Abstract
空间认知研究在啮齿类动物中通常使用的使用迷宫任务，其属性变化从一个迷宫到下一个。这些任务变化通过行为灵活性和所需存储器的持续时间，目标和通路的数目，并也整体任务的复杂性。在许多这些任务混杂的特征是缺乏控制权的雇用啮齿动物要达到的目标， 例如，非自我中心（声明-等）或以自我为中心（程序）为基础的战略策略。双-H迷宫，解决这个问题，通过让实验者指导策略培训期间学到的一类新型水逃逸记忆任务。的双-H迷宫是一个透明的器件，它包括一个中央小巷与三个臂突出的两侧，沿着与浸没在这些臂中的一个的末端的逃逸平台。
老鼠可以使用非自我中心的策略是交替的ST接受培训在以不可预测的方式迷宫领域位置（见方案1;§4.7），因此需要他们学习平台基于可用allothetic线索的位置。另外，一个以自我为中心的学习策略（2协议;§4.8）可以通过每个试验过程中释放从相同位置的老鼠使用的，直到他们学会达成目标所需的程序模式。此任务已被证明，以允许稳定的记忆痕迹的形成。
内存可以按照一个误导性的探测试验训练期间，被探测其中的老鼠交替的起始位置。下面的自我中心学习范例，通常只采取一种非自我中心为基础的战略，但只有当它们对额外的迷宫线索的初步看法明显不同于原来的位置。这个任务是非常适合探索对非自我中心/自我中心的内存性能药物/扰动的影响，以及日之间的相互作用ESE两个内存系统。
Introduction
在动物中，学习主要由这hippocampal-和纹状体基于存储器系统1,2，...，从而起到对于占位和程序存储器内的中央角色分别介导的。这两个系统之间的关系是复杂的，并且已知它们彼此合作或竞争的方式1,3相互作用。此外，研究表明，无论是在动物行为这些存储器系统中的影响可以提高以下的情况下，或在其他系统4-7的损坏。这两种系统都连接到通过丘脑前额叶皮层。
许多神经系统疾病和神经退行性疾病可以影响人类中，依赖于程序性和陈述性记忆系统之间的相互作用空间认知。实例包括帕金森氏病（PD），亨廷顿病（HD）8-10，阿尔茨海默氏病（AD）11-14，以及肌萎缩性侧索硬化症（ALS）15。动物模型，这是相关的这些疾病可以通过各种药物治疗可阻断某些受体16，以及通过有针对性的病变引起。当这样的动物一起使用空间记忆任务，一个有价值的见解可以得到成与这些病症，以及对各种治疗方案的基本机制。
有许多不同类型的空间记忆任务在啮齿类动物中，其共同的目的是评估学习和记忆的特定方面，以及潜在的治疗效果为各种疾病17,18。这些任务可以通过目标和途径，在解决的任务，存储持续时间或延迟，以及策略解决任务中使用的选择行为灵活性的程度的数目来区分。在此基础上可用于定向外部线索或地标可以获取良好的性能朝着目标动物（非自我中心的或地方的策略）。可替代地，一种啮齿动物可能发展的策略是基于身体方向和线索与问候的方向移动至在（自我中心或程序的策略）， 例如，如果一个鼠都知道，目标是左转弯后跟一个右转，那么还有一点需要一个非自我中心或地方战略。迷宫任务往往有所不同的基础上提供给啮齿动物在解决这些灵活程度。例如，在Morris水迷宫中，干版后者（ 例如，19）或巴恩斯迷宫（ 例如，20），也有可能是无限的路由大鼠可以达到的目标。在Morris水迷宫，例如，目标的位置可以基于外部界标或线索（非自我中心策略）获悉，或通过简单地游泳界朝向中心直到平台被找到（自我中心策略）21。某些任务有多重目标和的高度灵活性，如锥场任务22或Olton的径向迷宫23。在天平的另一端是任务，它提供有限的灵活性在达到目标， 例如，石迷宫，或T型迷宫的交替版本。这些任务只提供一个正确到达目标的方式，并促进了由纹状体基于程序存储器系统主要支配认知惯例的出现。
的双-H迷宫是一种新颖的空间记忆测试装置，其被设计为允许实验者直接受啮齿动物在解决任务24了解到策略的类型。包括由一垂直中央小巷相交三个平行运行臂，所述双-H迷宫是水逃逸任务，其中啮齿动物学习到达该被浸入的迷宫位置之一逃逸平台。在培训过程中，程序上的策略可维持T开发他相同的开始和目标地点遍及。可替代地，一个非自我中心策略可能通过交替的开始位置以随机的顺序，因此要求大鼠学习隐藏平台的基于环境信号的位置，因为它必须做在水迷宫来开发。这克服障碍物存在于许多不同的迷宫任务，其中的实验者否则几乎无法控制策略，啮齿动物利用的类型。当考虑到某些认知增强药物候选物的影响依赖海马基于布局存储器系统上，从而认知例程或程序的出现可能混淆的行为观察的解释，这是重要的，当动物，例如从非自我中心开关到的训练过程中的程序存储器。类似地，可能期望以评估药物和程序记忆处理的效果，没有非自我中心地方基于存储器的影响。最后，该装置可以用来研究这些存储器系统之间的合作或竞争性的相互作用，以及在其下的啮齿动物可从一个系统切换到另一个的条件。
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Protocol
1.一般注意事项
此协议是经大学医院弗赖堡的动物护理和使用委员会（相同斯特拉斯堡）。视力是必要的空间学习的测试中的表现。啮齿动物受损视觉系统，因此不是合适的。此外，照明必须足够，以便使大鼠看位于周边壁的不同的线索。它是利用基本型（方形，圆形，三角形），但良好的对比线索（如黑漆线索在一个白色背景画）是有用的。同样，重度肌肉运动赤字排除标准，因为游泳是该测试要求和溺水可能发生。最后，超急啮齿动物可以显示一个强烈的偏见搜索行为，对性能的影响这。
2.仪器设置
- 构建双-H迷宫由一张160厘米中央小巷，其相交两端和在中心的由三个160厘米并行运行臂（参见图1）。确保中央小巷及其垂直臂宽20厘米，并以35厘米高的透明有机玻璃墙包围。树脂玻璃厚度为6毫米，所有部件。
- 安全使用胶水和螺丝，防水迷宫使用硅关节的所有内部角度到位的墙壁。这些接头可以容易地更换它们应该失去它们的防水性。放置排水口在拐角处的臂（或在迷宫的中间）用于排空的一个的末端。
- 放置在迷宫在80厘米高的桌子，周围有足够的空间供）走动的迷宫，以及良好的对比线索B）的位置。通过它的位置， 即 ，西北（NW），北（N），东北（NE），西南（SW），南（S），以及东南（SE）指定在迷宫中的每个手臂。
- 将安装在天花板上的摄像头为迷宫动物行为测试后分析上面，使用手动或AUTomatic（视频跟踪）的方法（见§5）。
3.总评
- 在使用之前，充满水迷宫到18厘米（200升）的近似高度。这是高到足以防止老鼠接触迷宫的底部用他们的脚，但浅足以防止逃逸。
- 经过前期培训，使水不透明混合250克脱脂奶粉。更改每天的水，以防止牛奶，水变得腐臭。水温保持在21 - 23°C至提供激励老鼠寻求逃生平台。
注：由于大鼠逐渐熟悉的过程中预先培训平台的位置，它的位置是在训练期间移动到不同的手臂。 - 在使用之前，浸泡一个高17厘米，直径10厘米的平台，在拐角处武器（NE，NW，SE或SW）之一的末端。确保被淹没的高度为1厘米的水表面的表面之下。训练老鼠到达在目标平台上使用的任何非自我中心或自我中心的学习策略，这是依赖于使用（见§4）模式的类型。
4.基本培训协议
注：大鼠通常设有预训练的初始日，这使得他们熟悉的迷宫。
- 对于预培训释放老鼠从中心臂之一（ 例如，S组）的末端，并将目标平台，在拐角处的武器之一（ 例如，NE）的末端，然后给大鼠连续4个60秒在该试验中，以达到目标平台。
- 在到达逃生平台，允许大鼠等待那里15秒，以使它们可以休息，观察他们的周围环境。无论起始位置，总是阻止相反臂用透明闸刀门，从而防止条目。
注：在训练前，离开了水的透明，并调整自己的平台飞行，使得其突出1厘米水的表面上方，从而使之与大鼠可见。 - 执行日常训练包括最多连续4的实验中，通过至少一个10秒间隙隔开（离散训练， 即以试验间的几分钟的间隔，是替代）。
- 对于训练，移居从其预训练位置的平台，以所选择的臂（ 例如，NW）中，在第1厘米以下的水面末端淹没它。现在呈现不透明的水加入奶粉中，并执行以下培训（第4节）。
- 对于老鼠没有在60秒到达目标平台，然后返回到起始位置，并轻轻地引导他们到平台的实验者。
- 测量在训练和探针会话几个变量，如，远程游，延迟到目标臂/平台，时间在每个臂花费，以及初始/重复错误的次数（ 见图2）。请记住，延迟可能由电机困难的影响。如果出现的情况下，距离和错误出现认知方面的表现更可靠的变量。
- 非自我中心策略培训：
- 天1 - 前培训：
- 不要添加奶粉这一步。放置逃生平台突出1厘米水的表面上方在一个固定的位置。列车在大鼠连续4试验，以达到平台。
- 天2 - 5 - 培训：
- 加入250克脱脂奶粉到水中以使其不透明。移动台到不同臂（ 例如，从网元到西北），并添加水，使该平台为1cm水面下。发布大鼠无论从N或S手臂不可预知的顺序为每个会话，使得两个武器被用来作为两次审判开始在一个会话（4审判/天， 例如，SNNS，NSNS; 见图3）。
- 第6天 - 探测会话：
- 删除平台探测试验。从不同的臂释放老鼠给那些在训练期间（ 例如，SW）使用，让他们游泳60秒。参见图4为代表的游泳轨道。在目标臂（该平台的前位置）所花费的时间的分析给出的指示对大鼠是否使用空间的策略，另一种类型的策略，不同的策略的顺序组合（见下文），或一个混乱的搜索模式。
- 天1 - 前培训：
- 自我中心的策略培训：
- 天1 - 前培训：
- 这是一样的，在非自我中心策略训练（步骤4.1）的第一步。不要添加奶粉这一步。放置逃生平台突出1厘米水的表面上方在一个固定的位置。列车在大鼠连续4试验，以达到平台。
- 天2 - 5 - 培训：
- 加入250克脱脂奶粉到水中以使其不透明。移动台到不同臂，并添加水，使该平台为1cm水面下。释放大鼠来自相同启动臂（S或N;参见图5）为每一个试验（4试验/天）。
- 第6天 - 探测会话：
- 删除平台探测试验。大鼠被释放从手臂他们在那里训练过程中释放不同。让老鼠游泳60秒。挡住对面的手臂用透明的闸门。
注意：修改上述训练策略，用于根据特定的实验， 例如，测试药物作用等的要求。
- 删除平台探测试验。大鼠被释放从手臂他们在那里训练过程中释放不同。让老鼠游泳60秒。挡住对面的手臂用透明的闸门。
- 天1 - 前培训：
- 与水中每届会议结束后吸水毛巾擦干老鼠了。
5.分析
- 执行延迟，最初的和重复的错误，首先选择和响应类型manua测量LLY通过记录从头顶摄像头拍摄的视频这些变量。
- 或者，如果可用，利用市售的视频跟踪软件和配置成自动记录这些变量。
- 统计分析：
注：统计分析的具体实施取决于研究，这是发生。- 执行的，关于初始/重复错误的两个或三路方差分析，延迟到目标臂/平台，和时间在目标臂花费;与包括在测试当天，和治疗组（多个）因素。
- 如有必要，请按照下列方差分析采用事后纽曼Keuls多重比较测试。为了比较性能，使用一个参考值（ 例如，探测试验与机会水平在目标手臂花费的时间），并进行t检验。
- 如果需要，使用除了非参数统计（ 例如，χ²，见下文）或替代条件时对PARAMETRIC那些不满足。
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Representative Results
自我中心的学习策略
一项研究进行了以确定是否根据外部环境的线索他们的观点的改 变老鼠的变化，下面一个以自我为中心，学习范式25所选择的存储战略。老鼠被训练4天（4审判/天）到达目标臂位于NE，并使用误导性的探测试验，其中起始臂被移动60公分至左的第五天随后测试（ 即，NE开始的训练过程中从N臂释放的动物; SW开始从S组驯兽），或旋转180°。在探索试验，将大鼠所示开发一种偏爱程序内存的响应，当平台被移位60公分至其正常位置的左侧（在使用26大鼠92.3％;参见图6）。这是显而易见的，进行了培训，在这两个N和S武器的（并随后从东北和西南的手臂只发布探头审判期间秒，分别）。相比之下，只有8出25只（32％），其从相反的手臂释放从他们被训练（ 即，从N到S，反之亦然一个变化）已经显示的程序响应，较高的存在地方响应。一个χ2分析表明，这种分布差异有高度显著（χ2 = 19.80，P <0.001）。在轮换组，5出13只，这是从N手臂在训练中释放，已经显示没占到任何一个地方或程序的响应，（ 如图6指定为“其他”），一个行为，是显著（χ2 = 5.77，P <0.05）。总结，已被释放的探测试验具有类似环境的角度来，在训练观察（60厘米横向偏移）主要有利用的自我中心战略老鼠，老鼠而大茶在他们的环境的角度（通过180°旋转）NGES显示了地方或“其他”反应发生率较高。
深部脑刺激的背纹状体 - 启示学习程序
程序性学习模式已被用于老鼠，这在背侧纹状体26进行深部脑刺激（DBS），在努力理解它是如何影响动物的收购，和选择策略的一个误导性的探测试验。大鼠被分成三组（刺激，假刺激和控制），并进行了培训，连续三天（4审判/天）从S组的起始位置游泳，逃生平台隐藏在NE手臂。紧随其后的每次训练大鼠给予DBS超过4小时交替20分钟时间。大鼠被给予随后20秒探测试验24小时的最后一天的训练中，该平台是经过圣雷莫VED，和所述起始位置被转移60公分至左侧（SW臂）。虽然这项研究报告说，刺激（STIM）和假刺激（SHAM）组中采集性能之间没有差异显著，他们已经显示了探测试验过程中改变行为。每个所述探针试验期间大鼠的组中的性能示于图7虽然每个三组大鼠的已表明在目标臂花费高于平均水平的时间（P <0.01;在2.9秒的机会水平），有组间（F（2,42）= 1.4）无显著差异，如使用单向方差分析（组）进行分析。可能有电平是在这种情况下，通过将目标臂表面积在总迷宫区域，和由探针审时间（20秒）乘以确定。此外，对于潜伏期组之间没有观察到显著差异达到原平台位置（F（2,24）= 0.5）。一般来说每个组的8和11秒之间需要达到的手臂那里的平台已经被定位在培训期间，有6至8秒的目标手臂花鼠（〜探头，测试时间35％）。这比该水平的机会更好显著（2.9秒; P <0.01）。第一臂的选择是STIM和CONT大鼠也之间不同，与STIM大鼠选择N个臂（指示一个程序存储器响应），42％的42％选择NW（其它反应），为他们的第一选择，而余下的14 ％选择NE臂（地方响应）。相比之下，65％的大鼠CONT直接游到了N手臂，只有7％选择NW之一。这些群体之间的差异有显著，如使用χ2统计（χ2 = 4.09，P <0.05）评估。两者合计，探头审判期间提出的意见表明进程在接受深部脑刺激大鼠修改底层的程序内存。
Proced乌拉尔记忆检测在神经系统疾病的大鼠模型
精神分裂症
大鼠程序的学习和记忆已使用相关性精神分裂症动物模型中探测，使用在双-H迷宫自我中心学习战略。 Lecourtier和他的同事研究了27新生儿腹侧海马病变（NVHL）如何影响程序记忆在老鼠，在出生后84 - 87前培训，大鼠进行了培训，在连续3天（4审判/天），每天在后它们被从S臂（与N臂挡住了透明闸刀门）释放，并且平台被定位在网元臂的末端。在接下来的连续翌日训练期间，误导性探测试验了在该平台上被删除的地方，老鼠被释放形式SW臂（带有S手臂挡住），并允许游泳60秒。
在3天的潮流中获得的结果癌宁显示平均潜伏期到达平台（ 图8A，上图），和错误的平均数目作出（ 图8A，底部）。在为期3天的培训期内，训练日对平台潜伏期一个显著的影响（F（2,38）= 46.67，P = 0.0000），并提出错误的数量（F（2,38）= 7.06，P = 0.002），这是由减少的平台的延迟和分别错误（数），在整个训练课程由两组大鼠的反射。当比较这两组大鼠的表现，有病变的同时在平台潜伏期（F（1,19）= 25.81，p值= 0.00006）显著效果，并且还在由误差（F数（1,19 ）= 14.92，p值= 0.001），在这种情况下NVHL大鼠显示出表现较差。训练日和病变之间没有显著的相互作用，观察有关的等待时间，以达到目标平台（F（2,38）= 0.34，p值= 0.72）或错误数（F（2,38）= 0.18，p值= 0.18 ），它可以解释通过改善的性能在整个训练期间类似的趋势存在下，两组大鼠。训练开始，探针审判期间记录的典型游泳轨迹如图9所示。的探头审判过程中使用大鼠用χ2检验分析第一选择的比例，在这种情况下比较是制作基础上，选择，相当于一个程序的学习为基础的战略的比例。虽然8/8大鼠从假手术组（100％）已经在探头会话期间显示一个程序的学习系的选择，从NVHL组（7.7％）仅1/13大鼠在显示此问题，而其余的选择中是未通过任一个占位或程序-策略（ 图8B，底部）反射的臂。这些差异有统计学显著（χ1 2 = 17.23，P = 0.0000）。总的来说，这些研究结果在ABI突出的赤字NVHL大鼠lity到a）获取的任务，和b）获得一个程序存储器的基于响应，相比于假手术组。后者发现反映的空间定向障碍的NVHL老鼠。
亨廷顿病
程序的学习和记忆也已探测在亨廷顿氏病（tgHD）的转基因大鼠模型中，使用了类似的范例如先前描述的28。 40 tgHD大鼠（男25例; 5纯合子，合子15，5野生型，女15例; 4纯合子，合子5，5野生型）在双-H采用迷宫自我中心的学习策略，13个月进行了测试。动物被训练4天以上，4试验每天（天1 - 4; 图10A），接着是单个探针试验（探针1，5天; 图10B）。第6天，动物接受了额外的4个试验的训练，然后接着在第7天（探针2的第二探测试验; 图10C </ STRONG>）。在整个培训期间，所有三组大鼠都显示在收购业绩逐步改善，虽然有这些群体（ 图10D;基因型，F（2,43）= 2.9，P = 0.07）之间没有统计学差异显著。尽管如此，没有为纯合子老鼠不执行，以及每次训练或探测会话，这也许是一个指示召回信息赤字的第一次审判中杂合子和野生型小鼠明显的趋势（ 图10D ，基因型×试验，F（38646）= 2.6，P <0.001）。
在第一和第二探针的试验有大鼠的有关延迟到达平台位置（ 图10E和F，基因型，F（2,34）= 1.6和0.1，这两个纳秒）的组之间没有显著差异，或所花的时间在目标臂（ 图10G和H，戈NoType在，F（2,34）= 2.7和1.3，这两个纳秒）。然而，当各组之间的初始和重复错误的量进行评估，纯合子大鼠显示出具有初始误差（ 图10I的显著数量增加：基因型，F（2,34）= 11.1，P <0.001;事后纽曼Keuls检验，纯合子tgHD>野生型，杂合子tgHD，P <0.05），重复错误（ 图10J：基因型，F（2,34）= 12.1，P <0.001;事后纽曼Keuls检验，纯合子tgHD>野生型，杂合子tgHD，P <0.05）。两者合计，这一数据暗示在tgHD大鼠不同记忆的赤字。
非自我中心学习记忆继或内侧前额叶皮质的dHip一个双边蝇蕈灭活
在reuniens和菱形（ReRh）关于皮质海马相互作用调控丘脑核的作用进行了研究在非自我中心，对学习使用digm双-H迷宫和这些脑区29的双边蝇（MSCI）灭活。一个实验在本研究这里被描述，其中大鼠被训练4天以上（4试验/天），与逃生平台被定位在网元臂的末端。 （;见§4.7用于解释例如，S，N，N，S），他们从一个随机序列是N-或S-臂被释放。两个探针试验分别获得的第2天的训练和（2）24小时后的培养2额外的天数（1）后24小时。这样的动物进行了培训上，1天2，4和5;与探测试验发生在天每个探头审判前3和6 30分钟，大鼠内侧前额叶皮质（mPFC的）或背海马（dHip）被注入0.26 0.70纳摩尔在1微升的蝇（MSCI）。其余的动物输注用磷酸盐缓冲盐水（PBS）的等效体积作为对照。
在培训课程（天1 - 2，4 - 5），大鼠LL组已经表明对于在迷宫（ 图11A-B）中的总距离游过一个相当的性能。虽然距离游过表现出缩短在数天（F（3159）= 59.3，P <0.0001），有脑区域（F（1153）= 0.2，纳秒），灭活的无显著效应（F（3.53） = 0.3，NS），以及结构和失活（F（2,53）= 0.8，NS之间没有显著交互）。两者合计，这表明各组大鼠在4培训班的群体之间的学习，它们之间没有显著差异的可比模式。
对于探针和培训课程代表游泳路径示于图11E。关于在该地方臂由每个组大鼠（ 图11C-D）所用的时间，性能被证明是显著上述对内侧前额叶皮质和dHip组在第二探测试验前用PBS处理的机会水平（ P <0.05），以上机会第一探针试验（P <0.05）中的mPFC的-PBS组的水平。当MSCI被引入到内侧前额叶皮质，由老鼠的地方臂所花费的时间并没有机会或者不同的探测试验上，对于无论是0.26或0.70纳摩尔浓度。相比之下，dHip-MSCI小组的第一探针试验期间花费显著更少的时间中的程序响应臂（比机会）为两种浓度，但它们的性能并没有机会在第二探针试验期间不同（两种浓度，再次）。在第二探针试验中，在该位置臂（NE）所花费的时间为2×2×2方差分析显示显著结构（F（1,53）= 11.2，P <0.01），失活（F（2,53 = 17.4，P <0.001），和探针试验（F（1,53）= 9.0，P <0.01）的影响。这此显示的是，对照组大鼠找到平台臂的能力后4天的训练明显改善（而不是2天） - 的效果，这是在两者的mPFC的和dHip灭活组打乱ģenerally讲，这些中断分别在dHip组更明显，特别是考虑到性能缺陷，观察的0.26和0.70纳摩尔浓度MSCI的两者。相比之下，内侧前额叶皮质失活赤字在MSCI的高浓度更明显。
图1.双-H的迷宫示意图。双重-H迷宫占有可达1,600 x1600毫米正方形具有大约1.084米2的内表面面积，以及由墙板，闸刀门，横杆，和透明盖的在末端每个臂（A）。 ·毫米直径100,140毫米高筒被放置在目标手臂以用作逃生平台（B）中的一个的端部。壁板的整个迷宫的厚度为6毫米。双-H迷宫的照片显示（D;从24重印），与迷宫边缘强调了清晰度。有关迷宫建设的进一步资料，可根据要求的迷宫蓝图。 请点击此处查看该图的放大版本。
图2的布局区域的错误分析的双-H迷宫的鸟瞰图，示出了误差区域（EZ1 - EZ4）为2个不同的起始位置（南- A;北- B）。误差区域被以灰色突出显示，并闭合臂（通过闸刀门）在黑色突出显示。误差区域基于任何可能出现的偏差大鼠可以使从一开始就与目标臂之间的最短路径来确定。从而在从被释放S组（A）中 ，初始右转将导致进入错误区域1（EZ1），从而构成一个初始错误大鼠。重复错误计数时发生这种情况不止一次，为每个区域。该影线B中突出的一个例子畅游的路径，哪个地方的老鼠进入之前将西北的目标，从而构成4初始误差（EZ1，EZ3，EZ2和EZ4）所有4个错误的区域。从24转载。 请点击此处查看该图的放大版本。
用图3.议定书非自我中心策略培训的非自我中心的训练模式发生了3 - 4天，老鼠被给予最多每天4项试验。大鼠从N（A）和S（释放
图从非自我中心策略训练游泳的曲目4.例子。游泳赛道的例子被描述为一个探测试验，这是1天的延迟下4天的培训（4审判/天）后，在给定的阴影线。大鼠从S手臂和发布平台，从它的净重（TRAI删除宁）位置。在A中，轨道对应于延迟达到6.62秒前平台的位置，并在这臂中花费的时间是25.16秒（机会于8.2秒）。在B中，轨道对应的14.02秒的延时，以在26.45秒花费的臂内的时间。从24转载。 请点击此处查看该图的放大版本。
图5.协议，用于在自我中心的策略训练。在训练过程中（A），大鼠从N臂的双-H迷宫（白色箭头）的发布，与S组由一个透明的闸门关闭。逃生平台是位于西北的手臂，和老鼠进行了培训，以找到此臂在连续4天（4审判/天）。在探索试验，逃生平台移出，并且将大鼠从任一的网元（B，白色箭头），或在S臂（℃，白色箭头）释放时，与SE或N臂封闭，分别。探头试验持续60秒，只将使或者使用程序存储器中的一个自我中心的响应（游到N，网元启动;游到SE，对于s开始），使用场所内存（游到NW），或者两者都不是一个地方的响应。 请点击此处查看该图的放大版本。
在探索试验。百分比的由每个4组大鼠所作响应图6的性能示为探测试验。无论老鼠被无论从N或S手臂，手臂开始由60训练有素的转变厘米到左侧（反式）导致主要在程序响应（RESP; 92.3％）。然而，两组老鼠有他们开始臂旋转180°（ROT）显示较高量的地方反应（PLACE）。这表明，在环境视图（在横贯基）的微妙变化导致更多的大鼠开关放置-存储器找到平台位置。这既不是地方的响应，也不程序响应被指定为其他。从25转载。 请点击此处查看该图的放大版本。
图HFS对内存性能在双-H迷宫7.影响。大鼠进行了20秒探测会话以下三个天的培训在自我中心的范式（4审判/天）。数据示FOR上的探头会话发生在接下来连续两天，与刺激（STIM），假刺激（SHAM）和控制（续）组大鼠。有三组关于平均延迟到达训练平台位置（A） 的大鼠之间没有观察到显著差异，而在靶臂（B）中花费的平均时间。在B，*表示在由偶然水平目标臂中花费的时间一显著差异（由阴影线所示; P <0.05）。关于第一20秒期间每个组作出错误的平均数目，在STIM和CONT组（P <0.05）之间观察到一个显著差异。的程序，地点和各组“其它”反应的百分比示于（D）中 ，如白色，灰色和黑色的条框分别。对于N和NW反应STIM和CONT老鼠之间的差异是显著（χ2 = 4.09，P <0.05），这可能突出了探头会议期间的STIM的改变程序的使用策略。从26转载。 请点击此处查看该图的放大版本。
图8. NHVL诱导程序性记忆障碍在每个3天的培训中，大鼠新生儿腹海马病变（NVHL）花了显著更大的时间达到目标平台比假手术的动物（A;顶部）。此外，NVHL组定位目标平台（;底部的 ）之前进行更多的错误。探针试验期间迷宫布局示于B（上部），与起动臂位于SW，并且每个访问臂的突出显示基于大鼠选择策略时，被释放进入迷宫：地方响应（PLACE; NE），程序存储器（PROC; N），并没有（其他; NW和SE）。在S手臂被封闭了闸门。在探索试验NVHL大鼠显示的其他反应，占既不地方也不程序存储器，而相比之下，假手术组其中有全部优势显示的程序的响应（B;底部）。总体受损的训练表现和NVHL大鼠探头会议期间缺乏明确的战略，展示学习赤字和空间定向障碍，分别。从27转载。 请点击此处查看该图的放大版本。
在训练图9.典型的游泳轨道和保持。典型游泳轨迹示为假手术（假手术）和新生儿腹侧海马病变（NVHL）基团，在第一试验日的第一和第四个试验（顶部和中部），和在探针试验（底部）。在训练阶段了N手臂被关闭了一个透明的闸门，和老鼠是从S组发布。在探针会话期间训练所使用的启动臂（S）中的封闭用透明闸门，和大鼠来自SW臂释放。一个“x”表示，其中大鼠采取走出迷宫的60秒的试用期已经过去了后的位置。当老鼠已经首次搬进了N臂A程序存储器的响应进行计数。从27转载。 请点击此处查看该图的放大版本。
图10.训练和亨廷顿氏病，训练（A）和探针（BC），在13个月双-H迷宫构造的大鼠模型保持性能被示出，包括开始点（标有白箭头）和封闭断臂（以灰色突出显示）。在训练阶段期间，大鼠从N臂至一个平台上，将其设在西北臂的末端游。在探针的会话平台除去，和大鼠释放形式或者该NE臂（探针1; B）或在S臂（探头2℃）。在这两种情况下的阴影线表示基于程序存储器响应，而实线表示的地方，存储器响应。潜伏期在训练期间（D）到达平台，探头1（E）和探针2（F）的会议显示为三组大鼠。老鼠在在第一（G）和第二目标臂（前平台位置）所花费的时间（H）的探针会话还显示，与阴影线表示的机会级（8.25秒）。期间，每一个训练和探针会话的初始（I）和重复（J）的错误被显示为每个组。所有数据表示为平均值±SEM表示。从28转载。 请点击此处查看该图的放大版本。
2和4 - - 5使用非自我中心学习范例（4试验/天），以探测会话图11.训练和大鼠dHip或mPFC的灭活保持性能进行了1训练有素的所有组的大鼠在第天正在拆卸发生在3日和6在探测会话老鼠从SW手臂被释放，与NE臂由一个透明的闸门（E）关闭。大鼠分别接受0.26 0.70纳摩尔MSCI，或PBS，的双边输液或是进入内侧前额叶皮质（mPFC的）或之前，每个探头会话背海马（dHip）。对内侧前额叶皮质（A）和dHip（B）前到达逃生平台大鼠的平均距离是游过显示每个训练日，与组间无差异显著。在探索试验，在60秒的期间，在目标处响应臂（NE）所花费的时间被显示（CD）。典型游泳路径探针会议（E）中示出对每个大鼠的组。所有数据表示为平均值±SEM，用＃表示显著差异用PBS（P <0.05）相比，和*表示显著差异与机会（P <0.05比较; chanc显示为一个阴影线E级）。 请点击此处查看该图的放大版本。
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Discussion
在研究设计和分析评论
因为它的概念，在双-H迷宫已被用于若干行为实验大鼠，它们共同被设计来研究自我中心和/或非自我中心响应大鼠在正常24,25和改变26-29大脑状态。后者研究包括纹状体深脑刺激（DBS）26，神经障碍27,28的动物模型，以及使用蝇蕈29各种皮质海马脑区域的双边停用。许多研究使用描述要么是allocentric-或自我中心的学习策略，总结§4.7和§4.8，分别;虽然微妙的变化，以核心模式（ 例如，误导性探测试验期间25 180°旋转的起始臂）由在适当情况下对特定的研究。培训模式的具体性质取决于S上的研究，这是发生（ 例如，24-29）。每当大鼠偏离正确目标路径放回任起始臂或到一个新的迷宫段，对于第一次的初始错误进行计数。重复错误计数，每当发生这种情况不止一次。正确的目标路径被定义为起始位置和平台/目标臂之间的最短路线。例如，如果起始位置是在S臂，并且逃逸平台是在西北臂，将得到的4个错误的区域（EZ1 - EZ4）位于在SW，NE和SE臂，以及以东部中央小巷（ 图2A）。在图2B的例子中游泳线代表4初始误差，如老鼠曾访问过的每个4误差区一次。大鼠只考虑到已经进入了一个臂/迷宫段时，所有4个爪子在它里面。
统计分析
鉴于紧correla潜伏期之间灰和距离游过（开始位置和平台之间），后者可变常常被删去。然而，在大鼠显示明显电机问题，该距离或错误的数量似乎更可靠的变量。对于老鼠，已培训了一个以自我为中心的模式，他们的第一选择游泳双-H迷宫内的探头审判期间构成任何自我中心的，非自我中心或“其他”的反应，取决于他们游到第一。这是与一个χ2统计量进行分析。关于在目标臂在探针试验老鼠所花费的时间，几率级是基于表面积在这个臂的比例，相对于迷宫（13.76％）的其余部分进行计算。因此13.76％×60 =秒秒8.25。
改装训练策略的如测试药物作用等。
无数adaptions的标准和非自我中心自我中心学习协议已经被利用在各种研究，这在双-H迷宫已经测试大鼠。训练会话的频率和持续时间可根据特定的协议来配置。例如，波尔-Bodetto和同事变化的测试天数（2,4或6的数量，以及每天的试验次数（3或4）24。此外，虽然大多数研究利用了60秒探测试验（ 如，24,25,27-29），舒马赫和他的同事利用20秒26。动物可能与药物或者训练前24或探头会议29日之前进行处理。最后，起始位置的探头会议期间的位置可能进行变化，得到动物额外迷宫线索的类似（ 例如，Schumacher等人 26），或显着改变（ 例如，24,25）的初始视图。
一般注意事项
双-H迷宫任务已经证明了它自我是一个简单的记忆任务，其可以通过啮齿动物被快速获取，并且需要诸如食物限制没有先有加固技术。它的基本原理是老鼠游泳到达一个隐藏逃生平台，随后学习它的位置，就像Morris水迷宫。大鼠可以训练稳定的性能在短短的2天（6试验/天），给予此任务与问候时间意识的研究，例如预临床应用和药物筛选相当的优势。训练协议可以定制，以满足一个非自我中心或自我中心学习范例，并在整个发生探针试验能提供深入了解支配这些行为，包括大鼠的切换从一个系统到的能力在两个存储器系统之间的动态平衡另一个。最后，大量的修改，以标准协议（ 例如，启动臂的横向位移， 相对于一旋转），可以进行以加强第在一个误导性的探测试验25 E使用特定的策略。
采集和跟踪时间
在许多研究中使用双-H迷宫，同时非自我中心24,29和自我中心24-28训练范式已经导致稳定记忆痕迹，即使在昏迷药物，病变和高频刺激（见下文）存在下进行。特别是在一个非自我中心协议（见§4.7）大鼠不能够开发一种常规解决的任务，因为起始位置横跨试验（主要是N或S，随机;更可用于增加任务的空间需求）。在整个任务性能已经通过计算初始和重复错误（偏离远离任务目标），以及测量的等待时间，以达到目标臂/平台测量。在误导探头试验做出进一步的措施包括在地方响应臂所花费的时间，以及初始çhoice大鼠制成后，被释放入迷宫。一致，在已经发生迄今的研究中，这些变量被视为在相对较短的训练周期以稳定的方式逐渐变化，从而反映了性能改进。例如在一个6天非自我中心学习协议，大鼠，观察到减少初始误差（从〜2至几乎为0），并重复错误（从〜0.5至0）的数量，以及它们的延迟到达逃生平台（来自〜35秒〜10秒）24。在这个特殊的研究是在大鼠已经学会并可以检索逃逸平台位置的探针试验中明显看出，所揭示的平均等待时间，进入靶臂要低于8秒（相对于平均初审延迟42.8秒）。此外大鼠已显示保留的逃生平台的位置，甚至在最后训练日和探针会话之间的最长的采集后延迟（18天）24。此外，对于性能降低无统计学证据被发现在较短的延迟（1和5天）。
从一个地方到程序性记忆开关
在此之前，惠普和McGaugh 7已经证明了趋势老鼠从一个地方切换到程序的响应，一旦他们获得了重复性的任务交叉迷宫里面。在这个实验大鼠持续释放出同样的起点，为了在另一个固定点，达到食物奖励。盐水治疗的大鼠表现出了一个应对策略占地方内存经过8天的培训，经过培训16天程序性记忆;误导探测试验，由此开始的手臂被移动到不同的位置。这一现象已被随后证实以下的双-H扩展程序的学习迷宫24,25，其中大鼠由相同的起始臂一致地释放（使用自我中心圣rategy;见§4.8）。在第一研究中，其中所用的双-H迷宫之一，人们发现，微妙的改变中的环境的角度以误导探针试验（一块60公分横向中的开始位置移位），导致了在大鼠主要程序的反应，相对于大鼠已进行一个180°相移的开始位置，并随后显示位置响应24的高得多的发生率。这种效应被归因于利用程序为基础的战略时，他们的环境的角度是，在培训课程中看到足够的类似老鼠。该产品进一步探讨在以后的研究，考虑到了起始位置（大鼠分成N和S的臂开始位置），在此大鼠无论从N或S臂受过训练的组经历任一横向或旋转移位，后者其中明显改变，在迷宫25的初始环境的角度。他们发现，不仅是相似的结果 - [Regarding策略的基于初始环境角度的选择，但也这个选择是相对不变的，其中大鼠最初受训在迷宫的位置。总之，这些观察结果表明，在双-H迷宫（在误导探头试验）的起始位置的调整可以促进无论是程序上还是地方的响应，这取决于如何显着不同的老鼠最初的环境因素的角度来看都是。对于大的差异，如在大鼠中从相对臂从它们已被训练开始看到的那样，他们求助于主要放置存储器。这很有趣，因为它展示了一个老鼠切换到按需先前学习的地方记忆，当它的形势要求，还进一步加强了早期的发现这表明，大鼠学习使用场所内存获取任务后，程序的响应能力7。这可能有利于在未来的研究，其中experimen之三可能希望知道老鼠是否可以从程序切换下一个特定的治疗来放置记忆。
在记忆障碍动物模型的性能赤字
因为它的概念，在双-H迷宫已被用于一些研究以评估的记忆障碍的作用在啮齿类动物中，通过有选择的海马病变27，皮质-海马脑区域29的失活，纹状体深脑刺激（DBS）26，以及通过使用各种全身给药的药物24。虽然所有这些例子都显示在培训后的探针试验的性能差异，治疗，对照组大鼠的表现已经朝着标准化培训会议结束。这突出的，因为它可以迅速影响胆碱能或谷氨酸能神经传递24的药物存在下获得的，即使该任务的简单，对于instance。各种变化的性能已注意到在探针会话。背侧纹状体DBS曾透露的地点/程序/其他反应在大鼠显著改变的分布（ 与对照组），其进行了误导性的探针审判后，一个以自我为中心的学习范式26。此，提出从背后程序存储器，在已经收到的DBS的大鼠的神经过程的变形引起的。皮质海马脑区的双边失活蝇（0.70和0.26纳摩尔），发现诱导重大赤字战略转移时，只在一个误导性的探测试验29进行了测试。在这项研究中可以注意到，这些缺陷也存在通过reuniens和菱形（ReRh）丘脑核，随后强调了在策略中的可能作用在同时需要皮层和海马信息交换任务转移的双边失活。在记忆障碍神经系统疾病的动物模型中也已在双-H评估迷宫27,28。大鼠新生腹侧海马病变（NVHL）已显示的显著较长延迟到达目标平台（p值= 0.00006），以及作出错误（p值= 0.001）的数量增加，因为与对照组比较29。此外，NVHL大鼠在显示（显示程序的响应相对于对照大鼠其中有全部）的探测试验，已提供既不地方也不程序存储器中，主要的反应，其中强调空间解体。最后，亨廷顿氏病的转基因大鼠模型表明在探测试验清晰的记忆障碍，遵循程序的学习范式28。两者合计，这些证据强调了在研究其评估神经损伤（和潜在的治疗方案）在动物中要利用的双-H迷宫一个有趣的作用，因为它允许一个细ÇONTROL超过所需的任务完成学习和战略的类型。
优点和缺点
总结前面的讨论，在双-H迷宫是一种简单而迅速地获得的任务，这可导致稳定的记忆痕迹。此外，它可以使实验者引导学习即参与，即非自我中心或自我中心学习的类型。这两个存储系统之间的动态相互作用可以在探索试验观察到的，并评估在各种条件（ 例如，病变，药物，DBS），如先前所描述。鉴于双-H迷宫是一个水迷宫，其主要缺点之一涉及急性应激为动物时放在里面的水，与任何水迷宫（ 例如，30）。此外，许多在任务（ 例如，等待时间为目标平台）的因变量的必要通常电机性能的影响。这是重要的，因为大鼠运动障碍（ 如帕金森氏病的模型）是已知的游泳不同来控制动物，从而较长的延迟在任务可能被错误地解释为记忆损伤。在这种情况下，距离可以被用作最后的手段。鉴于水必须使用脱脂奶粉被渲染不透明，迷宫必须清空和重新填充每天以防止水变得腐臭，这本身是一个非常耗时的任务，这取决于实验室装置。奶粉，但是，可以由一个合成染料代替。最后，与其它迷宫任务，利用水防止使用同时脑电图记录（使用一个电缆系绳或无线记录系统）中，除非a）一种可植入系统被使用（这很少有传输范围，以覆盖双的^ h迷宫），或b）努力是进行防水系统。
未来的增强这个方法
自conception，双-H迷宫已经参与了一些研究，已取得了每一个细微adaptions的标准协议，如代表性的结果描述。许多其它变量可以被记录是相关的将来的研究，这将发生，如第二选择大鼠使以下的探针会话期间程序应答。例如老鼠可以切换发现，逃生平台缺失（负反馈）后立即放置内存。其他行为的措施可以包括游泳的速度的分析，以及所采取的大鼠游泳路径的特性。作为在内部研究中观察到，大鼠，其沿着双-H臂的特定侧游有一种倾向，把在该特定方向上一旦达到以下结。这样的行为可以使用市售的视频跟踪软件被记录。最后，关于当前的非自我中心学习协议，不能排除的是这个过程可能会导致老鼠的两个例程的发展。此外，在探测试验的起点可以是相同的训练出发点之一。因此，一个更合适的协议来训练非自我中心策略可能包括使用4-起始臂/天从其中大鼠被释放以不可预测的序列（ 例如，N，NW，SE，S的; S，N，NW，SE; 等 ）。一个剩余臂的将是其中逃逸平台位于在训练期间（ 例如，网元），在训练过程中的另一个正在关闭，但作为起始臂的探针试验（例如，软件）。虽然没有公布结果与本协议，正在进行的实验表明，该协议能很好的对学习的空间自然要少得多的怀疑。
结论
双H是一种有效的和可靠的迷宫测试，它可以用来评估地点和程序的学习的影响。其相对较短的采集时间使其理想用于候选药物的临床前快速评估，而且缺乏性能下降超过近3收购后的几周强调了远程回忆的时空动态的系统级的标识作用。此外，它允许基于程序和陈述性记忆系统之间的动态相互作用的研究。
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Disclosures
作者什么都没有透露。
Acknowledgments
这项工作由斯特拉斯堡和Neurex-神经莱茵河上游网络（博士后奖学金到RP）的大学和BrainLinks-BrainTools卓越的集群由德国研究基金会资助的支持（DFG，授予数量EXC 1086）。我们感谢娜嘉马提尼专家技术援助。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Rats or Mice | Charles River | ||
| Towels for drying | University Hospital | 1 / animal | |
| Water | ~200 L / day | ||
| Skim milk powder | Grocery store | 250 g / 200 L water | |
| Garden Hose | Hardware store | ||
| Drying rack for towels | Hardware store | ||
| Kinect camera | Kinect | ||
| PC computer | any |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Double H Maze, (plexiglass) (Custom-Built) | |||
| External lateral walls, 1600 × 350 × 6 mm | 2 | ||
| Internal lateral walls, 706 × 350 × 6 mm | 8 | ||
| Central corridor panels, 500 × 350 × 6 mm | 4 | ||
| Arm extremities, 188 × 350 × 6 mm | 6 | ||
| Guillotine doors, 187 × 350 × 6 mm | 3 | ||
| Extremity covers, 200 × 250 mm | 6 | ||
| Crossbars, 200 × 40 mm | 6 | ||
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Double-H Maze Platform (to be ballasted) (Custom-Built) | |||
| Metal platform, 100 mm diameter × 150 mm | 2 | ||
| Platform cover, 100 mm diameter × 6 mm | 2 | ||
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