei Nagetieren, die gemeinsam sind für bestimmte Aspekte von Lernen und Gedächtnis sowie die Auswirkungen möglicher Behandlungen für verschiedene Erkrankungen 17,18 beurteilen. Diese Aufgaben können durch die Anzahl der Ziele und Wege, den Grad der Verhaltensflexibilität bei der Lösung der Aufgabe, die Speicherdauer oder Verzögerung, sowie die Wahl der Strategie bei der Lösung der Aufgabe verwendeten unterscheiden. Eine gute Leistung kann auf der Grundlage externer Signale oder Sehenswürdigkeiten, die verwendet werden, um zu orientieren erworben werdendas Tier auf das Ziel (eine allozentrischen oder Platz-Strategie). Alternativ kann ein Nagetier, eine Strategie, die auf körperliche Richtung und Hinweise in Bezug auf die Richtung zu bewegen, in (eine egozentrische oder Verfahrensstrategie), zum Beispiel basiert zu entwickeln, wenn eine Ratte, weiß, dass das Ziel ist, eine Linkskurve, gefolgt von einer Rechtskurve , dann gibt es wenig Bedarf an einem allozentrischen oder Ort Strategie. Maze Aufgaben unterscheiden sich oft von dem Grad der Flexibilität, um das Nagetier in ihrer Lösung angeboten basiert. Zum Beispiel in der Morris Wasser-Labyrinth, eine trockene Version des letzteren (zB 19) oder der Barnes Labyrinth (zB 20), gibt es potentiell unendlichen Strecken die Ratte ergreifen können, um das Ziel zu erreichen. In der Morris Wasser-Labyrinth zum Beispiel die Lage des Ziels basierend auf externe Landmarken oder Cues (allozentrischen Strategie) gelernt werden, oder indem Sie einfach schwimmen im Kreis in Richtung Zentrum, bis die Plattform gefunden (egozentrisch Strategie) 21. Bestimmte Aufgaben haben mehrere Zieleund ein hohes Maß an Flexibilität, wie der kegelVorgangsFeld 22 oder Olton radiale Labyrinth 23. Am anderen Ende der Skala sind Aufgaben, die in das Ziel zu erreichen, beispielsweise der Stein Labyrinth oder das alternierende Version des T-Labyrinth begrenzte Flexibilität. Diese Aufgaben stellen nur eine richtige Art, das Ziel zu erreichen und die Entstehung von kognitiven Routinen, die hauptsächlich durch das Striatum basierten Verfahrensspeichersystem geregelt sind zu erleichtern.
Das Doppel-H-Labyrinth ist eine neuartige räumliche Speichertesteinrichtung, die entwickelt wurde, um es dem Experimentator, die Art der Strategie, die von Nagetieren in der Lösung dieser Aufgabe 24 gelernt ist direkt. Bestehend aus drei parallelen Armen Lauf durch einen senkrechten zentralen Durchgang geschnitten werden, ist die Doppel-H-Labyrinth ein wasserFlucht Aufgabe, bei Nagetieren lernen, ein Escape-Plattform, die in einer der Positionen Labyrinth eintaucht erreichen. Während des Trainings kann eine Verfahrensstrategie durch die Aufrechterhaltung t entwickelt werdener dieselbe Start- und Ziel Standorten. Alternativ kann ein allozentrischen Strategie durch Wechseln der Startposition in zufälliger Reihenfolge, und erfordern somit die Ratte den Ort des verborgenen Plattform basierend auf Umweltreize zu lernen, wie es in einem Wasserlabyrinth tun hat entwickelt werden. Dies überwindet ein in vielen unterschiedlichen Tasks vorhanden Labyrinth Hindernis in ein Experimentator nur wenig Kontrolle über die Art der Strategie, Nagetieren verwenden anderweitig. Dies ist wichtig, wenn man bedenkt, dass die Wirkungen bestimmter Kognition verstärkende Wirkstoffkandidaten verlassen sich auf die hippokampalen basierten Ortsspeichersystems, wodurch die Entstehung von kognitiven Routinen oder Prozeduren können die Interpretation der Verhaltensbeobachtungen verwechseln, wenn Tiere, zum Beispiel Umschalten von allozentrischen um prozedurale Gedächtnis im Laufe der Ausbildung. In ähnlicher Weise kann es wünschenswert sein, die Auswirkungen von Medikamenten und Behandlungen auf prozedurale Gedächtnis beurteilen zu können, ohne den Einfluss von allozentrischen Ort-basierte Speicher. Schließlich ist diese Vorrichtungkann genutzt werden, um die kooperative oder kompetitive Wechselwirkungen zwischen diesen Speichersystemen, und die Bedingungen für die Nagetiere können von einem System zum anderen wechseln zu studieren.
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Protocol
1. Allgemeines
Dieses Protokoll wird von der Animal Care und Verwenden Ausschuss der Universitätsklinik Freiburg (gleiche für Strasbourg) genehmigt. Die Sehschärfe ist für die Leistung in Tests der räumlichen Lernen notwendig. Nagetieren mit eingeschränkter Sichtsysteme sind daher nicht geeignet. Außerdem muss Beleuchtung ausreichend sein, damit die Ratten, die verschiedenen Hinweise auf den umgebenden Wänden sehen. Es ist nützlich, um grundlegende förmigen (Quadrat, Kreis, Dreieck), aber gut kontras Cues (zB schwarz lackierten Cues auf einem weiß-gemalten Hintergrund) zu nutzen. Ebenso schwere motorische Defizite sind Ausschlusskriterien, denn Schwimmen ist für diesen Test und Ertrinken auftreten erforderlich. Schließlich kann hyper ängstlich Nagetieren eine stark vorgespannt, Suchverhalten, die Auswirkungen auf die Leistung anzuzeigen.
2. Vorrichtung einrichten
- Konstruieren Sie einen Doppel-H-Labyrinth, bestehend aus einem 160 cm zentrale Gasse, die an beiden Enden und in der Mitte geschnitten wirddurch drei 160 cm parallel laufen Arme (siehe Abbildung 1). Stellen Sie sicher, dass die zentrale Gasse und ihre senkrechte Arme sind 20 cm breit und werden von 35 cm hohen transparenten Plexiglas Mauern umgeben. Dicke des Plexiglas ist 6 mm für alle Teile.
- Sichern Sie sich die Wände in Position unter Verwendung von Klebstoff und Schrauben, und wasserdicht durch das Labyrinth mit Silikonfugen an allen Innenwinkel. Diese Verbindungen können leicht ersetzt werden sollten sie ihre Wasserdichtigkeit verlieren. Einen Auffang Auslass am äußersten Ende eines der Eckenschenkel (oder in der Mitte des Labyrinths) zum Entleeren.
- Legen Sie das Labyrinth auf einem 80 cm hohen Tisch, mit ausreichend Platz um ihn herum für a) zu Fuß durch das Labyrinth, und b) Platzierung von gut kontras Cues. Bestimmen Sie jeden Arm im Labyrinth durch seine Position, das heißt, im Nordwesten (NW), Norden (N), im Nordosten (NE), Südwest (SW), Süden (S) und Südosten (SE).
- Legen Sie eine Decke montierten Kamera über dem Labyrinth für Post-Test-Analyse des Verhaltens von Tieren, mit manueller oder automatic (Video-Tracking) Methoden (siehe § 5).
3. Allgemeine Bemerkungen
- Vor der Verwendung, füllen Sie das Labyrinth mit Wasser auf eine ungefähre Höhe von 18 cm (200 L). Dies ist hoch genug, um Ratten vom Berühren der Unterseite des Labyrinths mit den Füßen zu verhindern, aber flach genug, um ein Entweichen zu verhindern.
- Nach vorbereitende Ausbildung, machen das Wasser undurchsichtig durch Mischen von 250 g Magermilchpulver. Wechseln Sie das Wasser auf einer täglichen Basis, um die Milch-Wasser ranzig zu verhindern. Pflegen Sie die Wassertemperatur zwischen 21 bis 23 ° C, um Anreiz für die Ratten, um das Entweichen-Plattform suchen.
HINWEIS: Ratten, die mit der Position der Plattform beim Vortraining vertraut geworden ist, wird seine Position zu einer anderen Arm während des Trainings bewegt. - Vor der Verwendung eines eintauchen 17 cm hoch, 10 cm Plattformdurchmesser am äußersten Ende eines der Arme Ecke (NE, NW, SE oder SW). Achten Sie darauf, die Höhe zu untergetaucht ist 1 cm unter der Oberfläche der Wasseroberfläche. Trainieren Sie die Ratten zu erreichendie Zielplattform entweder mit einem allozentrischen oder egozentrisch Lernstrategie, die abhängig von der Art des Paradigma (siehe § 4) ist.
4. Basic Training Protokolle
HINWEIS: Die Ratten werden in der Regel mit einer anfänglichen Tag vor dem Training, das sie, sich mit dem Labyrinth vertraut ermöglicht.
- Für vor dem Training lassen Sie die Ratte von dem Ende von einem der Arme Zentrum (zB S-Arm) und legen Sie die Ziel-Plattform am äußersten Ende eines der Arme Ecke (zB NE), dann geben Sie den Ratten 4 aufeinander folgenden 60 Sekunden Studien, in denen die Zielplattform zu erreichen.
- Bei Erreichen der Fluchtplattform erlauben die Ratte dort für 15 sec zu warten, damit sie ruhen und deren Umgebung beobachten kann. Unabhängig von der Startposition, immer blockieren die gegenüberliegende Arm mit einem transparenten Falltür, die Einreise verhindert.
HINWEIS: Während der Pre-Workout, lassen Sie das Wasser transparent, und stellen Sie die Plattform eright, dass er vorsteht 1 cm oberhalb der Oberfläche des Wassers, so dass es sichtbar der Ratte. - Verrichtungen des täglichen Training, bestehend aus bis zu 4 aufeinanderfolgenden Durchläufen durch eine 10 sec Spalt mindestens abgetrennt (diskrete Ausbildung, dh in Abständen von mehreren Minuten zwischen den Durchgängen ist eine Alternative).
- Für die Ausbildung, den Standort der Plattform von seiner Position vor dem Training auf die gewählte Arm (zB NW), und tauchen Sie es an seinem Ende 1 cm unter der Wasseroberfläche. Jetzt machen das Wasser undurchsichtig durch Zugabe von Milchleistung und die folgenden Trainings (Abschnitt 4).
- Für Ratten, die die Zielplattform nicht erreichen innerhalb von 60 sec, bringt sie in die Ausgangsposition, und sanft führen sie auf die Plattform vom Experimentator.
- Messen Sie mehrere Variablen während der Trainingssitzungen und Sonde, wie Abstand schwamm, Latenzzeit, um das Tor zu arm / Plattform, Zeit in jedem Arm verbracht, als auch die Anzahl der Anfangs / Wiederholungsfehlern (siehe Abbildung2). Beachten Sie, dass Wartezeiten können durch den Motor schwer beeinflusst werden. Sollte der Fall eintreten, erscheinen Abstand und Fehler als zuverlässiger Variablen in Bezug auf die kognitive Leistung.
- Allozentrischen Strategy Training:
- Tag 1 - Pre-Training:
- Sie Milchpulver für diesen Schritt nicht hinzufügen. Zeigen Fluchtplattform vorstehende 1 cm über der Wasseroberfläche in einem festen Standort. Zug Ratten in 4 aufeinander folgenden Studien die Plattform zu erreichen.
- Tage 2-5 - Training:
- In 250 g Magermilchpulver an das Wasser undurchsichtig zu machen. Bewegen Sie die Plattform auf eine andere Arm (zum Beispiel von NE nach NW) und Wasser hinzufügen, so dass die Plattform 1 cm unter der Wasseroberfläche. Release Ratten entweder von der N- oder S-Arm in unvorhersehbaren Folgen für jede Sitzung, so dass beide Arme sind doppelt so Testbeginn in einer Sitzung verwendet (4 Studien / Tag, zB SNNS, NSNS; siehe Abbildung 3).
- Tag 6 - Probe Session:
- Entfernen Plattform für die Sonde Studie. Lassen Sie Ratten von einem anderen Arm zu denen während der Ausbildung (zB SW) verwendet wird, und lassen Sie sie für 60 Sekunden zu schwimmen. Siehe Abbildung 4 für repräsentative Schwimmbahnen. Die Analyse der Zeit in der Ziel Arm (ehemaligen Standort der Plattform) verbracht gibt einen Hinweis darüber, ob Ratten mit einem Raumstrategie, eine andere Art von Strategie, eine sequenzielle Kombination verschiedener Strategien (siehe unten), oder eine desorganisierte Suchmuster.
- Tag 1 - Pre-Training:
- Egozentrischen Strategy Training:
- Tag 1 - Pre-Training:
- Dies ist die gleiche wie in der ersten Stufe allozentrischen Strategie Training (Schritt 4.1). Sie Milchpulver für diesen Schritt nicht hinzufügen. Zeigen Fluchtplattform vorstehende 1 cm über der Wasseroberfläche in einem festen Standort. Zug Ratten in 4 aufeinander folgenden Studien die Plattform zu erreichen.
- Tage 2-5 - Training:
- 250 g desMagermilchpulver an das Wasser undurchsichtig zu machen. Bewegen Sie die Plattform auf eine andere Arm und Wasser hinzufügen, so dass die Plattform 1 cm unter der Wasseroberfläche. Release Ratten aus der gleichen Start Arm (S oder N; siehe Abbildung 5) für jeden Versuch (4 Studien / Tag).
- Tag 6 - Probe Session:
- Entfernen Plattform für die Sonde Studie. Ratten werden von einer anderen, von wo sie während des Trainings veröffentlicht wurden Arm freigegeben. Lassen Sie die Ratten, die für 60 Sekunden zu schwimmen. Blockieren Sie die gegenüberliegende Arm mit einem transparenten Falltür.
HINWEIS: Ändern Sie die oben genannten Ausbildungsstrategien für die nach den Anforderungen des betreffenden Versuchs, zum Beispiel Drug Testing Effekte etc.
- Entfernen Plattform für die Sonde Studie. Ratten werden von einer anderen, von wo sie während des Trainings veröffentlicht wurden Arm freigegeben. Lassen Sie die Ratten, die für 60 Sekunden zu schwimmen. Blockieren Sie die gegenüberliegende Arm mit einem transparenten Falltür.
- Tag 1 - Pre-Training:
- Trocknen Sie die Ratte mit saugfähige Handtücher nach jeder Sitzung im Wasser.
5. Analyse
- Führen Sie Messungen der Latenzzeiten, Aus- und sich wiederholenden Fehlern, erste Entscheidungen und Antworttyp manually durch Aufzeichnung diese Variablen aus den Videos aus dem Kopfkamera aufgenommen wurden.
- Alternativ, falls verfügbar, verwenden im Handel erhältlichen Video-Tracking-Software und so konfiguriert, dass diese Variablen automatisch aufzuzeichnen.
- Statistische Analyse:
HINWEIS: Die konkrete Umsetzung der statistischen Analyse ist abhängig von der Studie, die stattfindet.- Führen Sie ein einen, zwei oder Drei-Wege-ANOVA bezüglich der Anfangs / wiederholenden Fehlern, Latenzzeit, um das Tor zu arm / Plattform, und die Zeit in der Ziel Arm verbracht; mit Faktoren, die den Testtag und Behandlungsgruppe (n) enthalten.
- Wo nötig, gehen Sie folgendermaßen ANOVAs mit Post-hoc-Newman-Keuls multiplen Vergleiche. Um die Leistung zu vergleichen, verwenden Sie einen Referenzwert (zB die Zeit in der Ziel Arm während einer Sonde Studie vs. die Chance Ebene ausgegeben), und führen Sie t-Test.
- Falls erforderlich, verwenden Sie nicht parametrischen Statistik zusätzlich (zB χ², siehe unten) oder statt, wenn die Bedingungen für parametric diejenigen nicht erfüllt sind.
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Representative Results
Egozentrischen Learning Strategy
Eine Studie wurde durchgeführt, um festzustellen, ob die gewählte Speicherstrategie bei Ratten Veränderungen basierend auf Veränderungen ihrer Sicht der externen Umweltreize, als er einen egozentrischen-Lernparadigma 25. Die Ratten wurden über 4 Tage trainiert (4 Studien / Tag), ein Tor zu arm an NE befindet zu erreichen, und wurden anschließend am fünften Tag mit einer irreführenden Sonde Studie, bei der die Start Arm war entweder verschoben 60 cm nach links geprüft (dh , NE beginnen für Tiere aus dem N Arm während des Trainings freigesetzt; SW starten für Tiere aus dem S Arm trainiert) oder um 180 ° gedreht. Während der Sonde Studie wurden Ratten gezeigt, dass eine Vorliebe für prozedurale Gedächtnisreaktionen entwickeln, wenn die Plattform 60 cm nach links verschoben von ihrer normalen Position (bei 92,3% mit 26 Ratten; siehe Abbildung 6). Dies war für Ratten, die sowohl in den N- und S-Arme ausgebildet wurden (und anschließend aus dem NE und SW Arm freigegeben evidents während der probe-Studie, respectively). Im Gegensatz dazu waren nur 8 von 25 Ratten (32%), die von der gegenüberliegenden Arm von dem, was sie in (dh eine Änderung von N auf S, und umgekehrt) ausgebildet worden war freigegeben wurden einen Verfahrens Antwort angezeigt wird, mit eine höhere Anwesenheit Ort Antworten. A χ 2 Analyse zeigte, daß der Unterschied in dieser Verteilung war hoch signifikant (χ 2 = 19.80, p <0,001). In der Drehgruppe, 5 der 13 Ratten, die von der N Arm während des Trainings veröffentlicht wurden, hatte ein Verhalten, das nicht entweder für einen Ort oder verfahrens Antwort (in 6 als "OTHER" bezeichnet) Konto haben angezeigt, war signifikant (χ 2 = 5,77, p <0,05). Um zusammenzufassen, Ratten, die in der Sonde Studie mit ähnlicher ökologischer Sicht zu, dass während des Trainings beobachtet entlassen worden war (60 cm Seitenverschiebung) waren überwiegend verwendete eine egozentrische Strategie, während Ratten mit großen changes in ihrer Umweltperspektive (via 180 ° Rotation) hatten eine höhere Inzidenz von Ort oder "OTHER" Antworten angezeigt.
Tiefenhirnstimulation im dorsalen Striatum-- Implikationen für Verfahrens Learning
Die Verfahrens-Lernparadigma wurde bei Ratten, die Tiefenhirnstimulation (DBS) im dorsalen Striatum 26 unterzog, in dem Bemühen, zu verstehen, wie sie sich auf Übernahme der Tiere, und die Wahl der Strategie in einer irreführenden Sonde Studie genutzt worden. Die Ratten wurden in drei Gruppen (Stimulation, schein-Stimulierung und Steuerung) aufgeteilt und wurden in drei aufeinander folgenden Tagen (4 Studien / Tag) ausgebildet, um von der Startposition in der S Arm schwimmen, um eine Flucht-Plattform in der NE Arm versteckt. Unmittelbar nach jeder Sitzung Ratten Ausbildung wurden DBS über 4 h in 20 min Wechselperioden verabreicht. Die Ratten wurden anschließend einer 20 sec Sonde Studie nach dem letzten Trainingstag in der die Plattform war Remo gegebenen 24-Stunden-ved, und die Startposition war 60 cm nach links (SW Arm) verschoben. Während dieser Studie hatten keine signifikanten Unterschiede zwischen der Stimulation (STIM) und schein-Stimulation (SHAM) Gruppen während der Akquisitionsleistung berichtet, sie ein verändertes Verhalten während der Sonde Studie gezeigt hatte. Performance der einzelnen Gruppen von Ratten während der Sonde Studie ist in 7 gezeigt Obwohl jeder der drei Gruppen von Ratten hatten eine überdurchschnittliche Zeit in der Ziel Arm verbracht demonstriert. (P <0,01; 2,9 sec Chance Ebene), gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen (F (2,42) = 1,4), wie die Verwendung eines Einweg-ANOVA (Group) analysiert. Chance Level wurde in diesem Fall durch Division das Ziel, Arm Fläche über die gesamte Labyrinth Gebiet, multipliziert mit der Sonde-Testzeit (20 sec) bestimmt. Darüber hinaus wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen in Bezug auf die Latenzzeit beobachtet, um die ehemaligen Plattform Position zu erreichen (F (2,24) = 0,5). Allgemein gesprochen jede der Gruppen vonRatten, zwischen 8 und 11 sec benötigt, um den Arm, wo die Plattform hatte während der Ausbildungszeit angesiedelt zu erreichen, mit zwischen 6 und 8 sec in der Ziel Arm verbracht (~ 35% der Sonden-Testdauer). Das war deutlich besser als der Zufall Niveau (2,9 sec; p <0,01). First-Arm Wahl war anders zwischen den STIM und CONT Ratten auch, mit 42% der STIM Ratten die Wahl der N Arm (was auf eine prozedurale Gedächtnis response), 42% der Auswahl NW (andere Antwort) als ihre erste Wahl, und die restlichen 14 % Wahl der NE Arm (Ort Antwort). Dagegen 65% der Ratten CONT schwamm direkt an den N Arm mit nur 7% bei der Wahl des NW ein. Die Unterschiede zwischen diesen Gruppen signifikant waren, wie mit einer χ 2 statistischen (χ 2 = 4,09, p <0,05) ermittelt. Zusammengenommen zeigen die Beobachtungen während der Sonde Studie gemacht weisen auf Änderungen zur Prozessen zugrunde liegenden Verfahrens Speicher in den Ratten, die Tiefenhirnstimulation erhalten.
Procedural Memory Testing in Rattenmodellen für neurologische Erkrankungen
Schizophrenie
Verfahrens Lernen und Gedächtnis in Ratten wurde unter Verwendung von Tiermodellen von Bedeutung für Schizophrenie untersucht, unter Verwendung eines egocentric-Lernstrategie in der Doppel-H-Labyrinth. Lecourtier und Kollegen 27 untersucht, wie ein Neugeborenen-ventralen Hippocampus-Läsion (NVHL) wirkt sich auf prozedurale Gedächtnis bei Ratten, bei postnatalen Tagen 84 - 87. Nach einem Tag vor dem Training wurden die Ratten über 3 aufeinanderfolgenden Tagen geschult (4 Studien / Tag) in der sie aus dem Arm (mit N Arm durch eine transparente Guillotinetür blockiert) freigelassen wurden, und die Plattform an der Extremität des NE Arm entfernt. Am nächsten Tag in Folge nach der Ausbildungszeit, nahm eine irreführende Sonde Probe Ort, in dem die Plattform entfernt, und die Ratten wurden freigegeben Form der SW Arm (mit der S Arm blockiert), und man ließ sie für 60 Sekunden zu schwimmen.
Ergebnisse während der 3-tägigen Training zeigen die durchschnittliche Latenzzeit, um die Plattform (8A, oben) zu erreichen, und die mittlere Anzahl der Fehler gemacht (8A, unten). Über die 3-Tages-Trainingsperiode gab es eine signifikante Wirkung von Training Day auf der Plattform Latenz (F (2,38) = 46.67, p = 0,0000) und die Anzahl der Fehler gemacht (F (2,38) = 7.06, p = 0,002), die durch eine verringerte Plattform Latenz und die Anzahl der Fehler (bzw.), im Verlauf der Ausbildung durch die beiden Gruppen von Ratten widerspiegelt. Beim Vergleich der Leistung der beiden Gruppen von Ratten gab es signifikante Wirkungen Lesion sowohl auf der Plattform Latenz (F (1,19) = 25.81, p = 0,00006), und auch auf die Anzahl der Fehler (F (1,19 ) = 14,92, p = 0,001), in welchem Fall die NVHL Ratten wurde gezeigt, schlechter abschneiden. Keine signifikanten Wechselwirkungen zwischen Training Day und Lesion wurden beobachtet hinsichtlich der Latenz, um die Zielplattform zu erreichen (F (2,38) = 0,34, p = 0,72) oder die Anzahl der Fehler (F (2,38) = 0,18, p = 0,18 ), was erklärt werden kann,durch die Anwesenheit von einem ähnlichen Trend der Verbesserung der Leistung während der Trainingsperiode für beide Gruppen von Ratten. Typische schwimmen Tracks wie während der Beginn der Ausbildung und der Sonde-Testversion aufgezeichnet sind in Abbildung 9 dargestellt. Der Anteil der ersten Entscheidungen, die Ratten während der probe-Studie verwendet wurde mit einer χ 2-Test analysiert, wobei Vergleiche waren gemacht, basierend auf dem Anteil von Entscheidungen, die einen Verfahrenslernbasierte Strategie entsprach. Während 8/8 Ratten aus der Sham-Gruppe (100%) hatte eine prozedurale Lernen basierende Wahl während des Sonden Sitzung angezeigt, hatte nur 1/13 Ratten vom NVHL Gruppe (7,7%) dieses Verhalten angezeigt, wobei die übrigen Entscheidungen in einen Arm, der nicht entweder durch eine Platzierung oder verfahrens-Strategie (8B, unten) widerspiegelt. Diese Unterschiede waren statistisch signifikant (χ 1 2 = 17,23, p = 0,0000). Allgemein gesprochen, markieren Sie diese Erkenntnisse ein Defizit in der abikeit von NVHL Ratten a) erwerben die Aufgabe, und b) zu erwerben einen Verfahrensspeicherbasierte Antwort, im Vergleich zu der Sham-Gruppe. Dieser letztere Befund spiegelt eine räumliche Desorientierung im NVHL Ratten.
Huntington-Krankheit
Verfahrens Lernen und das Gedächtnis wurden auch in einem transgenen Tiermodell für die Huntington-Krankheit (tgHD) sondiert wurde, unter Verwendung eines ähnlichen Paradigma wie die zuvor beschriebene 28. 40 tgHD Ratten (25 Männer, 5 homozygot, heterozygot 15, 5 Wildtyp und 15 Frauen; 4 homozygot, heterozygot 5, 5 Wildtyp) in der Doppel H Labyrinth mit einem egozentrischen-Learning-Strategie auf 13 Monate lang getestet . Gefolgt von einer einzelnen Sonde Versuch (Probe 1 Tag 5; 10B) - Die Tiere wurden 4 Tage lang mit 4 Versuche pro Tag (10A 4 Tage 1) ausgebildet. Am 6. Tag unterzog Tieren zusätzliche 4 Studien der Ausbildung, die dann durch eine zweite Sonde Studie an Tag 7 (Probe 2 gefolgt wurde; 10C </ Strong>). Während der gesamten Ausbildungszeit alle drei Gruppen von Ratten hatten eine fortschreitende Verbesserung der Akquisitionsleistung angezeigt, obwohl es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen (10D; Genotype, F (2,43) = 2,9, p = 0,07). Trotzdem gibt es eine klare Tendenz für die homozygote Ratten, nicht durchführen, sowie die heterozygoten und Wildtyp-Ratten während der ersten Testversion von jeder Trainingssitzung oder eine Sonde, die vielleicht bezeichnend für ein Informationsdefizit Rückruf (10D , Genotyp × Trials, F (38646) = 2,6, p <0.001).
Während sowohl die ersten und zweiten Sonden-Tests gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen von Ratten über die Latenz, die Plattform zu Ort zu erreichen (10E und F, Genotyp, F (2,34) = 1,6 und 0,1, beide NS), oder die Zeit, in der Ziel-Arm (10G und H, Ge ausgegebennotype, F (2,34) = 2,7 und 1,3, beide ns). Wenn jedoch die Menge der anfänglichen und sich wiederholenden Fehler zwischen den Gruppen wurden untersucht, homozygote Ratten wurde gezeigt, dass eine signifikant erhöhte Anzahl von Anfangsfehlern (Figur 10I haben: Genotyp, F (2,34) = 11,1, p <0,001; post hoc Newman-Keuls-Test, homozygote tgHD> Wildtyp, heterozygot tgHD, p <0.05), und sich wiederholende Fehler (Abbildung 10 J: Genotype, F (2,34) = 12.1, p <0,001; post hoc Newman-Keuls-Test, homozygote tgHD> Wildtyp, heterozygot tgHD, p <0,05). Zusammengenommen werden diese Daten andeutend einer deutlichen Gedächtnisdefizit in den tgHD Ratten.
Allozentrischen Lernen und Gedächtnisleistung im Anschluss an eine bilaterale Muscimol Inaktivierung des mPFC oder DHIP
Die Rolle der reuniens und Rauten (ReRh) Thalamuskernen in Bezug auf die Regulierung der cortico-Hippocampus-Interaktionen in einer allozentrischen-Learning-para suchtParadigmen mit dem Doppel-H-Labyrinth und ein bilaterales Muscimol (MSCI) Inaktivierung dieser Hirnregionen 29. Ein Experiment in dieser Studie wird hier beschrieben, wobei Ratten wurden über 4 Tage (4 Versuchen / Tag) ausgebildeten, mit dem Fluchtplattform am Ende des NE Arm entfernt. (Siehe § 4.7 für Erläuterungen zB, S, N, N, S) Sie wurden entweder von N- oder S-Arm in einer randomisierten Sequenz freigegeben. Zwei Studien wurden Sonde (1) 24 Stunden nach den ersten 2 Tagen Training und (2) 24 Stunden nach der 2 zusätzliche Trainingstage gegeben. Somit wurden die Tiere an den Tagen 1, 2, 4 und 5 ausgebildet werden; mit Sonde Studien findet am 3. und 6. 30 Minuten vor jeder Sonde Studie Ratten wurden mit 0,26 oder 0,70 nmol in 1 ul Muscimol (MSCI) in der medialen präfrontalen Kortex (mPFC) oder dorsalen Hippocampus (DHIP) infundiert. Die verbleibenden Tiere wurden mit einem äquivalenten Volumen von Phosphat-gepufferter Salzlösung (PBS) als Kontrolle infundiert.
Während der Trainingseinheiten (Tage 1-2 und 4-5), einll Gruppen von Ratten bekamen, eine vergleichbare Leistung bezüglich der Gesamtabstand geschwommen im Labyrinth (11A-B) gezeigt ist. Während der Abstand geschwommen gezeigt verkürzen über Tage (F (3,159) = 59,3, p <0,0001), gab es keinen signifikanten Effekt der Hirnregion (F (1,153) = 0,2 ns), der Inaktivierung (F (3,53) = 0,3 ns), und keine signifikante Wechselwirkung zwischen Struktur und Inaktivierung (F (2,53) = 0,8, ns). Zusammengenommen zeigt diese eine vergleichbare Muster des Lernens zwischen allen Gruppen von Ratten über die 4 Schulungen, wobei keine signifikanten Unterschiede zwischen ihnen.
Vertreter schwimmen Wege für die Sonde und Schulungen werden in 11E gezeigt. Bezüglich des Zeitpunkts an dem Ort-Arm von jeder der Gruppen von Ratten (11C-D) verbracht wurde die Leistung gezeigt deutlich über Zufallsniveau für die mPFC und DHIP Gruppen mit PBS auf der zweiten Sonde Probe vorbehandelt werden ( p <0,05), vor ChanceEbene für die mPFC-PBS-Gruppe während der ersten Sonde Studie (p <0.05). Beim MSCI wurde dem mPFC eingeführt, die Zeit, die Ratten in den Ort-Arm verbracht nicht aus Zufall auf jeder Sonde Studie unterscheiden, entweder für die 0,26 oder 0,70 nmol Konzentration. Dagegen ist der MSCI DHIP-Gruppe hatte deutlich weniger Zeit in der Verfahrens-Response Arm für beide Konzentrationen während der ersten Sonde-Test verbracht (als Chance), aber ihre Leistung hat in der zweiten Sonde Studie nicht aus Zufall unterscheiden (beide Konzentrationen, wieder). In der zweiten Sonde Versuch, eine 2 x 2 x 2 ANOVA der Zeit an der Stelle Arm (NE) verbracht signifikante Struktur (F (1,53) = 11,2, p <0,01), der Inaktivierung (F (2,53 = 17,4, p <0,001), und die Sonde Studie (F (1,53) = 9,0, p <0.01) Effekte. Dies zeigt, dass die Fähigkeit der Kontrollratten, um die Plattform zu finden Arm deutlich verbessert nach 4 Tagen der Ausbildung ( im Gegensatz zu 2 Tage.) - ein Effekt, der in den beiden mPFC und DHIP Inaktivierung Gruppen unterbrochen wurde Generally gesprochen, waren diese Störungen stärker ausgeprägt in den DHIP Gruppen, insbesondere da die Leistungsdefizite wurden sowohl für die 0,26 und 0,70 nmol Konzentrationen von MSCI beobachtet. Hingegen die mPFC Inaktivierung Defizite noch deutlicher bei der höheren Konzentration von MSCI.
Abbildung 1. Double-H Labyrinth schematisch. Die Doppel-H Maze befindet sich in einem 1.600 x 1.600 mm im Quadrat mit einer inneren Oberfläche von ca. 1.084 m 2 und besteht aus Wandplatten, Guillotine-Türen, Querträgern und transparente Abdeckungen am Ende der jeder Arm (A). Ein Durchmesser 100 mm, 140 mm hohen Zylinder ist am Ende eines der Arme, um das Tor als Fluchtplattform (B) dienen, angeordnet. Die Dicke der Wandelemente in der gesamten Labyrinth ist 6 mm. Ein Foto von der Doppel-H Maze gezeigt (D;ab 24 aufgelegt), wobei die Labyrinth Kanten hervorgehoben für Klarheit. Für weitere Informationen über das Labyrinth Bau, sind Blaupausen des Labyrinths auf Anfrage erhältlich. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Figur zu sehen.
Abbildung 2. Anordnung der Zonen für die Fehleranalyse Vogelperspektive des Doppel-H-Labyrinth, die die Fehlerzonen (EZ1 - EZ4) für 2 unterschiedlichen Ausgangspositionen (South - A; Nord - B).. Die Fehlerzonen sind grau hinterlegt, und die geschlossene Arm (via Falltür) ist schwarz unterlegt. Fehlerzonen basierend auf eventuelle Abweichungen der Ratte konnte aus dem kürzesten Weg zwischen dem Start und dem Ziel, die Arme machen bestimmt. Also auf aus der freiS Arm (A), wäre ein erster Rechtskurve in der Ratte Eingabe Fehler Zone 1 (EZ1), die einen Anfangsfehler darstellt führen. Wiederholungsfehlern werden gezählt, wenn dies der Fall ist mehr als einmal für jede Zone. Die schraffierte Linie in B verdeutlicht ein Beispiel schwimmen Weg, der die Ratte in alle 4 Fehlerzonen vor Erreichen des Ziels in NW, also 4 Anfangsfehler (EZ1, EZ3, EZ2 und EZ4), die platziert. Ab 24 abgedruckt. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Figur zu sehen.
Abbildung 3. Protokoll in allozentrischen Strategietraining verwendet eine allozentrischen Ausbildung Paradigma erfolgt über 3 -. Vor 4 Tagen, und Ratten werden bis zu 4 Versuche pro Tag angegeben. Ratten werden von dem N (A) und dem S (veröffentlicht
Abbildung 4. Beispiele für swim Tracks von allozentrischen Strategie Training. Schwimmen Sie Spur Beispiele sind als schraffierte Linien während einer Sonde Studie, die nach einer 1 Tag Verzögerung nach 4 Trainingstagen (bei 4 Versuchen / Tag) gegeben wurde, dargestellt. Die Ratten wurden von der S Arm freigegeben und die Plattform wurde von seinem NW (trai entferntning) Position. In A entspricht die Spur zu einer Latenz, die Plattform ehemaligen Standort von 6,62 sec zu erreichen, und die Zeit, in dieser Arm verbracht war 25.16 sec (Chance auf 8,2 sec). In B entspricht der Spur zu einer Latenzzeit von 14,02 sec, mit einer Zeit im Arm verbracht bei 26,45 sec. Ab 24 abgedruckt. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Figur zu sehen.
Abbildung 5. Protokoll in Egocentric Strategy Training. Während des Trainings (A), Ratten wurden von der N Arm des Doppel-H-Labyrinth (weißer Pfeil) veröffentlicht, mit der S-Arm verschlossen durch eine transparente Falltür. Die Escape-Plattform wurde im NW Arm befindet und Ratten wurden geschult, um diesen Arm mehr als 4 aufeinander folgenden Tagen (bei 4 Studien zu lokalisieren/ Tag). Während der Sonde Studie wurde die Flucht Plattform entfernt und die Ratten wurden entweder aus dem NE (B, weißer Pfeil), oder der Arm (C, weißer Pfeil) veröffentlicht, mit der SE oder N Armen verschlossen sind. Die Sonde Prozess dauerte 60 Sekunden und Ratten würde entweder eine egozentrische Reaktion mit prozeduralen Gedächtnis (schwimmen, um N, für NE Start; schwimmen, um SE, für die S-Start), einen Ort, Reaktion mit Platz Speicher (schwimmen, um NW), oder auch nicht. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Figur zu sehen.
Abbildung 6. Leistung bei der Probe Test. Prozentualer Anteil der Antworten, die von jeder der 4 Gruppen von Ratten gemacht werden für die Sonde Studie gezeigt. Unabhängig von Ratten gegen entweder den N- oder S Arm, eine Verschiebung des Start Arm 60 ausgebildetencm nach links (Trans) resultierte überwiegend in Verfahrens Antworten (RESP; 92,3%). Doch die beiden Gruppen von Ratten, die ihre Start Arm hatte um 180 ° gedreht (Rot) angezeigt wird eine höhere Menge an Platz Antworten (ORT). Dies zeigt, dass subtile Veränderungen in der Umgebungsansicht (in der Trans-Gruppen) führte zu mehr Ratten Schalt zu-Speicher setzen, um die Plattform Standort zu finden. Antworten, die weder Ort waren, noch verfahrens Antworten wurden als OTHER bezeichnet. Ab 25 abgedruckt. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Figur zu sehen.
Abbildung 7. Wirkung von HFS auf Gedächtnisleistung in der Doppel-H-Labyrinth. Die Ratten wurden einer 20 sec Sonde Tagung nach 3 Tagen nach der Ausbildung in einem egozentrischen Paradigma (4 Studien / Tag). Die Daten werden fo gezeigtr die Sonde Sitzung, die am nächsten Tag in Folge stattfand, mit der Stimulation (STIM), schein-Stimulation (SHAM) und Kontrolle (CONT) Gruppen von Ratten. Es wurden keine der drei Gruppen von Ratten über den mittleren Verweilzeit, um die Trainingsplattform Stelle (A) zu erreichen beobachtete signifikante Unterschiede, und in der Zwischenzeit in der Ziel Arm (B) ausgegeben. In B, * steht für einen signifikanten Unterschied in der Zeit, in der Ziel Arm aus Chance-Ebene ausgegeben wird (wie durch einen schraffierten Linie angezeigt; p <0,05). Bezüglich der mittleren Anzahl von Fehlern, die jede Gruppe gemacht während der ersten 20 sec wurde ein signifikanter Unterschied zwischen den STIM und CONT Gruppen (p <0,05). Der Anteil der Verfahrens, Ort und "Sonstige" Antworten für jede Gruppe wird in (D) gezeigt, wie Weiß, Grau und schwarze Balken auf. Der Unterschied zwischen STIM und CONT Ratten in Bezug auf die N und NW-Antworten war signifikant (χ 2 = 4,09, P <0,05), was vielleicht hebt einen veränderten Einsatz von Verfahrensstrategie in der STIM während der Sonden Sitzung. Ab 26 abgedruckt. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Figur zu sehen.
. Abbildung 8. NHVL-induzierte Defizite der Verfahrensspeicher Während jeder der 3 Trainingstage, Ratten mit Neugeborenen ventralen Hippocampus Läsionen (NVHL) verbrachte eine wesentlich größere Menge an Zeit Erreichen der Zielplattform als scheinoperierten Tieren (A; oben). Auch machte die NVHL Gruppe mehrere Fehler vor Auffinden der Zielplattform (A, unten). Das Labyrinth Layout während der Sonde Studie wird in B (oben) gezeigt, mit dem Start in Arm SW liegt, und jeder der Arme zugänglich hervorgehoben auf der Grundlagedie Ratten gewählte Strategie, wenn sie in das Labyrinth-Freigabe: Ort Antwort (Ort, NE), prozedurale Gedächtnis (PROC; N) und keiner (ANDERE; NW und SE). Der S Arm wurde mit einer Falltür geschlossen ist. Während der Testsonde angezeigt NVHL Ratten eine Dominanz der anderen Antworten, die weder Ort noch prozedurale Gedächtnis entfielen, im Gegensatz zu der Sham-Gruppe, die hatten alle angezeigten Verfahrens Antworten (B; unten). Insgesamt ist die Trainingsleistung beeinträchtigt und die fehlende klare Strategie bei der Sonde Sitzung in den NVHL Ratten zeigen, Lerndefizite und räumliche Desorientierung sind. Ab 27 abgedruckt. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Figur zu sehen.
Abbildung 9. Typische Schwimmbahnen während des Trainings und Retention. Typische schwimmen Bahnen sowohl für den scheinoperierten (SHAM) gezeigt und Neugeborenen ventralen Hippocampus-Läsion (NVHL) Gruppen, für die ersten und vierten Versuche während des ersten Testtages (oben und Mitte), und während die Sonde Studie ( unten). Während der Trainingsphase das N Arm wurde mit einem durchsichtigen Falltür geschlossen, und Ratten wurden aus dem Arm freigesetzt. Während der Sonde Sitzung der Start Arm, der während des Trainings verwendet wurde (S) wurde mit einem transparenten Falltür geschlossen und Ratten wurden von der SW Arm freigegeben. Ein "X" bezeichnet die Stelle, an Ratten wurden aus dem Labyrinth, nachdem der 60 Sek Probezeit abgelaufen war gemacht. Eine Verfahrens-Speicher Antwort wurde gezählt, wenn die Ratte war zuerst in die N Arm bewegt. Ab 27 abgedruckt. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Figur zu sehen.
Abbildung 10. Schulung und Retentionsleistung in Rattenmodellen der Huntington-Krankheit. Die Ausbildung (A) und der Sonde (BC) Konfigurationen des Doppel-H-Labyrinth auf 13 Monate angezeigt, einschließlich der Startpunkte (durch einen weißen Pfeil gekennzeichnet) und die abgesperrten Arm (grau unterlegt). Während der Trainingsphase, schwamm Ratten vom N Arm zu einer Plattform, die am Ende des NW Arm befand. Während der Sonde Sitzungen wurde die Plattform entfernt und Ratten wurden freigegeben Form entweder der NE Arm (Probe 1, B) oder der S Arm (Probe 2; C). In beiden Fällen ist eine schraffierte Linie eine Verfahrensspeicherbasierte Antwort, während eine durchgezogene Linie einen Platz-Speicher Antwort. Latenz, die Plattform während der Ausbildung (D) zu erreichen, sind Messtaster 1 (E) und Sonde 2 (F) für die drei Sitzungen gezeigtGruppen von Ratten. Die Zeit, die Ratten in der Ziel Arm (vorherige Plattform Lage) in der ersten (G) und die zweite ausgegeben (H) Sonde Sitzungen werden auch gezeigt, mit der schraffierten Linie, die die Chance Ebene (8,25 sec). Die anfängliche (I) und sich wiederholende (J) Fehlern in jedem der Ausbildung und Sondeneinheiten für jede Gruppe gezeigt. Alle Daten werden als Mittelwert ± SEM dargestellt. Ab 28 abgedruckt. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Figur zu sehen.
. Abbildung 11. Schulung und Retentionsleistung bei Ratten mit DHIP oder mPFC Inaktivierung Alle Gruppen von Ratten wurden an den Tagen geschult 1-2 und 4-5 mit einem allozentrischen-Lernparadigma (4 Studien / Tag), mit Sonde Sitzungs statt an den Tagen 3 und 6 in den Sonden Session-Ratten wurden von der SW Arm freigegeben wird, mit dem NE Arm durch eine transparente Falltür (E) geschlossen wird. Ratten erhielten eine bilaterale Infusion von entweder 0,26 oder 0,70 nmol von MSCI oder PBS, entweder in den medialen präfrontalen Kortex (mPFC) oder dorsalen Hippocampus (DHIP) vor jeder Sonde Sitzung. Der durchschnittliche Abstand für geschwommen mPFC (A) und DHIP (B) Ratten vor Erreichen der Fluchtplattform für jeden der Trainingstagen gezeigt, wobei kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen. Während der Testsonde, die Zeit in der Ziel Ort-Reaktion Arm (NE) während der 60 Sekunden Zeitraum ausgegeben werden angezeigt (CD). Typische schwimmen Pfade für jede der Gruppen von Ratten während der Sitzung Sonde (E) gezeigt ist. Alle Daten werden als Mittelwert ± SEM dargestellt, mit #, das einen signifikanten Unterschied im Vergleich zu PBS (p <0,05) und *, die einen signifikanten Unterschied verglichen mit Wahrscheinlichkeit (p <0,05; chancals schraffierte Linie gezeigt E-Ebene). Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Figur zu sehen.
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Discussion
Kommentare zu den Studiendesign und Analyse
Seit der Gründung hat sich die Doppel-H-Labyrinth in einer Reihe von Verhaltensexperimente in Ratten, die wurden gemeinsam unter normalen 24,25 konzipiert, egozentrisch und / oder allozentrischen Reaktionen bei Ratten untersucht und verändert 26-29 Gehirnzustände verwendet worden. Letztere Studien umfassen Striatum Tiefenhirnstimulation (DBS) 26. Tiermodellen neurologischer Erkrankungen 27,28, sowie bilaterale Deaktivierungen verschiedener cortico-Hippocampus Hirnregionen mit Muscimol 29. Viele der Studien beschrieben, verwendet entweder eine allocentric- oder egozentrisch-Learning-Strategie, wie in § 4.7 und §4.8 zusammengefaßt; obwohl subtile Variationen an den Kern-Paradigma (zB eine Drehung um 180 ° in der Start Arm während einer irreführenden Testsonde 25) gegebenenfalls an die jeweilige Studie gemacht. Die spezifische Art der Ausbildung Paradigma abhängens an der Studie, die stattfindet (zB 24-29). Ein Anfangsfehler gezählt wird, wenn die Ratte abweicht von der korrekten Zielpfad zurück in entweder den Startarm oder in ein neues Labyrinth Segment zum ersten Mal. Eine Regelabweichung wird gezählt, wenn dies der Fall ist mehr als einmal. Die richtige Ziel-Pfad wird als die kürzeste Strecke zwischen der Startposition und Plattform / Ziel arm definiert. Zum Beispiel, wenn die Startposition in der S-Arm und die Flucht Plattform ist in der nordwestlichen Arm, die sich ergebenden 4 Fehlerzonen (EZ1 - EZ4) in den SW, NE und SE Arme befindet, sowie die östlichen Teil der zentrale Durchgang (2A). Das Beispiel schwimmen Spur in 2B stellt 4 anfänglichen Fehler, wie die Ratte jedem der 4 Fehlerzonen einmal besucht hatte. Ratten werden nur berücksichtigt, um einen Arm / Labyrinth Segment eingegeben haben, wenn alle 4 Pfoten sind in seinem Inneren.
Statistische Analyse
Angesichts der engen Korrelationention zwischen der Latenz (zwischen Startposition und der Plattform) und dem Abstand geschwommen, letztere Variable wird oft weggelassen. In Ratten, die die offensichtlichen motorischen Problemen, wobei der Abstand oder die Anzahl der Fehler scheint jedoch ein verlässlicheres variabel. Für Ratten, die auf einer egozentrischen Paradigma ausgebildet wurden, ihre ersten Schwimm Wahl in der Doppel-H-Labyrinth in der Sonde Studie bildet entweder eine egozentrische, allozentrischen oder "OTHER" Reaktion, je nachdem, wo sie zum ersten schwimmen. Dies wird mit einer χ 2 statistischen analysiert. Bezüglich der Zeit, die die Ratten in den Ziel Arm verbracht während der Sonden Studien wurde die Chance-Ebene auf der Grundlage des Anteils der Oberfläche in diesem Arm im Verhältnis zum Rest des Labyrinths (13,76%) berechnet. So 13.76% x 60 sec = 8,25 sec.
Modifikation von Trainingsstrategien für zB Drug Testing Effects usw.
Zahlreiche Anpassungen an den Standard allozentrischen und egozentrisch LernenProtokolle wurden in verschiedenen Studien, die Ratten in der Doppel-H-Labyrinth getestet wurden genutzt. Die Häufigkeit und Dauer des Trainings können gemäß einem bestimmten Protokoll konfiguriert werden. Zum Beispiel, Pol-Bodetto und Kollegen variieren die Anzahl der Testtage (2, 4 oder 6, sowie die Anzahl der Versuche pro Tag (3 oder 4) 24. Ferner, während die Mehrzahl der Studien verwendet eine 60 sec Sonde Studie (zB 24,25,27-29), Schumacher und Kollegen verwendeten 20 sec 26. Tiere können mit Medikamenten entweder vor dem Training oder vor dem 24 der Sonde 29 Sitzung behandelt werden. Schließlich ist der Ort der Ausgangsposition während des Sondensitzung variiert werden, um den Tieren ein ähnliches (zB Schumacher et al. 26) oder deutlich verändert (zB 24,25) Anfangs Blick auf die außer Labyrinth Hinweise zu geben.
Allgemeine Überlegungen
Die Doppel-H Labyrinth Aufgabe hat es sich alsSelbst eine einfache Gedächtnisaufgabe, die sich rasch von Nagetieren gewonnen werden kann, und erfordert keine vorherige Verstärkungstechniken, wie Nahrungsmittelbeschränkung. Sein Grundprinzip beinhaltet Ratten schwimmen, um eine Flucht versteckte Plattform zu erreichen, und in der Folge zu lernen seine Position, ähnlich wie der Morris Water Maze. Ratte in eine stabile Leistung in weniger als 2 Tagen (6 Versuchen / Tag) ausgebildet werden, wenn diese Aufgabe einen beträchtlichen Vorteil im Hinblick auf die Zeit bewusste Studien wie vorklinischen Anwendungen und Wirkstoff-Screening. Das Trainingsprotokoll kann angepasst werden, um eine allozentrischen oder egozentrisch Lernparadigma zu entsprechen, und die Sonde Studien Ort im ganzen genommen können einen Einblick in die dynamische Balance zwischen den beiden Speichersystemen, die diese Verhaltensweisen, einschließlich der Fähigkeit von Ratten, die von einem System zu wechseln regieren liefern das andere. Schließlich können zahlreiche Anpassungen dem Standardprotokoll (beispielsweise ein seitliches Verschieben des Start Arm gegen eine Rotation) durchgeführt, um zu verstärken th werdene Verwendung einer bestimmten Strategie in einer irreführenden Testsonde 25.
Erwerb und Trace Dauer
In zahlreichen Studien unter Verwendung der Doppel-H-Labyrinth, sowohl die allozentrischen 24,29 und egozentrisch 24-28 Trainingsparadigmen haben, um stabile Gedächtnisspuren geführt, auch in Gegenwart von amnestic Drogen, Läsionen und Hochfrequenz-Stimulation (siehe unten). Insbesondere in einen allozentrischen Protokoll (siehe § 4.7) Ratten nicht in der Lage, eine Routine für die Lösung der Aufgabe, da die Startposition für die Versuche (vor allem N oder S randomisiert entwickeln, mehr kann der Raumanspruch der Aufgabe zu erhöhen ). Performance in der gesamten Aufgabe wurde von (weg von der Aufgabe Ziel Abweichungen) Zählen der Erst- und Wiederholungsfehlern, sowie die Messung der Latenzzeit, um das Ziel arm / Plattform zu erreichen gemessen. Zusätzliche Maßnahmen in den irreführenden Sonde Studien gemacht umfassen die Zeit in den Ort-Reaktion Arm verbracht, als auch die ursprüngliche cHoice Ratten auf gemacht in das Labyrinth freigegeben. Konsequent, in den Studien, die bisher stattgefunden haben, sind diese Variablen sind gesehen worden, um nach und nach über den relativ kurzen Ausbildungszeit in einer stabilen Weise zu ändern, und reflektiert damit eine Leistungsverbesserung. Beispielsweise in einem 6-Tages allozentrischen Lernprotokoll wurden Ratten beobachtet, die Anzahl der Anfangsfehler (von ~ 2 auf nahezu 0) und sich wiederholende Fehler (von ~ 0,5-0), sowie ihre Wartezeit zu reduzieren, um das Entweichen Plattform zu erreichen (von ~ 35 Sek ~ 10 sec) 24. Während dieser speziellen Studie war es offensichtlich, in den Sonden Studien, die Ratten hatte gelernt und konnte die Position des Flucht Plattform abzurufen, wie durch die mittlere Latenzzeit zeigte, um die Ziel Arm geben unterhalb 8 sec (im Gegensatz zu der durchschnittlichen ersten Versuch Latenz von 42,8 sec). Darüber Ratten haben gezeigt, dass sich die Position des Fluchtplattform auch bei der längsten Verzögerung nach der Übernahme (18 Tage) zwischen dem letzten Trainingstag und der Sonde Sitzung beibehalten 24. Darüber hinaus wurde keine statistischen Beweise für Leistungseinbußen bei kürzeren Verspätungen (1 und 5 Tage) gefunden.
Wechseln Sie von Ort zu prozedurale Gedächtnis
Zuvor Packard und McGaugh 7 hatte die Tendenz gezeigt, für Ratten, die von einem Ort zu einem Verfahrens Antwort zu wechseln, sobald sie hatte eine wiederkehrende Aufgabe in einem Quer Labyrinth erworben. In diesem Experiment wurden Ratten konsequent aus dem gleichen Startpunkt, um eine Futterbelohnung in einem anderen feststehenden Punkt erreicht freigesetzt. Kochsalzlösung behandelten Ratten hatten eine Reaktionsstrategie Bilanzierung Ort Speicher nach 8 Tagen der Ausbildung, und prozedurale Gedächtnis nach 16 Tagen Training gezeigt; in irreführender Sonde Studien, wobei die Start Arm wurde an eine andere Stelle verschoben. Dieses Phänomen wurde anschließend folgenden erweiterten Verfahrens Lernen in der Doppel-H-Labyrinth 24,25, in der Ratten wurden konsequent aus dem gleichen Ausgangs Arm freigegeben wird (unter Verwendung eines egozentrischen st gezeigtrategy; siehe §4.8). In einer der ersten Studien, die die Doppel-H-Labyrinth genutzt wurde festgestellt, dass subtile Veränderungen in der Sicht des Umweltschutzes in irreführender Sonde Studie (ein 60 cm seitlich in die Startposition zu verschieben), führte vor allem verfahrens Reaktionen bei Ratten, wie Ratten, die eine 180 ° Verschiebung der Startposition durchgemacht hatte und anschließend angezeigt eine viel höhere Inzidenz von Reaktionen statt 24 entgegengesetzt. Diese Wirkung wurde bei Ratten unter Verwendung einer Verfahrensbasierte Strategie, wenn ihre Sicht des Umweltschutzes war ähnlich genug, dass während der Trainingseinheiten gesehen zurückzuführen. Dieses wurde weiter in einer späteren Studie die Berücksichtigung der Ausgangsposition haben erforscht, bei dem Gruppen von Ratten von entweder dem N- oder S-Arm ausgebildete erfahrene entweder eine seitliche oder Drehverschiebung der letzteren (Ratten in N- und S-Arm Startposition aufgeteilt) von denen deutlich veränderte die erste Umwelt Perspektive auf das Labyrinth 25. Sie fanden nicht nur ähnliche Ergebnisse regarding die Wahl der Strategie, die auf die erste Umweltperspektive, aber auch diese Wahl war relativ invariant der Position, in der Ratten wurden zunächst in das Labyrinth trainiert. Zusammengenommen zeigen diese Beobachtungen, dass Anpassungen der Ausgangsposition in der Doppel-H-Labyrinth (während der irreführenden Studien Sonde) kann entweder eine prozedurale oder Ort Antwort zu erleichtern, je nachdem, wie deutlich anders die Ratten anfängliche Perspektive auf Umweltreize sind. Für große Unterschiede, wie in Ratten, die von der gegenüberliegenden Arm, aus dem sie ausgebildet wurden beginnen zu sehen, greifen sie vor allem in den Speicher zu platzieren. Dies ist interessant, weil es die Fähigkeit für Ratten zu einem vorher gelernten Ort-Speicher bei Bedarf zu wechseln, wenn die Situation es erfordert, und auch stärkt frühere Erkenntnisse, die darauf hindeuten, dass Ratten lernen einen Verfahrens Reaktion nach dem Erwerb der Aufgabe mit Platz Speicher zeigt, 7. Dies kann von Vorteil sein, in zukünftigen Studien, in denen die experimenter Vielleicht möchten Sie wissen, ob eine Ratte aus verfahrens wechseln, um Speicher nach einer bestimmten Behandlung zu stellen.
Leistungsdefizite in Tiermodellen von Gedächtnisstörungen
Seit der Gründung hat sich die Doppel-H-Labyrinth in mehreren Studien, die die Auswirkungen von Gedächtnisstörungen bei Nagetieren zu beurteilen, durch selektive Hippocampus Läsionen 27. Inaktivierung von cortico-Hippocampus Hirnregionen 29, Striatum Tiefenhirnstimulation (DBS) 26 genutzt worden sind, sowie durch den Einsatz von verschiedenen systemisch verabreichter Arzneimittel 24. Während all diesen Beispielen waren die Leistungsunterschiede in den nach dem Training Sonde Studien angezeigt wird, die Leistung von behandelten und Kontrollratten gegen Ende des Trainings normalisiert hatte. Dies unterstreicht die Einfachheit der Aufgabe, daß sie schnell auch bei Anwesenheit von Arzneistoffen beeinflussen cholinerge oder glutamatergen Neurotransmission 24 gewonnen werden, für instance. Verschiedene Änderungen in der Leistung war in den Sonden Sitzungen festgestellt. DBS des dorsalen Striatum eine signifikant veränderte Verteilung von Ort / Verfahrens / andere Antworten in Ratten (vs. Kontrollratten), die eine irreführende Sondenuntersuchungs Folgenden eine egozentrische Lernparadigma unternahm 26 offenbart. Dies wurde vorgeschlagen, von einer Änderung der neuronalen Prozesse, die prozedurale Gedächtnis zugrunde liegen, in den Ratten, die DBS erhalten hatte zur Folge haben. Bilaterale Muscimol Inaktivierung von cortico-Hippocampus Hirnregionen (bei 0,70 und 0,26 nmol) wurde festgestellt, große Defizite in der Strategie Verschiebung zu induzieren, wenn Ratten wurden auf einem irreführenden Testsonde 29 getestet. In dieser Studie wurde festgestellt, dass diese Defizite wurden auch durch bilaterale Inaktivierung der reuniens und Rauten (ReRh) Thalamuskernen, die anschließend markiert Verschieben in Aufgaben, die sowohl kortikale und hippokampale Informationsaustausch erfordern seine mögliche Rolle in der Strategie vor. Die Gedächtnisdefizite inTiermodelle von neurologischen Erkrankungen sind auch in der Doppel-H beurteilt maze 27,28. Ratten mit neonatalen ventralen Hippocampus-Läsionen (NVHL) hatten eine signifikant längere Latenzzeit auf die Zielplattform (p = 0,00006) und eine erhöhte Anzahl von Fehlern gemacht (p = 0,001) zu erreichen angezeigt wird, im Vergleich zu Ratten, 29 zu steuern. Darüber hinaus hatte NVHL Ratten hauptsächlich Reaktionen während der Sonde Studie, denn weder Ort noch prozedurale Gedächtnis entfielen hatte (im Gegensatz zu den Kontrollratten, die hatten alle angezeigt Verfahrens Antworten), die eine räumliche Desorganisation hervorgehoben angezeigt. Schließlich hatte transgene Rattenmodellen der Huntington-Krankheit klar Gedächtnisdefizite während der Sonde Studien im Anschluss an eine Verfahrenslernparadigma 28 gezeigt. Zusammen genommen, hebt diese Beweise eine faszinierende Rolle für die Doppel-H-Labyrinth, in Studien, die neurologische Beeinträchtigungen (und potenziellen Behandlungsoptionen) bei Tieren zu bewerten genutzt werden, da es für eine feine control über die Art des Lernens und der Strategie, die für die Aufgabenerfüllung erforderlich ist.
Vorteile und Nachteile
Zur vorherigen Diskussion zusammenzufassen, ist die Doppel-H-Labyrinth ein einfaches und schnell erworben Aufgabe, die zu stabilen Gedächtnisspuren führen kann. Darüber hinaus kann es dem Experimentator ermöglichen, die Art des Lernens, die beteiligt, nämlich allozentrischen oder egocentric Lernen lenken. Die dynamischen Interaktionen zwischen diesen beiden Speichersysteme können in einer Sonde Versuch unter einer Vielzahl von Bedingungen (zB Läsionen, Drogen, DBS) beobachtet und bewertet, wie zuvor beschrieben. Da der Doppel-H-Labyrinth ist ein Wasser-Labyrinth, eine seiner wichtigsten Nachteile beinhaltet akuter Stress für die Tiere, wenn im Wasser liegend, wie bei jedem Wasser-Labyrinth (beispielsweise 30). Außerdem sind viele der abhängigen Variablen in der Task (zB Latenz Zielplattform) erfordern normalen Motorleistung bei Ratten. Dies ist wichtig, weilRatten, die mit motorischen Beeinträchtigungen (zB Modellen der Parkinson-Krankheit), sind bekannt, anders schwimmen zu Kontrolltieren, dadurch längere Wartezeiten in der Aufgaben fälschlicherweise als Gedächtnisstörungen auszulegen. In einem solchen Fall können Entfernung als letztes Mittel eingesetzt werden. Da das Wasser muss mit Magermilchpulver undurchsichtig gemacht werden, muss das Labyrinth geleert und erneut befüllt jeden Tag, um das Wasser aus ranzig zu verhindern, die selbst eine zeitaufwendige Aufgabe, in Abhängigkeit von der Laboraufbau. Milchpulver, könnte jedoch durch einen synthetischen Farbstoff ersetzt werden. Schließlich, im Gegensatz zu anderen Labyrinth Aufgaben, die Verwendung von Wasser verhindert die Verwendung von gleichzeitigen EEG-Aufzeichnung (entweder mit einem Kabelhalteband oder drahtlose Aufzeichnungssystem), sofern a) ein implantierbares System verwendet wird (was selten die Übertragungsreichweite, die doppelt abdecken H Labyrinth), oder b) Anstrengungen unternommen, um wasserdichte System durchgeführt.
Zukünftige Erweiterungen dieser Methode
Seit seiner conception hat die Doppel-H-Labyrinth in verschiedenen Studien, die jeweils hergestellt wurden feine Anpassungen an dem Standardprotokoll, wie es in den repräsentativen Ergebnissen beschrieben beteiligt. Zahlreiche andere Variablen aufgezeichnet werden können, die für die zukünftige Studien, die in der Weise, wie die zweite Wahl Ratten stattfinden wird, sind zu machen folgende Verfahrensreaktion während einer Sonde Sitzung. Zum Beispiel Ratten, kann dies den Speicher sofort nach der Entdeckung, dass die Escape-Plattform fehlt (negative Rückkopplung) zu platzieren. Andere Verhaltensmaßnahmen kann eine Analyse der Geschwindigkeit der Schwimmen, sowie die Eigenschaften der Schwimmbahnen von der Ratte entnommen sind. Während Inhouse Studien beobachtet, Ratten, die entlang einer bestimmten Seite eines Doppel-H-Arm schwimmen haben die Tendenz, in dieser bestimmten Richtung zu drehen, wenn sie die folgende Kreuzung. Solche Verhaltensweisen können mit handelsüblichen Video-Tracking-Software erfasst werden. Schließlich, bezüglich der gegenwärtigen allozentrischen-Learning-Protokoll, kann es nicht ausgeschlossen werden, dassdieses Verfahren könnte Ratten auf die Entwicklung von zwei Routinen führen. Weiterhin der Startpunkt in der Sonde Verfahren könnte die gleiche wie eine der Trainingsstartpunkte sein. S, N, NW, SE;; usw. somit ein geeignetes Protokoll, um eine Strategie allozentrischen ausbilden könnte unter Verwendung von 4 Ausgangsarme / Tag ab, wo die Ratte in einer unvorhersehbaren Folge veröffentlicht (zB N, NW, SO, S bestehen ). Einer der verbleibenden Arme wäre, wenn das Escape-Plattform während des Trainings liegt (z, NE), der andere ist in der Ausbildung geschlossen ist, aber als Ausgangs Arm für die Sonde Studie (zB SW) verwendet. Zwar gibt es keine veröffentlichten Ergebnisse mit diesem Protokoll wurden laufenden Experimenten gezeigt, dass dieses Protokoll arbeitet perfekt mit viel weniger Zweifel über die räumliche Natur des Lernens.
Abschluss
Das Doppel-H ist eine effiziente und zuverlässige Labyrinthtest, der verwendet werden kann, um Platz und verfahrens Lernen bei Ratten zu bewerten. Seinerelativ kurzen Erfassungszeiten machen es ideal für die schnelle Bewertung der präklinischen Wirkstoffkandidaten, und das Fehlen von Leistungseinbußen über fast 3 Wochen nach der Übernahme unterstreicht eine Rolle bei der Bestimmung der raumzeitlichen Dynamik der Remote-Speicher auf der Systemebene. Darüber hinaus ermöglicht es für Studien auf der Basis des dynamischen Zusammenspiel von prozeduralen und deklarativen Gedächtnissysteme.
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Disclosures
Die Autoren haben nichts zu offenbaren.
Acknowledgments
Diese Arbeit wurde von der Universität Straßburg und Neurex-Neuroscience Oberrhein Network (Post-Doc-Stipendium an RP) und durch BrainLinks-Braintools Exzellenzcluster durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG, Förderkennzeichen EXC 1086). Wir bedanken uns bei Nadja Martini für technische Unterstützung durch Experten.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Rats or Mice | Charles River | ||
| Towels for drying | University Hospital | 1 / animal | |
| Water | ~200 L / day | ||
| Skim milk powder | Grocery store | 250 g / 200 L water | |
| Garden Hose | Hardware store | ||
| Drying rack for towels | Hardware store | ||
| Kinect camera | Kinect | ||
| PC computer | any |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Double H Maze, (plexiglass) (Custom-Built) | |||
| External lateral walls, 1600 × 350 × 6 mm | 2 | ||
| Internal lateral walls, 706 × 350 × 6 mm | 8 | ||
| Central corridor panels, 500 × 350 × 6 mm | 4 | ||
| Arm extremities, 188 × 350 × 6 mm | 6 | ||
| Guillotine doors, 187 × 350 × 6 mm | 3 | ||
| Extremity covers, 200 × 250 mm | 6 | ||
| Crossbars, 200 × 40 mm | 6 | ||
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Double-H Maze Platform (to be ballasted) (Custom-Built) | |||
| Metal platform, 100 mm diameter × 150 mm | 2 | ||
| Platform cover, 100 mm diameter × 6 mm | 2 | ||
References
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