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Bioengineering

制御された薬物放出のための磁場応答性ハイブリッドゼラチンマイクロゲルを交互に

doi: 10.3791/53680 Published: February 13, 2016
* These authors contributed equally

Summary

我々は、磁気熱応答性である生分解性ゼラチン系薬物放出プラットフォームを製造する容易な方法を提示します。これは、交流磁界印加装置と連動して、ゲニピンで架橋球状ゼラチンマイクロネットワーク内の超常磁性酸化鉄ナノ粒子とポリ(N-isopropylacrylamide- -アクリルアミド)を組み込むことによって達成されました。

Abstract

厳密に制御、オンデマンドの薬物送達を可能にする磁気応答性ナノ/マイクロ工学生体材料は、生物医学的応用のためのスマートソフトのデバイスの新しいタイプとして開発されてきました。磁気応答性薬物送達システムの数は、概念研究のインビトロでの証拠またはインビボ前臨床用途におけるいずれかを介して有効性を実証しているが、臨床設定におけるそれらの使用は、依然として、その不十分な生体適合性または生分解性によって制限されます。さらに、既存のプラットフォームの多くは、彼らの捏造のための洗練された技術に依存しています。我々は最近、物理的に3次元ゼラチンネットワーク内の微量成分としてポリ(N-isopropylacrylamide- -アクリルアミド)鎖を捕捉することによって、生分解性、ゼラチン系熱応答性マイクロゲルの製造を実証しました。本研究では、磁気トンを可能にする生分解性の薬物放出プラットフォームを製造する容易な方法を提示hermally薬物放出を引き起こしました。これは、交流磁場印加装置と連動して、超常磁性酸化鉄ナノ粒子およびゼラチンベースコロイドミクロゲル中の熱応答性のポリマーを組み込むことによって達成されました。

Introduction

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内因性または外因性のいずれかの刺激に応答してしっかりと制御された薬物送達を可能にする刺激応答性薬物送達系( 例えば 、温度またはpH)は、広範囲の薬物送達のためのスマートソフト装置の新しいタイプとして研究されてきました。マイクロヒドロゲルは広く、彼らが制御可能かつ持続可能な薬物放出プロファイルと同様に調整可能な化学的および機械的性質1-3を与えるという点で、薬物送達プラットフォームとして使用されています。具体的には、コロイド状ミクロゲルは、低侵襲的方法4の局所組織に外部刺激及び適切な注射によるもの、それらの迅速な応答性薬物送達のためのビヒクルとして多くの利点を示します。ポリ(N-イソプロピルアクリルアミド)(PNIPAM)又はその共重合体が広く、ゼラチン、キトサン、アルギン酸塩、酸、またはヒアルロン酸5,6-含む生分解性/生体適合性ポリマーでPNIPAMをグラフトした熱応答性マイクロゲルの合成に採用されています、ここで、その下限臨界溶液温度(LCST)でPNIPAMの相転移特性が薬物放出7のトリガとして使用することができます。我々は最近、3次元ゼラチンネットワーク8内の微量成分としてポリ(N-isopropylacrylamide- -アクリルアミド)[P(NIPAM- 共同 -AAm)]チェーンを組み込むことにより、生分解性、ゼラチン系熱応答性マイクロゲルの製造を実証しました。ゼラチン/ P(NIPAM- -AAm)ミクロゲルは正にウシ血清アルブミン(BSA)の放出に相関温度上昇に同調可能な脱膨潤を示しました。

過去数年の間に、オンデマンドファッション9,10に薬物の放出を誘発することができる磁気応答性薬物送達プラットフォームを開発する努力が増加しています。磁気応答性薬物送達プラットフォームの合成のための基本原理は、(超常磁性ナノ粒子の特性を利用しますMNP)は、温度感受性薬物の放出を誘発磁界を高周波交流(AMF)を受信したときに熱を発生させます。これは、このシステムは、深部組織に標的化することができるという点で、将来の臨床応用のための有望な非侵襲的なリモート制御された薬物放出を可能にし、温熱治療と磁気共鳴イメージング装置10〜12と組み合わせることができます。このようなプラットフォームは、(1)のMNP / PNIPAMハイブリッドミクロゲル粒子13-15をし、(2)肉眼ヒドロゲル足場を固定化組み込んだのMNP 16-18。 PNIPAMベースのミクロゲルプラットフォームは磁気熱刺激に細かく調整可能な体積相転移の応答性を実証しました。しかしながら、それらは依然として製造が複雑で洗練された技術に依存して、高含量のPNIPAMポリマーの使用は、それらのin vivo適用を制限することができる、細胞19に潜在的に細胞毒性であることができます。巨視的足場は相対性を示しますLY遅い外部刺激に応答し、コロイド状マイクロゲルに比べて侵襲的な外科的移植を必要とします。

油中水型乳化はサブミリまたはマイクロメートルサイズのゲル粒子20を製造するための標準的な方法でした。エマルションの水 - 油界面で、ミクロゲル粒子は、機械的せん断力下での水の液滴の表面エネルギーの最小化のために球形を形成します。この方法は、簡単な製造手順水性球状ゲル滴の大量生産を可能にし、正常な薬物送達用途21-23ゼラチンベースのミクロゲルを製造するために採用されています。

ここでは、油中水型乳化法を用いて、薬物送達用途のためmagnetothermally応答ゼラチンベースのミクロゲルを合成するための容易な方法を提示します。これは、物理的に、酸化鉄のMNP及びP(NIPAM- COを組み込むことによって達成されました-AAmと)共有結合磁界(AMF)アプリケーションシステムを高周波交流と連携して、天然由来の架橋剤ゲニピンにより架橋されている球状のマイクロスケールゼラチンネットワーク内の微量成分としてチェーン。

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Protocol

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注:磁場応答ゼラチンミクロゲルを製造する全体的なプロセスは、 図1Aに示されています。

1.準備溶液及び懸濁液

  1. リン酸緩衝生理食塩水2mlにゲニピン20mgを溶解することにより架橋剤ゲニピン溶液(w / vで1%)を調製(1×PBS、pH7.4)で。渦2時間50 O Cの水浴中で溶液と場所は完全に溶液に溶解します。
  2. ポリ(エチレングリコール)、ポリ20mgの(エチレングリコール) -ポリ(プロピレングリコール)を溶解することにより、界面活性剤溶液を調製し(M W = 2,900ダ; L64と称する)100の濃度になるようにPBS 200mlにppmです。
  3. PBS 0.43 ml中のゼラチンの64.5 mgを溶解することにより15%(w / v)のゼラチン溶液を調製します。渦ソリューションと、それは解決策が流体になるゾル相に達するまで37 O℃で水浴上に置きます。目を確実にするために3回 - その後、ゼラチン溶液2をボルテックスサンプルの電子の均一性。
  4. P(NIPAM- 共同 -AAm)モデル薬物と/のMNP溶液(BSA)の調製:
    1. PBSの0.43ミリリットル中に親水性のMNPの10.75ミリグラムを分散した後、3%の濃度を作るためにMNPサスペンションのpの12.9ミリグラム(NIPAM- 共同 -AAm)を溶解(w / v)の。 Pの濃度増加(NIPAM- -AAm)はミクロゲルの増大した脱膨潤挙動を達成することができます。
    2. 使用テキサスレッド共役ウシ血清アルブミン(TR-BSA; M ワット 〜66 kDaの)モデル薬物としては。 P(NIPAM- 共同 -AAm)/のMNPの混合物でTR-BSA 0.5mgのを溶かします。
  5. その後、ゼラチン溶液(0.43ミリリットル)へのpの混合物(NIPAM- 共同 -AAm)/のMNP(0.43ミリリットル)を加えることにより、ゼラチン/ P(NIPAM- 共同 -AAm)/のMNP / BSA溶液(0.86ミリリットル)の混合物を準備し、徹底的に均質な混合物を作るためにそれらをボルテックス。このように、ポリマーおよびMNPの濃度は、最終混合物中の初期濃度の半分になります。

  1. 清潔で滅菌ビーカーにシリコーンオイル[ポリジメチルシロキサン(粘度350センチストークス)]の15ミリリットルを注ぎます。
  2. すぐにシリコーン油にゼラチン/ P(NIPAM- -AAm)/のMNP / BSA溶液(0.86 ml)を予め調製した水性混合物を追加して、900で磁気攪拌棒で攪拌することにより油相中の水性混合物を乳化30分間、30°Cの時rpmで。

3.ゲル化し、水溶液にマイクロ液滴の譲渡

  1. 50ミリリットルチューブにビーカーからエマルション(〜16ミリリットル)を転送します。
  2. 油中の微小液滴のゲル化のために4℃で10分間チューブをクールダウン。
  3. 50ミリリットルまで(4 O Cで )準備L64溶液でチューブを記入し、精力的にチューブを振ります。また、L64の界面活性剤の一部がミクロゲル内であることが可能であってもよいです。
  4. 4 O℃で2300×gで20分間チューブを遠心
  5. Regularlyは、チューブの側のゲル粒子のペレットが存在するかどうかをチェック。粒子が見られない場合は、同じ速度および温度でさらに20分間遠心します。慎重にチューブの内壁に形成されたペレットを乱すことなく、上清を除去するために進んでください。
  6. 繰り返し手順(3.5)から(3.3)を1回以上。各時間は、ミクロゲル懸濁液中の任意の油滴の混入を避けるために、新しいチューブに試料を移します。このステップの後、界面活性剤または油滴が試料懸濁液中に存在しないことを確認してください。しかし、反復分離工程は、最初の材料の損失につながる可能性があります。

ミクロゲルの4.共有結合架橋

  1. ゲル粒子のペレットに(セクション1で調製)ゲニピン溶液2 mlを加え、その溶液をボルテックスしてよく混ぜます。
  2. 迅速デの間に共有結合架橋反応を開始するために23°Cの水浴中で懸濁液のチューブを移しますIRED架橋時間 (例えば、5 - 。120分)。
  3. 架橋後、直ちに、ゲニピン液を捨て、PBSでマイクロゲルを再懸濁し、2300×gで(4 O℃)で20分間チューブを遠心分離することにより、任意の過度の架橋剤を除去します。必要に応じて、慎重にピペットチップで離れて形成されたペレットを破ります。ゲニピンは依然として溶液中に残っている場合は、この洗浄工程を3回まで繰り返すことができます。
  4. 血球計数をカウントすることにより、上清を廃棄し、所望の濃度でPBS中のミクロゲルを再懸濁( 例えば 、5×10 6ミクロゲル/ミリリットル)。
  5. 顕微鏡観察のために、スライドガラスとカバーガラスとの間の空間にミクロゲル懸濁液をロードし、エポキシ樹脂とカバースリップの境界をシールします。

薬物放出をトリガするための交番磁界の5.アプリケーション

  1. 水性媒体中のミクロゲルの所望の濃度にしてチューブを配置磁気コイルのチャンバー。必要であれば、AMFの適用中にメディアの温度変化を監視するために、チューブ内に光ファイバ温度プローブを挿入します。
  2. 高周波(> 100 kHzの)はAMF定義された電界強度(> 5 kAの/メートル)で、指定した期間に適用されます。 AMF、遠心分離機の適用後2,273×gで(4 O℃)で20分間、試料管およびTR-BSAの量を定量するために上清を回収することは、分光光度法を使用して周囲の媒体へのミクロゲルから放出。テキサスレッドの励起および発光波長はそれぞれ、584 nmおよび612 nmです。

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Representative Results

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プロトコルが正しく実行された場合、製造されたマイクロゲルは、5ミクロン( 図1BおよびC)〜20μmの間の範囲の直径でよく特徴付け球状の形態およびコロイド分散性を示すべきです。蛍光のMNPや蛍光BSAのいずれかがのMNPまたは薬物(この研究では、BSA)が正しくミクロゲル( 図1D)内にカプセル化されているかどうかを確認するために使用することができます。製造されたマイクロゲルは安定であり、コラゲナーゼを含む任意の酵素的分解剤の不存在下で4週間まで4 O℃で保存することができます。ゼラチンミクロゲルのp(NIPAM- 共同 -AAm)の取り込みは、42°Cの 22°Cのからのメディアの温度の上昇が脱膨潤が生じた温度依存性の体積変化( 図2A)を 、発揮することを可能にします〜40%のp(NIPAM- 共同 -AAm)を組み込むゼラチンミクロゲルのボリュームで、p以外のゼラチンミクロゲルのための唯一の〜10%の体積変化(NIPAM- 共同 -AAm)( 図2B)とは対照的です。ゼラチン/ P(NIPAM- 共同 -AAm)マイクロゲルはゼラチンマトリックスとpの濃度(NIPAM- 共同 -AAm)8の架橋度の関数として調整することができるの脱膨潤の程度。

MNPが適切ゼラチン/ P(NIPAM-CO-AAmと)ミクロゲル中に組み込まれている場合、ミクロゲルは、同様に溶液温度の上昇を引き起こすことができる、適切なAMFの印加時にゲル内の温度上昇を経験するべきです。本研究では、20 kAの/ mの磁場強度でAMF(10分)の短時間露光の適用は、10°Cの (20°Cのから30°Cのへの)メディアにおける(による温度の緩やかな増加をもたらしました図2C)。ミクロゲル内の実際の温度上昇をbと予想されますミクロゲルの行列は、周辺地域への熱放散を妨げる可能性があるため、メディアで観察されたものよりも電子もはるかに高いです。 Pを組み込むことなく、ゼラチン/ MNPのマイクロゲルからTR-BSAリリース(NIPAM- 共同 -AAm)があったゼラチン/ P(NIPAM- 共同 -AAm)からTR-BSAの放出の程度は、/のMNPは、〜35%であると測定されました〜10%( 図2D)で有意に低いです。したがって、我々の結果は、AMFアプリケーションに応じて、BSAのリリースをp(NIPAM- -AAm)ポリマー鎖の収縮に関連したゼラチン/ P(NIPAM- 共同 -AAm)/のMNPのミクロゲルの脱膨潤によって誘導されたことを示していますミクロゲル内( 図3)。ミクロゲルの脱膨潤の程度は温度上昇とpの濃度の範囲(NIPAM- 共同 -AAm)8の両方に比例するので、戦略は、ステップ1でのMNP 24またはp(NIPAM- 共同 -AAm)8のいずれかの量を増加させますプロトコルセクションに放出増加oをもたらし得ます AMFアプリケーションの与えられた電界強度と周波数でのfのBSA。

図1
ゼラチンハイブリッドマイクロゲルの図1.準備。 (A)磁気応答性マイクロゲルの製造の概略図。 (B)相は、超常磁性ナノ粒子(MNPの)および熱応答性のp(NIPAM- 共同 -AAm)鎖を組み込んだ磁気応答性ミクロゲルのコロイド懸濁液の顕微鏡画像を対比。 =50μmのスケールバー。単一ミクロゲルの(C)微分干渉コントラスト(DIC)画像。スケールバー=5μmです。 (D)TR-BSAをカプセル化する単一のマイクロゲルの蛍光顕微鏡画像。画像内の蛍光シグナルは、TR-BSAからです。スケールバー=5μmです。K ">この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。

図2
ゼラチンハイブリッドミクロゲルから図2.熱応答性脱膨潤挙動とBSAリリース。(A)42℃。に22 O Cから温度上昇によって誘発されたゼラチン/ P(NIPAM- 共同 -AAm)ミクロゲルの脱膨潤を示す代表的DIC画像この図は、参考文献[8]から変更されています。 42 O Cに22°Cのからの温度上昇に応じて、P(NIPAM- 共同 -AAm)鎖を埋め込 ​​む純粋なゼラチンマイクロゲルおよびゼラチンマイクロゲルの脱膨潤比の(B)の比較(最終容量/初期容量)この図は、参考文献[8]から変更されています。 (C)20kA / mとし、frequにおける電界強度でAMFアプリケーションの間のメディアで、周囲温度の変化( 2.1メガヘルツのency)。 (D)10分間AMF(20 kAの/ 2.1 MHz時メートル)は、アプリケーションに応じて、TR-BSA(%)のリリース。ミクロゲルからTR-BSAの放出の程度は、22°Cの時AMF刺激前microgles内TR-BSAの総蛍光強度に、AMF刺激後ミクロゲル液の培地中、TR-BSAの蛍光強度の比を測定することにより定量しました。 、分光光度計を使用して*:P <グループ間の0.05 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。

図3
図3.によるゼラチン/ P(NIPAM-CO-AAmと)潜在的なメカニズムの概略図/ MNPのミクロゲルは、AMF印加に応じて薬をリリース。"_blank">この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。

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Discussion

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ここで説明する技術は、磁気熱誘発型薬物放出のためのナノ粒子ミクロゲルハイブリッドの使用に関する概念の証拠を示しています。これは、物理的にゲニピンで架橋マイクロ三次元ゼラチンネットワーク内のMNP及びp(NIPAM- -AAm)鎖を捕捉することによって達成されました。磁場応答プラットフォームは次に、モデル薬物、BSAの放出を引き起こしリモート印加AMFに応答してミクロゲル内の熱を生成するのに十分でした。

MNPとp(NIPAM- 共同 -AAm)の両方を埋め込 ​​むための戦略は、pの非存在下でのゼラチン/ MNPのミクロゲルからのBSAの放出の程度以来、ゼラチンミクロゲルから所望の薬物放出を達成するために重要であると思われる(NIPAM- 共同 -AAm)が(AMFアプリケーションへの温度上昇の程度はミクロゲルの両方のタイプに類似していたにもかかわらず、P(NIPAM- -AAm)を組み込むミクロゲルからよりも有意に低かったです図2Cおよび2D)。我々は、ゼラチン/ P(NIPAM- -AAm)ミクロゲルの脱膨潤挙動は、Pの収縮(NIPAM- -AAm)温度の上昇に応じてポリマー鎖によって誘導されることを実証しました。また、脱膨潤挙動は積極ミクロゲル8からの薬物放出の程度と相関します。まとめると、これは、MNPの加熱にP(NIPAM- 共同 -AAm)の収縮は、ゼラチン/ P(NIPAM- 共同 -AAm)/ MNPのマイクロゲルからのBSAの放出のための主要な原動力であることをサポートしています。

我々は以前のMNPに高周波AMFのアプリケーションはAMF強度とのMNP 25の濃度の大きさに比例する様式でのMNPの表面の温度上昇を誘発することができることを報告しました。 30 kAの/メートルのMNP 9,25,26の表面に適切な加熱を誘導するのに十分である- 5のAMF強度があることが示されています。したがって、薬物のrelの範囲ゼラチン/ P(NIPAM-CO-AAmと)から容易/ MNPのミクロゲルは、p(NIPAM-CO-AAmと)の量、架橋時間、のMNPの量、およびAMFパラメータ(フィールドを含む適切に変化するパラメータで調整することができます強度、周波数、および曝露時間)。

磁気熱応答性マイクロゲルを製造するための我々のプロトコルでは、最も重要なステップは、ゲニピン溶液中のゼラチンゲル粒子の共有結合架橋です。注意深い架橋時間及び温度の調節、並びにゲニピン溶液中にミクロゲル懸濁液の均質性を維持することは、ミクロゲルの応答に影響を与えることができる、所望のゲルの弾力性を達成するために必要とされます。架橋後、未反応のゲニピン分子の除去は重要なステップです。

ゼラチンは、低免疫原性および8,27酵素分解性と生体適合性であることが示されています。化学的架橋剤、ゲニピンは、非毒性であると考えられてきました<SUP> 28。したがって、磁気応答性と適切な生分解性の特性を示す我々のゼラチンベースの薬物送達プラットフォームは、オンデマンド薬物担体としての組織工学適用のための有用なツールを提供することができます。

しかし、また、現在のプロトコルには限界があることを留意すべきです。まず、油中水型乳化法により作られたマイクロゲルは、一般に、粒子間の薬物とのMNPのカプセル化で不均一になることがあり、多分散性を示します。マイクロフルイディクスは、この制限29を克服するための良い代替することができます。第二に、現在の薬物送達システムは、まだそれが原因でLCST(〜34 C)を比較的低い値に関連付けられた温度で特性を脱膨潤度が小さい、37℃の体温で使用しなければならないという制限を有していますポリため(NIPAM- -AAm)ポリマーは、本研究で使用しました。より高いLCSTを示すことができる温度応答性ポリマーの使用は、Th1を克服することができますsの問題30。

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Acknowledgments

この研究はMKにファリス家族イノベーション賞とNIH 1R01NR015674-01によってサポートされていました。著者らは、電磁発電システムだけでなく、彼の技術相談を提供するためのジョセップNayfach(Qteris、Inc)をお願いいたします。著者らはまた、彼女の技術的なアシスタントのフアンヤン(LCI&化学物理学際プログラム、ケント州立大学)を感謝します。

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Gelatin Sigma-Aldrich, MO, USA G2500 Gelatin type A, porcine skin
poly(N-isopropylacrylamide-co-acrylamide)  Sigma-Aldrich, MO, USA 738727 MW = 20,000, LCST = 34 - 38 °C
Silicone oil Sigma-Aldrich, MO, USA 378372 Viscosity 350 cSt
Pluoronic L64 Sigma-Aldrich, MO, USA 435449 poly(ethylene glycol)-block-poly(propylene glycol)-block-poly(ethylene glycol)
genipin TimTec LLC, DE, USA ST080860 MW = 226.23
Magnetic nanoparticles (MNPs) Micromod Inc, Germany 79-00-102 nanomag-D-spio, 100 nm
TR-BSA Life Technologies, NY USA A23017 Albumin from Bovine Serum (BSA), Texas Red conjugate

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References

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制御された薬物放出のための磁場応答性ハイブリッドゼラチンマイクロゲルを交互に
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Sung, B., Shaffer, S., Sittek, M., Alboslemy, T., Kim, C., Kim, M. H. Alternating Magnetic Field-Responsive Hybrid Gelatin Microgels for Controlled Drug Release. J. Vis. Exp. (108), e53680, doi:10.3791/53680 (2016).More

Sung, B., Shaffer, S., Sittek, M., Alboslemy, T., Kim, C., Kim, M. H. Alternating Magnetic Field-Responsive Hybrid Gelatin Microgels for Controlled Drug Release. J. Vis. Exp. (108), e53680, doi:10.3791/53680 (2016).

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