Summary
Мы представляем легкое метод для изготовления биоразлагаемой желатин-платформу высвобождения лекарственного которое магнито-термочувствительный. Это было достигнуто за счет включения суперферромагнитных наночастицы оксида железа и поли (N-isopropylacrylamide- совместно акриламида) в сферической желатиновой микро-сети сшитой по генипин, в сочетании с переменным прикладной системы магнитного поля.
Abstract
Магнитное-реагирующие нано / микро-инженерии биоматериалов, которые позволяют жестко контролируется, по требованию доставки лекарств были разработаны в качестве новых видов интеллектуальных мягких устройств для биомедицинских применений. Хотя ряд магнитно-чувствительных систем доставки лекарств продемонстрировали эффективностями либо через доказательства в пробирке концептуальных исследований или в естественных условиях доклинических приложений, их использование в клинических условиях до сих пор ограничено их недостаточной биосовместимости или биологическому разложению. Кроме того, многие из существующих платформ полагаются на изощренные методы для их измышлений. Недавно мы показали, изготовление биоразлагаемой, на основе желатина термо-отзывчивым микрогеля путем физического улавливания поли (N-isopropylacrylamide- совместное акриламида) цепи в качестве минорного компонента в трехмерном желатиновую сети. В этом исследовании мы представляем легкое метод изготовить платформу высвобождения биологически наркотиков, что позволяет магнитно-тhermally срабатывает высвобождение лекарственного средства. Это было достигнуто за счет включения наночастиц оксида железа суперпарамагнитны и термо-отзывчивым полимеры пределах желатиновых основе коллоидных микрогелей в сочетании с переменным прикладной системы магнитного поля.
Introduction
Стимулы реагирующих систем доставки лекарств, которые позволяют жестко контролируемой доставки лекарств в ответ на любое эндогенных или экзогенных раздражителей (например., Температура или рН) были широко исследованы в качестве новых видов интеллектуальных мягких устройств для доставки лекарств. Микромасштабные гидрогели были широко используется в качестве платформы для доставки лекарственного средства в том, что они придают управляемые и устойчивые профили высвобождения лекарственного средства, а также настраиваемый химические и механические свойства 1-3. В частности, коллоидные микрогели проявляют много преимуществ в качестве средства для доставки лекарств из-за их быстрого реагирования на внешние раздражители и подходящего приемистости к местной ткани в минимально инвазивной образом 4. Поли (N-изопропилакриламид) (pNIPAM) или его сополимеры были широко приняты в синтезе термо-отзывчивым микрогелей путем прививки pNIPAM с биоразлагаемых / биосовместимых полимеров, включая желатин, хитозан, альгинат кислота, или гиалуроновой кислоты 5,6, В которой фазовый переход характеристика pNIPAM на ее нижней критической температурой растворения (НКТР) может быть использован в качестве триггера высвобождения лекарственного 7. Недавно мы продемонстрировали изготовление биоразлагаемой, на основе желатина термо-отзывчивым микрогеля путем включения поли (N-isopropylacrylamide- совместно акриламида) [р (NIPAM- совместно -AAm)] цепи в качестве второстепенного компонента в трехмерных желатиновых сетей 8. / Р (NIPAM- совместно -AAm) микрогель желатин выставлены перестраиваемый исчезновение набухания к повышению температуры, что положительно коррелирует с выходом бычьего сывороточного альбумина (БСА).
В течение последних нескольких лет, были более активные усилия по разработке магнитно реагировать платформу доставки лекарств, которые могут вызвать высвобождение препарата в по требованию моды 9,10. Основной принцип для синтеза с магнитным реагировать платформы доставки лекарственного использует характеристику суперпарамагнитных наночастиц (MNPS) для генерации тепла, когда они получают высокочастотного переменного магнитного поля (AMF), который инициирует чувствительный к температуре высвобождение лекарственного средства. Это вселяет надежду на будущих клинических применений в том, что эта система может предназначаться глубоко в ткани, позволяет неинвазивным и дистанционно контролируемое высвобождение лекарственного и могут быть объединены с гипертермии и системы 10-12 магнитно-резонансной визуализации. Такие платформы включают в себя: (1) MNPS / pNIPAM гибрид микрогеля частицы 13-15 и (2) макроскопические гидрогелевые каркасы включения иммобилизованным MNPS 16-18. В pNIPAM основе микрогеля платформы продемонстрировали тонко настраиваемый фазовый объем перехода реагирования на магнито-термические раздражители. Тем не менее, они по-прежнему полагаются на сложных и изощренных методов в изготовлении и использовании pNIPAM полимеров с высоким содержанием могут быть потенциально цитотоксическое действие на клетки 19, что может снизить их применение в естественных условиях. Макроскопические каркасы обладают относительнымLY медленная реакция на внешние раздражители и требуют инвазивных хирургических трансплантации по сравнению с коллоидных микрогелей.
Эмульгирование вода-в-масле была стандартным методом с получением субмиллиметровом или микрометра размера частиц геля 20. На границе раздела вода-масло эмульсии, микрогель частиц образует сферическую форму за счет минимизации поверхностной энергии капли воды под механической силы сдвига. Этот метод позволяет получать большое количество водных сферических капелек геля в простой процедуры изготовления и успешно принят для изготовления на основе желатина микрогелей для приложений доставки лекарств 21-23.
Здесь мы представляем легкое метод синтезировать magnetothermally реагирующие на основе желатина микрогелей для применения доставки лекарственного с использованием способа эмульгирования вода-в-масле. Это было достигнуто путем физически включающих оксида железа MNPS и р (NIPAM- сотрудничества -ААМ) цепи в качестве минорного компонента в сферической микромасштабной желатиновую сети, который ковалентно сшитой с помощью естественно-производного сшивающего генипин, в сочетании с высокой частотой переменного прикладную систему магнитное поле (AMF).
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Примечание: Общий процесс изготовления магнитного поля реагирующих желатиновые микрогелей проиллюстрирован на фиг.1А.
1. Подготовка растворов и суспензий
- Приготовьте сшивающего генипин (1% вес / об) раствора путем растворения 20 мг генипин в 2 мл забуференного фосфатом физиологического раствора (PBS 1x; рН 7,4). Vortex решение и место в водяной бане C 50 O в течение 2 часов, чтобы полностью растворить решение.
- Готовят раствор поверхностно-активного вещества при растворении 20 мг поли (этиленгликоль) -поли (пропиленгликоль) поли (этиленгликоль) (M W = 2900 Da; упоминается как L64) в 200 мл PBS, чтобы быть в концентрации 100 частей на миллион.
- Приготовьте 15% (вес / объем) раствор желатина путем растворения 64,5 мг желатина в 0,43 мл PBS. Vortex решение и разместить его на водяной бане при температуре 37 ° С, пока не достигнет золь фазу, где раствор становится текучей. Затем вихрь раствор желатина 2 - 3 раза по обеспечению тысе однородность образца.
- Получение р (NIPAM- совместно -AAm) / MNPS раствора с модельного лекарственного (BSA):
- Дисперсные 10.75 мг гидрофильной MNPS в 0,43 мл PBS, а затем растворить 12,9 мг р (NIPAM- совместно -AAm) в суспензии МНП сделать концентрацию на уровне 3% (вес / объем). Увеличение концентрации р (NIPAM- совместно -AAm) может быть использована для достижения повышенной поведение исчезновение набухания микрогелей.
- Используйте Техас-красный сопряженную бычьего сывороточного альбумина (БСА TR-; M ш ~ 66 кДа) в качестве модельного лекарственного средства. Растворите 0,5 мг TR-BSA в смеси р (NIPAM- совместно -AAm) / MNPS.
- Подготовьте смеси желатина / р (NIPAM- совместно -AAm) / MNPS / раствор БСА (0,86 мл), добавляя смесь р (NIPAM- совместного -AAm) / MNPS (0,43 мл) в растворе желатина (0,43 мл) и затем тщательно вихрь их, чтобы сделать однородной смеси. Таким образом, концентрации полимеров и МОП стать половина начальных концентраций в конечной смеси.
- Налейте 15 мл силиконового масла [полидиметилсилоксана (вязкость 350 сСт)] в чистую и стерильную мензурку.
- Сразу добавить предварительно приготовленной водной смеси желатина / р (NIPAM- совместно -AAm) / MNPS / раствор БСА (0,86 мл) в силиконовом масле и эмульгирования водной смеси в масляной фазе при перемешивании с помощью магнитной мешалки при 900 мин при 30 ° С в течение 30 мин.
3. Желатинизация и передачи микрокапель в водный раствор
- Эмульсию переносили (~ 16 мл) от стакане в 50 мл пробирку.
- Охладить трубку в течение 10 мин при 4 ° С в течение гелеобразование микрокапель в масле.
- Заполните трубку с приготовленным раствором L64 (при 4 ° С) до 50 мл и энергично встряхнуть трубку. Это может быть возможным, что часть L64 поверхностно бы быть в пределах микрогелей.
- Центрифуга трубки в течение 20 мин при 2300 х г при 4 о С.
- Regularlу проверить на наличие гранул гелевых частиц на стороне трубки. Если частицы не видны, центрифуги в течение еще 20 мин при той же скорости и температуры. Перейдем к тщательно удалить супернатант, не нарушая гранул, сформированный на внутренней стенке трубки.
- Повторите шаги (3,3) до (3,5) еще раз. Каждый раз, перенести образец в новую пробирку, чтобы избежать включения любых капель масла в микрогелевого суспензии. После этого шага, убедитесь, что поверхностно-активные вещества или капельки масла, не присутствуют в образце суспензии. Однако повторные стадии разделения может привести к потере первоначальных материалов.
4. Ковалентная сшивания микрогелей
- Добавить 2 мл раствора генипин (полученного в разделе 1) К осадку частиц геля и хорошо перемешать встряхиванием раствора.
- Быстро перенесите трубку суспензии в водяной бане при температуре 23 о С, чтобы инициировать реакцию сшивки ковалентной течение дес(. например, 5 - 120 мин) IRED время сшивания.
- После сшивки, немедленно удалить любые избыточные сшиватели путем отбрасывания решение генипин, ресуспендирования микрогелей в PBS, и центрифугировали пробирку в течение 20 мин при 2300 х г (4 ° С). При необходимости, осторожно распадаются формируется осадок с кончика пипетки. Этот этап промывки может быть повторен до 3 раз, если генипин все еще остается в растворе.
- Жидкость над осадком сливают и вновь суспендируют микрогелей в PBS при желаемой плотности (например., 5 × 10 6 микрогели / мл) путем подсчета числа с помощью гемоцитометра.
- Для микроскопических наблюдений, загрузить микрогеля суспензии в пространстве между предметном стекле и покровным и запечатать границу покровным стеклом с эпоксидной смолой.
5. Применение переменного магнитного поля для запуска высвобождения лекарственного
- Поместите пробирку с желаемой концентрацией микрогелей в водной среде вкамера магнитных катушек. При необходимости, вставить датчик температуры оптоволоконного в трубку для наблюдения за изменением температуры в средствах массовой информации во время применения AMF.
- Применить высокую частоту (> 100 кГц) AMF при определенной напряженности поля (> 5 кА / м) и в течение определенного времени. После применения AMF, центрифуги пробирку в течение 20 мин при 2273 мкг в (4 ° С) и собирают супернатант определения количества TR-BSA высвобождается из микрогеля к окружающим массовой информации, использующих спектрофотометрии. Возбуждения и излучения длин волн для техасского красным, 584 нм и 612 нм соответственно.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Когда протокол выполняется правильно, изготовленного микрогели должны обладать хорошими характеристиками сферическую морфологию и образованию коллоидных дисперсий с диаметрами в диапазоне от 5 до 20 мкм (Фиг.1В и C). Либо флуоресцентные MNPS или флуоресцентный БСА может быть использован для подтверждения того MNPS или наркотики (БСА в данном исследовании) правильно инкапсулированы внутри микрогеля (рис 1D). Изготовленного микрогели могут быть стабильными и хранили при 4 ° С на срок до 4 недель при отсутствии каких-либо энзиматической деградации агентами, включая коллагеназы. Включение р (NIPAM- совместно -AAm) в желатиновой микрогеля позволяет ему демонстрируют зависит от температуры изменение объема (фиг.2А), в котором повышение температуры сред от 22 ° С до 42 о С в результате которого исчезновение набухания желатиновых микрогелей включающих р (NIPAM- совместно -AAm) на ~ 40%в объеме, в отличие от только ~ 10% изменения объема для желатиновой микрогеля без р (NIPAM- совместно -AAm) (Фигура 2В). Степень исчезновение набухания желатиновой / р (NIPAM- совместно -AAm) микрогели могут быть настроены как функции от степени сшивки матрицы желатина и концентрации р (NIPAM- совместно -AAm) 8.
Если MNPS должное отражение в желатиновую / р (NIPAM-со-AAM) микрогелевого микрогель должны испытывать повышение температуры внутри геля по заявлению соответствующего AMF, которая может привести к увеличению температуры раствора, а также. В этом исследовании, применение короткого воздействия AMF (10 мин) при напряженности магнитного поля 20 кА / м привело к постепенному повышению температуры на 10 о С (от 20 ° С до 30 ° С) в средствах массовой информации ( фиг.2С). Ожидается, что фактическое увеличение температуры внутри микрогеля было бе значительно выше, чем той, которая наблюдается в средствах массовой информации, так как матрица микрогеля может помешать теплоотдачу в окрестностях. Степень TR-BSA освобождения из желатина / р (NIPAM- совместно -AAm) / MNPS было измерено, ~ 35%, в то время как выпуск TR-БСА из желатина / MNPS микрогелевого без включения р (NIPAM- совместно -AAm) был значительно ниже при ~ 10% (рис 2D). Таким образом, наши результаты показывают, что высвобождение BSA в ответ на AMF применения индуцировали исчезновение набухания желатина / р (NIPAM- совместно -AAm) / MNPS микрогель, связанный с усадкой р (NIPAM- совместно -AAm) полимерных цепей в микрогель (Рисунок 3). Поскольку степень микрогелевого исчезновение набухания пропорционально как меру увеличения температуры и концентрации р (NIPAM- совместно -AAm) 8, стратегия для увеличения либо количество MNPS 24 или р (NIPAM- совместно -AAm) 8 на шаге 1 в разделе протокола может привести к увеличению высвобождения O е BSA в данный напряженности поля и частоты AMF применения.
Рисунок 1. Получение желатиновых гибридный микрогелей. (А) Схематический обзор изготовления магнитно чувствительных микрогелей. (B) фазового контраста микроскопическое изображение коллоидной суспензии магнитооптических реагировать микрогелей включающих суперферромагнитных наночастицы (MNPS) и термо-отзывчивым р (NIPAM- совместно -AAm) цепочки. Измерительная линейка = 50 мкм. (С) Дифференциальная интерференционного контраста (ДИК) изображение одного микрогеля. Измерительная линейка = 5 мкм. (D) флуоресценции микроскопическое изображение одного микрогеля обволакивающей TR-BSA. Флуоресцентные сигналы в изображении от TR-BSA. Измерительная линейка = 5 мкм.К "> Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуре.
Рисунок 2. Термо-отзывчивым исчезновение набухания Поведение и БСА выпуска из желатина гибридный микрогелей. (А) представитель ОПК изображения, показывающие исчезновение набухания желатина / р (NIPAM- совместно -AAm) микрогель вызванного повышением температуры от 22 ° С до 42 о С. Эта цифра была изменена из [8]. (B) Сравнение соотношения исчезновение набухания (конечный объем / начальный уровень) чистого желатина микрогелей и желатиновых микрогелей вложения р (NIPAM- совместно -AAm) цепочки в ответ на повышение температуры от 22 ° С до 42 о С. Эта цифра была изменена из [8]. (C) Изменения в температуре окружающей среды в средствах массовой информации в течение AMF применения (в напряженности поля 20 кА / м и на FREQU образность 2.1 МГц). (D) Выпуск TR-BSA (%) в ответ на AMF (20 кА / м при 2,1 МГц) применение в течение 10 мин. Степень TR-BSA освобождения из микрогелей количественно путем измерения соотношения интенсивности флуоресценции TR-BSA, в средствах массовой информации решения микрогелей после AMF стимула, чтобы общая интенсивность флуоресценции TR-БСА в течение microgles до AMF стимула при 22 о С , используя спектрофотометр *:. р <0,05 между группами Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуре.
Рисунок 3. схематическое изображение в потенциальный механизм, с помощью которого Желатин / р (NIPAM-со-AAM) / MNPS микрогель релизы наркотикам в ответ на AMF применения."_blank"> Нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуре.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Описанная технология здесь демонстрирует доказательство концепции по использованию наночастиц микрогеля гибридов для магнито-термическим срабатывающей высвобождения лекарственного. Это было достигнуто за счет физического улавливания MNPS и P (NIPAM- совместно -AAm) цепочки в микромасштабной трехмерной желатиновой сети сшивают генипин. Магнитное поле реагирующих платформа была достаточной, чтобы генерировать тепло внутри микрогеля в ответ на дистанционно приложенного AMF, который в свою очередь вызвало выделение модельного лекарственного, BSA.
Стратегия вставлять как MNPS и Р (NIPAM- совместно -AAm), как представляется, решающее значение для достижения желаемого высвобождения лекарства из желатиновой микрогеля, поскольку степени BSA освобождения из желатина / MNPS микрогеля при отсутствии р (NIPAM- совместно -AAm) была значительно ниже, чем из микрогелевого включающий р (NIPAM- совместно -AAm), хотя степень повышения температуры до AMF применения были одинаковыми в обоих типах микрогелей (Рисунок 2С и 2D). Мы показали, что поведение исчезновение набухания желатина / P (NIPAM- совместно -AAm) микрогель индуцируется усадки р (NIPAM- совместно -AAm) полимерных цепей в ответ на увеличение температуры; кроме того, поведение исчезновение набухания положительно коррелирует со степенью высвобождения лекарственного средства из микрогеля 8. Взятые вместе, это поддерживает, что усадка р (NIPAM- совместно -AAm) в связи с MNPS отопления может быть главной движущей силой для выпуска БСА из желатина / P (NIPAM- совместно -AAm) / MNPS микрогелей.
Ранее сообщалось, что применение высокочастотного AMF чтобы MNPS может спровоцировать повышение температуры на поверхности MNPS в манере, которая пропорциональна величине AMF прочности и концентраций MNPS 25. Было показано, что AMF прочность 5 - 30 кА / м является достаточным, чтобы вызвать соответствующее нагревание на поверхности MNPS 9,25,26. Таким образом, степень отн наркотиковлегкость, с желатиновой / р (NIPAM-со-AAM) / MNPS микрогель может быть настроена путем соответствующего изменения параметров, которые включают количество р (NIPAM-со-AAM), время сшивания количество MNPS и AMF параметры (поля интенсивность, частота и продолжительность воздействия).
В нашем протоколе для изготовления магнитооптических термочувствительный микрогелей, наиболее важным шагом является ковалентной сшивки частиц желатина геля в генипин раствора. Тщательный контроль времени сшивания и температуры, а также поддержание однородности микрогелевого суспензии в растворе генипин, необходимое для достижения желаемого эластичность геля, который может влиять на микрогеля чувствительности по. После сшивания, удаление непрореагировавших молекул генипин также является важным шагом.
Желатин, как было показано быть биосовместимыми с низкой иммуногенностью и ферментативно разлагаемые 8,27. Химический сшиватель, генипин, была считается нетоксичным <SUP> 28. Таким образом, наша желатин-платформа для доставки лекарственных средств выставляется характеристики магнитного чувствительностью и подходящего к биологическому разложению может предложить полезный инструмент для тканевой инженерии применения в качестве по требованию перевозчика наркотиков.
Однако следует также отметить, что нынешний протокол имеет свои ограничения. Во-первых, микрогели сделанные вода-в-масле методом эмульгирования обычно имеют полидисперсность, что может привести к неоднородности в инкапсуляции наркотиков и MNPS среди частиц. Микрофлюидикс может быть хорошей альтернативой для преодоления этого ограничения 29. Во-вторых, существующая система доставки лекарственного средства еще имеет ограничение, что она должна быть использована при температуре тела 37 ° С из-за малой степени исчезновение набухания характеристику при температуре, связанный с относительно низкой стоимостью НКТР (~ 34 C) для поли (NIPAM- совместно -AAm) полимер, используемый в данном исследовании. Использование thermoresponsive полимера, который может демонстрировать более высокий НКТР может преодолеть Тхиs вопрос 30.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Acknowledgments
Это исследование было поддержано Farris семьи Innovation Award и NIH 1R01NR015674-01 к МК. Авторы благодарят Хосеп Nayfach (Qteris, Inc) для обеспечения электромагнитный систему генерирования, а также его технические консультации. Авторы также благодарят Хуан Янь (Программа Междисциплинарный физики LCI & Chemical, Kent State University) за технических ассистентов.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Gelatin | Sigma-Aldrich, MO, USA | G2500 | Gelatin type A, porcine skin |
| poly(N-isopropylacrylamide-co-acrylamide) | Sigma-Aldrich, MO, USA | 738727 | MW = 20,000, LCST = 34 - 38 °C |
| Silicone oil | Sigma-Aldrich, MO, USA | 378372 | Viscosity 350 cSt |
| Pluoronic L64 | Sigma-Aldrich, MO, USA | 435449 | poly(ethylene glycol)-block-poly(propylene glycol)-block-poly(ethylene glycol) |
| genipin | TimTec LLC, DE, USA | ST080860 | MW = 226.23 |
| Magnetic nanoparticles (MNPs) | Micromod Inc, Germany | 79-00-102 | nanomag-D-spio, 100 nm |
| TR-BSA | Life Technologies, NY USA | A23017 | Albumin from Bovine Serum (BSA), Texas Red conjugate |
References
- Langer, R. Biomaterials in drug delivery and tissue engineering: one laboratory's experience. Acc. Chem. Res. 33, 94-101 (2000).
- Rivest, C. M., Morrison, D., Ni, B., Rubib, J., Yadav, V., Mahdavi, A., Karp, J., Khademhosseini, A. Microscale hydrogels for medicine and biology: synthesis, characteristics and applications. J Mech Mater Struct. 2, 1103-1119 (2007).
- Kawaguchi, H. Thermoresponsive microhydrogels: preparation, properties and applications. Polym. Int. 63, 925-932 (2014).
- Vinogradov, S. V. Colloidal microgels in drug delivery applications. Curr. Pharm. Des. 12, 4703-4712 (2006).
- Liechty, W. B., Kryscio, D. R., Slaughter, B. V., Peppas, N. A. Polymers for drug delivery systems. Annu Rev Chem Biomol Eng. 1, 149-173 (2010).
- Kumari, A., Yadav, S. K., Yadav, S. C. Biodegradable polymeric nanoparticles based drug delivery systems. Colloids Surf. B Biointerfaces. 75, 1-18 (2010).
- Shibayama, M., Tanaka, T. Volume Phase-Transition and Related Phenomena of Polymer Gels. Adv Polym Sci. 109, 1-62 (1993).
- Sung, B., Kim, C., Kim, M. H. Biodegradable colloidal microgels with tunable thermosensitive volume phase transitions for controllable drug delivery. J Colloid Interface Sci. 450, 26-33 (2015).
- Kumar, C. S., Mohammad, F. Magnetic nanomaterials for hyperthermia-based therapy and controlled drug delivery. Adv. Drug Deliv. Rev. 63, 789-808 (2011).
- Mura, S., Nicolas, J., Couvreur, P. Stimuli-responsive nanocarriers for drug delivery. Nat. Mater. 12, 991-1003 (2013).
- Kong, S. D., et al. Magnetic field activated lipid-polymer hybrid nanoparticles for stimuli-responsive drug release. Acta biomaterialia. 9, 5447-5452 (2013).
- Hayashi, K., et al. Magnetically responsive smart nanoparticles for cancer treatment with a combination of magnetic hyperthermia and remote-control drug release. Theranostics. 8, 834-844 (2014).
- Suzuki, D., Kawaguchi, H. Stimuli-sensitive core/shell template particles for immobilizing inorganic nanoparticles in the core. Colloid Polym Sci. 284, 1443-1451 (2006).
- Bhattacharya, S., Eckert, F., Boyko, V., Pich, A. Temperature-, pH-, and magnetic-field-sensitive hybrid microgels. Small. 3, 650-657 (2007).
- Wong, J. E., Gaharwar, A. K., Muller-Schulte, D., Bahadur, D., Richtering, W. Dual-stimuli responsive PNiPAM microgel achieved via layer-by-layer assembly: Magnetic and thermoresponsive. J Colloid Interf Sci. 324, 47-54 (2008).
- Zhao, X., et al. Active scaffolds for on-demand drug and cell delivery. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 108, 67-72 (2011).
- Xu, F., et al. Release of magnetic nanoparticles from cell-encapsulating biodegradable nanobiomaterials. ACS nano. 6, 6640-6649 (2012).
- Li, Y. H., et al. Magnetic Hydrogels and Their Potential Biomedical Applications. Adv Funct Mater. 23, 660-672 (2013).
- Cooperstein, M. A., Canavan, H. E. Assessment of cytotoxicity of (N-isopropyl acrylamide) and poly(N-isopropyl acrylamide)-coated surfaces. Biointerphases. 8, 19 (2013).
- Jorgensen, L., Moeller, E. H., van de Weert, M., Nielsen, H. M., Frokjaer, S. Preparing and evaluating delivery systems for proteins. Eur J Pharm Sci. 29, 174-182 (2006).
- Holland, T. A., Tabata, Y., Mikos, A. G. In vitro release of transforming growth factor-beta 1 from gelatin microparticles encapsulated in biodegradable, injectable oligo(poly(ethylene glycol) fumarate) hydrogels. J Control Release. 91, 299-313 (2003).
- Liang, H. C., Chang, W. H., Lin, K. J., Sung, H. W. Genipin-crosslinked gelatin microspheres as a drug carrier for intramuscular administration: in vitro and in vivo studies. J Biomed Mater Res. Part A. 65, 271-282 (2003).
- Solorio, L., Zwolinski, C., Lund, A. W., Farrell, M. J., Stegemann, J. P. Gelatin microspheres crosslinked with genipin for local delivery of growth factors. J Tissue Eng Regen Med. 4, 514-523 (2010).
- Regmi, R., et al. Hyperthermia controlled rapid drug release from thermosensitive magnetic microgels. J Mater Chem. 20, 6158-6163 (2010).
- Kim, M. H., et al. Magnetic nanoparticle targeted hyperthermia of cutaneous Staphylococcus aureus infection. Ann Biomed Eng. 41, 598-609 (2013).
- Ivkov, R., et al. Application of high amplitude alternating magnetic fields for heat induction of nanoparticles localized in cancer. Clin Cancer Res. 11, 7093s-7103s (2005).
- Huang, S., Fu, X. Naturally derived materials-based cell and drug delivery systems in skin regeneration. J Control Release. 142, 149-159 (2010).
- Malafaya, P. B., Silva, G. A., Reis, R. L. Natural-origin polymers as carriers and scaffolds for biomolecules and cell delivery in tissue engineering applications. Adv. Drug Deliv. Rev. 59, 207-233 (2007).
- Shah, R., Kim, J., Agresti, J., Weitz, D., Chu, L. Fabrication of monodisperse thermosensitive microgels and gel capsules in microfluidic devices. Soft Matter. 4, 2303-2309 (2008).
- Hoare, T., et al. Magnetically triggered nanocomposite membranes: a versatile platform for triggered drug release. Nano letters. 11, 1395-1400 (2011).
