Introduction
Miljøberigelse (EE) er en eksperimentel paradigme bruges til at udforske virkningerne af et komplekst og udfordrende miljø, der ikke understrege dyrene 1. EE er et dyr boliger teknik består af øget rum, fysisk aktivitet og sociale interaktioner, hvilket igen øger sensoriske, kognitive, motoriske og sociale stimulation 2. Igloer, der kører hjul, underkop hjul, rør labyrinter og andre objekter i huset miljø fremme denne sensoriske kognitive, sociale, og motor stimulation ved at fremme udforskning og interaktion. Layoutet af objekterne i ændringerne kabinet regelmæssigt at forelægge et nyt miljø, som musene er tvunget til at tilpasse sig. Denne strategi giver milde og kortvarige udfordringer, der inducerer en gavnlig, godartet, og sund adaptiv reaktion, kendt som eustress, i modsætning til en mere aversiv, fjendtligt miljø eller utilpasset distress 3,4. Ved at fremme eustress og begrænse skadelig nød, musviser en række gunstige fænotyper.
EE er en pålidelig eksperimentel model med en bred vifte af applikationer, og samtidig være blottet for elementer, der traditionelt opfattes som stressende 1. Virkningerne af EE på gnavere er blevet undersøgt i mere end et halvt århundrede. I begyndelsen af 1960'erne viste undersøgelser, at kortikale cholinesterase niveauer faldt og subkortikale cholinesterase niveauer steg i rotter, der blev anbragt i miljøer med øget beboelsesrum, øget antal rotter, og en række af trælegetøj, labyrinter, og platforme 5,6. Desuden er EE forbundet med mange adaptive ændringer i hjernen, adfærd og metabolisme hos mus med forskellig alder og genetiske baggrunde. Derfor EE er et nyttigt paradigme for en bred vifte af eksperimenter undersøgelse af virkningerne af miljøet på mus. EE effekter kan observeres i mus så hurtigt som en uges eksponering, og kan ses i dyr som gammel som atten måneder 7. EE er ofte used i neurovidenskab og neurobehavioral eksperimenter til at studere genvinding af funktion, indlæring og hukommelse 2. Desuden EE har betydelig indvirkning på fænotypen af en række toksin induceret og transgene dyremodeller for humane neurologiske sygdomme, herunder Huntingtons sygdom, Alzheimers sygdom, Parkinsons sygdom, epilepsi, slagtilfælde, og mere 2.
Men i årenes løb har der været uoverensstemmelse med berigelse design gør sammenligninger mellem undersøgelser fra forskellige laboratorier vanskelig. For eksempel havde de enkelte undersøgelser af EE virkninger i forhold til menneskers neurologiske sygdomme, der er nævnt ovenfor, varierende parametre til berigelse. Undersøgelsen om Huntingtons sygdom opstaldet 4-6 mus i store bure (44 x 28 x 12,5 cm 3), der indeholder papkasser, tunneler, og plader, samt træ og plast objekter, der blev ændret hver to dage 8,9. En af de undersøgelser udført på Alzheimers &# 8217 s husede 20 mus i en større bur (1 m 3), der indeholder 2 kører hjul, plastrør, papkasser og redemateriale, der blev ændret eller omarrangeret ugentlig 10. Mange opsætninger af EE har lignende temaer som objekter til at køre på eller skjule i, men antallet af mus pr EE boliger, den levende område, og den periode for at ændre miljøet varierer meget.
De inkonsistente design af EE har ført til mislykkedes replikation af EE effekter. Vore data vedrørende kræft og metabolisme sammen tyder på, at kombinationen af stimulationer tilvejebragt i den følgende detaljerede EE boliger protokol føre til signifikant anti-cancer og anti-fedme virkninger 14,15. Men forskellen på EE-indstillinger, der er vedtaget af forskellige laboratorier kunne påvirke resultaterne af EE, som det ses i et mislykket forsøg på at reproducere EE virkninger på væksten af specifikke kræftsvulster implanteret i mus 11. De forskellige resultater kan skyldes en række årsager spænder from forskellige vækstrater for tumor cellekulturer til den type rengøringsmiddel til rengøring boliger udstyr 11. For at gentage resultaterne set i vore forsøg, er en særlig udformning af berigelse og dyrehold påkrævet. Følgende procedure beskriver EE boliger, der vil give andre forskere med succes replikere vores effektive berigelse model.
Protocol
De nedenfor beskrevne procedurer er blevet godkendt af Institutional Animal Care og brug Udvalg (IACUC) i Ohio State University.
1. Fremstilling af beriget Miljø Før Boliger Mus
- Rengøring og vedligeholdelse af instrumenter.
- Kør den store berigelse bin (120 cm x 90 cm x 76 cm) gennem et bur vask. En typisk Animal Facility bur vask Protokollen indeholder 5 til 6 vaskecyklusser, med den sidste cyklus nåede 82 ºC. Hele vask bør tage ca 40 min. Air-tørre skraldespanden.
- Hvis den store berigelse bin, og alle andre boliger instrumenter, ikke kan sendes gennem bur vask, derefter sprøjte og tør ned langs indersiden af beholderen med sporicide desinfektionsmidler efter producentens anvisninger. Tør bin med en postevand gennemblødt papirhåndklæde eller 30% ethanol og tør med et stykke køkkenrulle for at slippe af med nogen duft fra den tidligere desinfektionsmiddel.
- Brug plastic slanger, igloer med underkop typen hjul, og andre forskellige plastik bur-lignende legetøj i EE. Vask disse legetøj gennem et bur vask. Hvis du ikke har adgang til et bur vask følge trin 1.1.1.1.
- Brug metal kører hjul i EE. Vask hjul gennem et bur vask. Hvis malingen på hjulene begynder at falme, så hjulet bliver støjende, når dyrene køre på den, anvende en lille mængde vaseline til hvor hjulet og axel forbindelse.
- Brug træstammer i EE. Rengør logfiler ved at fjerne enhver strøelse eller andet affald i hånden. Derefter steriliseres logfilerne ved autoklavering dem på en tør cyklus eller tekstil cyklus, som når en temperatur på 121 ºC i 15 minutter.
- Anvende bure mellem dimensioner på 29 cm x 18 cm x 12,5 cm og 30,5 cm x 19 cm x 14 cm til at holde en fodring og drikke wire rack.Cut et hul på mindst 5 cm i diameter ud af den forreste bunden af buret for mus til at gå ind og ud af fra EE. Rengør disse fodring bure gennem bur vask.
- Kør den store berigelse bin (120 cm x 90 cm x 76 cm) gennem et bur vask. En typisk Animal Facility bur vask Protokollen indeholder 5 til 6 vaskecyklusser, med den sidste cyklus nåede 82 ºC. Hele vask bør tage ca 40 min. Air-tørre skraldespanden.
- Opsætning af miljøet
- Hæld ¼-tommer majskolber laboratorium dyrestrøelse i den store berigelse bin. Dække hele gulvet på bin til en dybde på 2-2,5 cm med strøelse.
- Placere to eller tre logfiler i et hjørne af skraldespanden. Placer logs i hjørne for at binde et område på omkring 1,225 cm 2. I området sekvestreres af logs, placere tre igloer med underkop hjul på toppen. Sørg for, at hjulene ikke rører væggene i skraldespanden, logfilerne, eller hinanden, så der er plads nok til hjulene til at dreje frit.
- Stykke sammen plastrøret således at flere våben gren ud fra den centeral forbindelsesstykket. Placer denne slange midt i skraldespanden.
- Ved to hjørner af bin, placere en fodring bur hver fyldt med den samme strøelse som bin, og hullet i den forreste del af fodring buret skal vende mod midten af bakken. Oven på disse fodring bure en ren mad og vand wireskal placeres for at holde mad og vand. Placer ikke nogen låg på buret. Sætte mad og vand i bur ledninger.
- Placer tre metal hjul i skraldespanden, men ikke alle ved siden af hinanden. De tre forskellige typer hjul er en 11,5 cm hjul, en 20,5 cm hjul, og en 28 cm hjul. Derefter placerer 4-5 mere plastik bur-lignende legetøj eller tunneler hele berigelse bin.
- Dæk bin med mikro-isolator filtrerpapir. Brug bindemiddel klip at klippe filtrerpapiret til skraldespanden.
- Novelty er vigtig for EE. Brug denne opsætning som led i EE og varierer placeringen af førnævnte bure, objekter og legetøj til at skabe et hidtil ukendt miljø for dyrene.
2. Boliger de Animals
- Avle dyr til forsøg i regelmæssig laboratorium boliger og ikke EE. Eventuelt placere dyrene i EE så tidligt som 21 dage gamle ved fravænning. Genotype og øre dorn / tag dyr før EE boliger.
- Ved placeringdyr i berigelse bin fra en standard bur, placere buret i skraldespanden på siden, så at dyrene kan bevæge sig frit fra den standard bur til berigelse bin. Lad ikke de redemateriale, der skal overføres til berigelse bin.
- House 10-20 dyr af samme alder, køn og genetiske belastning i EE.
3. Vedligeholdelse af miljø- og observere Mus Under Studies
- Daglig
- Stille observere dyrene for tegn på sygdom eller lidelse. Hvis det er nødvendigt, forsigtigt håndtere dyrene til yderligere inspicere sundhedsmæssige forhold. Optag unormale observationer og konsultere en sundheds- tekniker eller dyrlæge personale, hvis dyret viser tilstande, der kræver fjernelse fra eksperimentet.
- Giver lokal behandling med tredobbelt anti-biotiske salve til små sår eller skorper. Hvis et dyr skal fjernes på grund af en kronisk sygdom eller tilskadekomst, skal du fjerne dyret fra eksperimentet for eutanasi. Hvis dyropfylde kriterierne for tilsyn dyreforsøg pleje udvalg eller dyrlæge tidlige fjernelse, ikke vender tilbage dyr tilbage til EE.
- To gange om ugen
- Kontroller foder og vandstand. Sørg for, at foder og vand vil vare de næste 3-4 dage. Ret dig op løbehjul og berigelse legetøj, så at de er spredt ud og kan bruges af mus. Erstatte enhver, der er alt for beskidt.
- Ugentlig
- Udskift vandflasker med rene vandflasker. Omarrangere miljøberigelse på en måde, der følger opsætningen i afsnit 1.2. Endnu er forskellig fra opsætningen af den foregående uge.
BEMÆRK: Hvis et eksperiment kræver dyr, der skal fjernes fra beriget miljø for en aktivitet (optagelse kropsvægt, blod uafgjort, adfærd test, etc.) er det bedst at omarrangere miljøet, mens dyrene er væk fra berigelse bin. - Rengør fodring bure i EE i hånden eller sende det via bur vasksom beskrevet i afsnit 1.1.5. Udskift wire stativer, der holder mad og vand med rene riste så godt.
- Følg instruktionen i afsnit 2.2. ved placering af dyrene tilbage i berigelse. Spot kontrollere resten af den store berigelse bin og rene, om nødvendigt ved at øse ud beskidt kuld og breder ned ny ren strøelse.
- Udskift vandflasker med rene vandflasker. Omarrangere miljøberigelse på en måde, der følger opsætningen i afsnit 1.2. Endnu er forskellig fra opsætningen af den foregående uge.
- To gange ugentligt
- Under udførelsen den ugentlige dyrehold, rense legetøj i hånden eller sende gennem bur vask som beskrevet i afsnit 1.1.2. Hvis det er nødvendigt, skal du placere musene i en standard mikro-isolator bur til den tid, der kræves for at rengøre.
- Månedlig
- Rengør flertal af kuldet ud ved at flytte berigelse legetøj og fodring bure og øse ud kuldet. Erstat med frisk strøelse. Sørg for, at der er en tomme af strøelse i alle områder af buret. Hvis det er nødvendigt, skal du placere musene i en standard mikro-isolator bur til den tid, der kræves for at rengøre.
- Hver treMåneder (eller i slutningen af Experiment)
- Fjern alle sengetøj og legetøj og ren og desinficere berigelse bin som beskrevet i afsnit 1.1.1. Hvis forsøget er i gang, skal du udskifte med ny strøelse, fodring bure, sortiment af legetøj og derefter vende tilbage mus til skraldespanden.
- Desinficere hele berigelse bin hyppigere end hver tredje måned, hvis det kræves af forskningsinstitution, hvor EE har til huse. Hvis dette er nødvendigt, og en anden stor berigelse container er tilgængelig, opsætte ekstra berigelse beholder som beskrevet i afsnit 1.2. og overføre dyrene til det nye beholder, mens den foregående er renses.
4. Kontrol boligforholdene
- Opstaldning af dyrene i kontrolgruppen i mikro-isolator bure af dimensionerne 30,5 cm x 19 cm x 14 cm. Omfatter en rist i buret til at holde fødevarer og en vandflaske, hvis buret ikke er tilsluttet til et automatisk vandingssystem.
- Give den samme majskolber strøelse i kontrolgruppen bur som er i EE. Giv en 4 cm x 4 cm nestlet for mus til at gøre en rede ud af.
- Udskift og / eller rengøre bure, fodring ledninger, mad og vand en gang om ugen. Rene bure og riste gennem bur vask eller som beskrevet i afsnit 1.1.1.1. Rengør burene oftere, hvis dyrene tisser oftere eller hvis drikkevand lækager onto strøelse.
- Overvåg dyrenes sundhed i kontrollen boliger dagligt. Forsikre dyrene har masser af mad og vand.
- House 3 ~ 5 mus af samme køn i regelmæssig mus bur. Du må ikke give nogen legetøj, rør eller Hutch i buret.
- Institutionelle laboratoriedyr pleje facilitet sundhed og laboranter kan give dyrehold for disse kontrol mus.
- Holde dyr på en 12 timers lys / mørke-cyklus, som er for musene i EE.
Representative Results
EE påvirker vækstfaktor-ekspression, øger neurogenese og overlevelse af celler i centralnervesystemet (CNS) 12,13. Nyere undersøgelser har vist, at denne teknik EE fører til en bemærkelsesværdig undertrykkelse af kræft vækst i tre mus kræftmodeller herunder B16 melanom, MC38 tyktarmskræft og APC min / + mus, der indeholder en kimcellelinje mutation og er stærkt modtagelige for spontan adenom dannelse i tarmene 14. Resultaterne i figur 2 bekræfter undertrykkelse af B16 melanom tumorvækst implanteret i mus udsat for EE 5 uger (~ 80% fald af tumor masse). Kræft vækst undertrykkelse blev endda observeret i mus, når EE blev indledt, efter at svulsten var blevet oprettet 14. EE resulteret i større inhibering af melanom vækst i de højt fedtindhold kost-induceret fedme mus (~ 70% reduktion af tumormasse) end i mus med normal vægt (~ 50% reduktion af tumormasse) 14. EE ind uced signatur ændringer i serum biomarkører herunder robust dråbe leptin, fald i IGF-1, og forøgelse af adiponectin niveauer 14.
Desuden er denne teknik med EE nedsætter fedme, øger energi udgifter, fører til resistens over for kost-induceret fedme, og inducerer et hvidt til brunt fedt fænotypisk kontakten ved at aktivere hypothalamus-sympathoneural-adipocyt aksen 15. Faldet i adipositas blev set så tidligt som seks dage eksponeret for EE (figur 3A, B) og bekræftet igen i dyr udsat for EE i fire uger (figur 3C, D). Det er også vigtigt at bemærke, at én, anti-kræft og fedme effekter forbundet med EE ikke kan forklares ved fysisk aktivitet alene, og to, kan de EE effekter gengives ved overekspression af hjerne-afledt neurotrofisk faktor (BDNF ) i hypothalamus 14,15.
2874fig1.jpg "/>
Figur 1: Beriget miljø bin oprettet Den berigede miljø har et areal på 120 cm x 90 cm og omfatter to modificerede bure, der kører hjul, igloer med underkop hjul, plastslanger, træstammer og andre plast berigelse legetøj..
Figur 2: Beriget miljø reducerer tumorvækst i C57BL / 6 hanmus Tre uger gamle hanmus var hus i EE eller kontrol bure i 5 uger før tumorinokulation.. B16 melanom tumorvægte ved 17 dage efter inokulering af 10 5 celler pr dyr subkutant over den højre flanke (n = 10 pr gruppe. Students t-test, * p <0,05).
s / ftp_upload / 52874 / 52874fig3c.jpg "/> 
Figur 3: Beriget miljø nedsætter fedme i C57BL / 6-hanmus Tre uger gamle mus blev udsat for EE;. én gruppe i 6 dage, en anden for fire uger. (A) Seks dage i EE faldt fedtpude vægte (n = 5 pr gruppe. Students t-test, * p <0,05). (B) Seks dage i EE faldt fedtpude vægte i forhold til legemsvægt (n = 5 pr gruppe. Students t-test, * p <0,05). (C) Fire uger i EE faldt fedtpude vægte (n = 5 pr gruppe. Students t-test, * p <0,05). (D) Fire uger i EE faldt fedtpude vægte i forhold til legemsvægt (n = 5 pr gruppe. Students t-test, * p <0,05). BAT: brunt fedtvæv, IWAT: inguinal hvide fedtvæv, EWAT: epididymal hvide fedtvæv,RWAT: retroperitoneal hvid fedtvæv.
Discussion
De robuste virkninger af EE på genekspression i hjernen, nedsat fedme og kræft vækst hos mus stærkt afhængige forskerens evne til at opretholde den nye miljø og håndtere dyrene på en måde, der fremmer fysisk aktivitet, social interaktion, og kognitive udfordringer, men alligevel ikke nød dyrene. Der er to vigtigste proceduremæssige skridt til at huske. Først skal du huske at ændre placeringen af legetøj, genstande og bure hver uge. Selvom legetøj og genstande kan være den samme fra den foregående uge, musene opfatter miljøet som roman. Skift legetøj og objekter selv med forskellige dem hver anden uge. For det andet, så husk at holde miljøet rent. Hvis snavset strøelse ikke får fjernet, kan den øgede kvælstof niveauer være en stressfaktor for dyrene.
Derudover er der mange teknikker til at bemærke i denne EE protokol. Anvendelsen af forskellige eller enestående legetøj og forskelligedesign af plastrør labyrinter er fremmes. Miljøet kan være udfordrende, men bør ikke udgøre en trussel for dyrenes helbred. Desuden pas på legetøj, der er dårligt fungerende, fordi de dysfunktionelle legetøj øge risikoen for mus lemmer blive fanget, eller kan være giftige for dyrene, hvis de indtages ved at tygge på det. En konstant til EE er brugen af tre underkop hjul på toppen af igloer, sekvestreret til et hjørne eller på siden af skraldespanden med 2-3 logs. Denne opsætning for at køre underkopper bag logs har været til stede i alle vores berigelse studier. Med hensyn til anvendelsen og placeringen af de andre objekter, beskrivelsen af layoutet ovenfor er et grundlæggende blå print af EE setup. Variation af opsætningen med denne grundlæggende rammer for plastslanger, løb hjul, der kører underkopper, bure og logfiler bør give en tilstrækkelig roman miljø til at reproducere de rapporterede resultater.
Hvis du arbejder med transgene dyr, der har diabetes eller andre metaboliskesygdomme, være meget opmærksomme på forbruget mad og vand for at sikre, at dyrene ikke løber tør for mad og vand. Hvis dyrene har diabetes, vil de urinere mere, så strøelse af EE boliger kan være nødvendigt at stedet kontrolleres og renses oftere. De steder i EE boliger, der har brug strøelse fjernes oftest er hjørnerne. Husk at justere hjulene og andet legetøj, så de kan bruges af dyrene. Dyrene er i stand til at køre underkop hjul i strøelse og banker kører hjul derover. Hvis dyrene er unge, 3 til 5 uger gamle, kan de grave under burene i EE og skjule sammen under der, forlader forskeren clueless om, hvor dyrene er. Ved fjernelse snavset strøelse, der erstatter legetøj, eller rengøring bure, foreslås det at sætte dyrene på en ren standard bur for ikke at understrege dem ud, mens justere deres miljø. Det er lettere at få alle dyrene i et bur, hvis de har færre steder at gemme i environment. Derfor fjerner legetøj før sekvestrering dyrene i et bur gør processen lettere. Desuden skal du ikke placere mere end 5-6 dyr i en enkelt standard bur, mens man venter til rengøring eller justering deres EE miljø. De handyr i EE kan være aggressive, især når EE initieres i voksenalderen. Derfor er det vigtigt at overholde miljøet for eventuelle sårede eller døde dyr.
Derudover typiske antal dyr vi hus i EE for dette store størrelse af beholderen er 10-20 mus. Antallet af dyr andre forskere bruger til EE varierer, ved hjælp af omkring 10 eller færre mus, og størrelsen af buret eller bin bør tages i betragtning ved bestemmelse af antallet af dyr til hus i EE. Have for mange dyr i et levende miljø kan føre til aggression i hanmus. Musene vi har til huse i EE har været af C57BL / 6-baggrunde. Mus andre stammer kan være mere eller mindre aggressiv, eller mere udsat for sundhedsproblemer idenne EE opsætning. Dette bør tages i betragtning ved fastsættelsen af dyrehold plan for mus og det berigede miljø.
Fire uger EE boliger er tilstrækkelig til at inducere fald i adipositas, dråbe leptin niveau, og inhibering af B16 melanom vækst. Længere EE kan føre til stærkere virkning på stofskiftet og kræft hæmning. Hvis mus undergår kirurgiske procedurer under eller før udsættelse for EE, kan de være anbragt med suturer intakte. Hvorvidt dyr reagerer godt på denne særlige EE setup med kirurgiske hæfteklammer eller katetre intakte er ikke undersøgt. Desuden er vi i øjeblikket undersøger, hvordan denne særlige EE påvirker levetid eller healthspan af gamle dyr. Foreløbige data tyder på, at C57BL / 6-mus, 10 måneder gamle, svare EE lighed med unge mus. En begrænsning af EE boliger er imødekommende sådan en stor placering i dyr facilitet plads, og fortrinsvis i en køn specifikke rum. Således fremtidige undersøgelser af effects af EE på en mindre skala, samt finde legetøj, der er let at rengøre, udholde rengøring høj temperatur og er sikre på dyr sundhed, vil forbedre anvendelser af EE i metaboliske og kræftforskning.
Disclosures
Forfatterne erklærer nogen interessekonflikt.
Acknowledgments
Dette arbejde blev støttet af NIH tilskud CA163640, CA166590 og AG041250 til LC.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Large enrichment bin (120 cm x 90 cm x 76 cm) | Custom made. | Custom made. | Made of polypropylene. Edges of the bin are 1.5 cm thick. |
| Large enrichment bin alternative (120 cm x 110 cm x 76 cm) | Global Industrial | 155202 | If necessary, this bin works as an alternative to the one above. |
| Habitrail Mini tubes | Habitrail | 62720; 62705; 62725; 62715; 62054 | - |
| Plastic igloos with saucer wheels | Bio Serv | K3327; K3250 | - |
| Metal Running Wheels | Super Pet | 61392; 61394; 61396 | - |
| Manzanita Wood Gnawing Sticks, 3" | Bio Serv | W0016 | |
| Mouse Tunnels | Bio Serv | K3322 | - |
| Mouse cages that go in the large EE bin. | Lab Products Inc | 10027 Mouse Cage | - |
| Cage Klenz 180 Alkaline Cage Wash Detergent, Cage Klenz 250 Acid Detergent | Steris Life Sciences | 1K1802; 1K2502 | These detergents are used in the cage wash for the toys, large enrichment bins, and cages. |
| Sporklenz | Steris Life Sciences | 6526Q8 | Alternative sporicide/disinfectant to washing toys, bins, and cages in cage wash. |
| Bed-O-Cobs 1/4" bedding | The Andersons, Inc. | 4B | Corn cob bedding is 1/4" in diameter. |
| Nestlets for control housed mice | Ancare | Cotton squares |
References
- Cao, L., During, M. J.
- Nithianantharajah, J., Hannan, A. J. Enriched environments, experience-dependent plasticity and disorders of the nervous system. Nat. Rev. Neurosci. 7, 697-709 (2006).
- Milsum, J. H. A model of the eustress system for health/illness. Behav. Sci. 30, 179-186 (1985).
- Selye, H. Stress Without Distress. , McClelland and Stewart. Toronto. (1974).
- Krech, D., Rosenzweig, M. R., Bennett, E. L. Effects of environmental complexity and training on brain chemistry. J. Comp. Physiol. Psychol. 53, 509-519 (1960).
- Rosenzweig, M. R., Krech, D., Bennett, E. L., Diamond, M. C. Effects of environmental complexity and training on brain chemistry and anatomy: A replication and extension. J. Comp. Physiol. Psychol. 55, 429-437 (1962).
- Frick, K. M., et al. Effects of Environmental Enrichment on Spatial Memory and Neurochemistry in Middle-Aged Mice. Learn. Mem. 10 (3), 187-198 (2003).
- Dellen, A., Blakemore, C., Deacon, R., York, D., Hannan, A. J.
- Spires, T. L., et al. Environmental enrichment rescues protein deficits in a mouse model of Huntington’s disease, indicating a possible disease mechanism. J. Neurosci. 24 (9), 2270-2276 (2004).
- Jankowsky, J. L., et al. Environmental enrichment mitigates cognitive deficits in a mouse model of Alzheimer’s disease. J. Neurosci. 25 (21), 5217-5224 (2005).
- Westood, J. A., Darcy, P. K., Kershaw, M. H. Environmental Enrichment does not impact on tumor growth in mice. F1000Research. 2, 140 (2013).
- Cao, L., et al. VEGF links hippocampal activity with neurogenesis, learning. Nat. Genet. 36 (8), 827-835 (2004).
- Young, D., Lawlor, P. A., Leone, P., Dragunow, M., During, M. J. Environmental enrichment inhibits sponta- neous apoptosis, prevents seizures and is neuroprotective. Nat. Med. 5 (4), 448-453 (1999).
- Cao, L., et al. Environmental and genetic activation of a brain-adipocyte BDNF/leptin axis causes cancer remission and inhibition. Cell. 142 (1), 52-64 (2010).
- Cao, L., et al. White to brown fat phenotypic switch induced by genetic and environmental activation of a hypothalamic-adipocyte axis. Cell Metab. 14 (3), 324-338 (2011).
