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Bioengineering

Alternando microgeles de gelatina de campo híbrido-Responsive magnéticos para Controlled Drug Release

Published: February 13, 2016 doi: 10.3791/53680
Automatic Translation
*1,2, *1, *1, 1, 2,3, 1
1Department of Biological Sciences, Kent State University, 2Liquid Crystal Institute, Kent State University, 3Chemical Physics Interdisciplinary Program, Kent State University
* These authors contributed equally

Summary

Se presenta un método fácil de fabricar una plataforma de liberación del fármaco a base de gelatina biodegradable que es sensible magneto-térmico. Esto se logró mediante la incorporación de nanopartículas de óxido de hierro superparamagnéticas y poli (co N-isopropylacrylamide- acrilamida) dentro de una gelatina esférica micro-red reticulada por genipina, en conjunción con un sistema de aplicación de campo magnético alterno.

Abstract

nano biomateriales magnéticamente sensible / micro-ingeniería que permiten a, la administración de fármacos estrechamente controlada bajo demanda han sido desarrollados como nuevos tipos de dispositivos suaves inteligentes para aplicaciones biomédicas. Aunque un número de sistemas de administración de fármacos magnéticamente sensibles han demostrado eficacias a través de ya sea la prueba in vitro de estudios de concepto o en aplicaciones preclínicos in vivo, su uso en la práctica clínica es todavía limitada por su biocompatibilidad insuficiente o biodegradabilidad. Además, muchas de las plataformas existentes se basan en técnicas sofisticadas para sus fabricaciones. Recientemente hemos demostrado la fabricación de microgel termosensible biodegradable, a base de gelatina atrapando físicamente poli (N-isopropylacrylamide- acrilamida co) cadenas como un componente menor dentro de una red de gelatina tridimensional. En este estudio, se presenta un método fácil de fabricar una plataforma de liberación de fármaco biodegradable que permite a un magneto-thermally provocado la liberación del fármaco. Esto se logró mediante la incorporación de nanopartículas de óxido de hierro superparamagnético y polímeros termo-sensible dentro de microgeles coloidales a base de gelatina, en conjunción con un sistema de aplicación de campo magnético alterno.

Introduction

Los estímulos que responden a los sistemas de administración de fármacos que permiten una administración de fármacos estrechamente controlada en respuesta a cualquiera de los estímulos endógenos o exógenos (por ejemplo., La temperatura o pH) se han investigado extensamente como nuevos tipos de dispositivos suaves inteligentes para la administración de fármacos. Hidrogeles microescala han sido ampliamente empleado como una plataforma de administración de fármacos en que confieren perfiles controlables y sostenibles de liberación de fármacos, así como química sintonizable y propiedades mecánicas 1-3. En particular, los microgeles coloidales presentan muchas ventajas como un vehículo para la administración de fármacos debido a su rápida capacidad de respuesta a estímulos externos y inyectabilidad adecuado para tejido local de una manera mínimamente invasiva 4. El poli (N-isopropilacrilamida) (PNIPAM) o sus copolímeros han sido ampliamente adoptados en la síntesis de microgeles termo-sensible por injerto de PNIPAM con polímeros biodegradables / biocompatibles incluyendo gelatina, quitosano, ácido alginato, o ácido hialurónico 5,6, En el que una característica de transición de fase de PNIPAM a su temperatura de solución crítica inferior (LCST) se puede utilizar como un disparador de liberación del fármaco 7. Recientemente hemos demostrado una fabricación de microgel termosensible biodegradable, a base de gelatina mediante la incorporación de poli (co N-isopropylacrylamide- acrilamida) [p (NIPAM- co -AAm)] cadenas como un componente menor dentro de las redes de gelatina tridimensionales 8. El / p (NIPAM- co -AAm) microgel gelatina exhibió un deshinchamiento sintonizable de aumento de la temperatura, lo que se correlaciona positivamente con la liberación de albúmina de suero bovino (BSA).

Durante los últimos años, ha habido un incremento esfuerzos para desarrollar una plataforma de administración de fármacos magnéticamente sensible que puede desencadenar la liberación de fármaco en un 9,10 moda bajo demanda. El principio básico para la síntesis de la plataforma de administración de fármacos magnéticamente sensible utiliza la característica de nanopartículas superparamagnéticas (NPM) para generar calor cuando reciben una alta frecuencia del campo magnético (AMF), que desencadena una liberación del fármaco sensible a la temperatura alterna. Esta es una promesa para futuras aplicaciones clínicas en que este sistema puede orientar profundamente en el tejido, permite una liberación de fármaco no invasivo y controlado a distancia y se puede combinar con un tratamiento de hipertermia y el sistema de formación de imágenes de resonancia magnética 10-12. Tales plataformas incluyen: (1) las partículas de microgel NPM / PNIPAM híbrido 13-15 y (2) los andamios de hidrogel que incorporan macroscópicas inmovilizan los micronutrientes en polvo 16-18. Las plataformas basadas en microgel PNIPAM demostraron una capacidad de respuesta de transición de fase de volumen finamente sintonizable a los estímulos magnetotérmicos. Sin embargo, todavía se basan en técnicas complejas y sofisticadas en la fabricación y el uso de polímeros PNIPAM con un alto contenido potencialmente pueden ser citotóxicas para las células 19, lo que puede limitar sus aplicaciones in vivo. Los andamios macroscópicas exhiben un parienteLy lenta respuesta a los estímulos externos y requieren un trasplante quirúrgico invasivo en comparación con los microgeles coloidales.

La emulsificación de agua-en-aceite ha sido el método estándar para producir submilimétrico o gel micrómetros partículas de tamaño 20. En la interfaz agua-aceite de la emulsión, de partículas de microgel forma una forma esférica debido a la minimización de la energía superficial de la gota de agua en virtud de la fuerza de corte mecánica. Este método permite la producción de una gran cantidad de gotitas de gel esféricas acuosas en un sencillo procedimiento de fabricación y se ha adoptado con éxito para la fabricación de microgeles a base de gelatina para aplicaciones de administración de fármacos 21-23.

A continuación, presentamos un método fácil de sintetizar un microgeles a base de gelatina magnetothermally adecuados para hacer posible la aplicación de administración de fármacos empleando el método de emulsión de agua-en-aceite. Esto se consigue incorporando físicamente MNPs de óxido de hierro y p (co NIPAM- -AAm) cadenas como un componente menor dentro de una red de gelatina a microescala esférica que está reticulado covalentemente por un agente de reticulación genipina de origen natural, junto con una alta frecuencia sistema de aplicación de campo magnético (AMF) alterna.

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Protocol

Nota: El proceso global de fabricación de microgeles de gelatina sensible al campo magnético se ilustra en la Figura 1A.

1. Preparación de soluciones y suspensiones

  1. Preparar una genipina reticulante (1% w / v) de solución mediante la disolución de 20 mg de genipina en 2 ml de solución salina tamponada con fosfato (1x PBS; pH 7,4). Vortex la solución y colocar en un 50 ° C baño de agua durante 2 horas para disolver completamente la solución.
  2. Preparar una solución de tensioactivo disolviendo 20 mg de poli (etilenglicol) -poli (propilenglicol) -poli (etilenglicol) (M w = 2900 Da; referido como L64) en 200 ml de PBS que estar en el concentración de 100 ppm.
  3. Preparar un 15% (v w /) solución de gelatina disolviendo 64,5 mg de gelatina en 0,43 ml de PBS. Vortex la solución y colocarlo en baño de agua a 37 ° C hasta que se alcanza una fase de sol, donde la solución se vuelve fluido. Entonces, vórtice de la solución de gelatina 2 - 3 veces para asegurar THe homogeneidad de la muestra.
  4. Preparación de p (NIPAM- co -AAm) solución / MNPs con un fármaco modelo (BSA):
    1. Dispersar 10,75 mg de hidrófilo MNPs en 0,43 ml de PBS y luego se disuelven 12,9 mg de p (NIPAM- co -AAm) en la suspensión MNP para hacer la concentración a 3% (w / v). El aumento de la concentración de p (NIPAM- co -AAm) se puede utilizar para lograr un mayor comportamiento de deshinchamiento de microgeles.
    2. Utilice la albúmina de suero de Texas-Red conjugado bovina (BSA-TR; M w ~ 66 kDa) como fármaco modelo. Disolver 0,5 mg de TR-BSA en la mezcla de p (NIPAM- co -AAm) / MNPs.
  5. Preparar las mezclas de gelatina / p (NIPAM- co -AAm) / solución MNPs / BSA (0,86 ml) mediante la adición de mezcla de p (NIPAM- co -AAm) / MNPs (0,43 ml) en la solución de gelatina (0,43 ml) y luego mezclar bien para hacer una mezcla homogénea. Por lo tanto, las concentraciones de polímeros y MNP se convierten en medio de las concentraciones iniciales de la mezcla final.

  1. Verter 15 ml de aceite de silicona [polidimetilsiloxano (viscosidad 350 cSt)] en un vaso limpio y estéril.
  2. Inmediatamente añadir las mezclas acuosas pre-preparadas de gelatina / p (NIPAM- co -AAm) / solución MNPs / BSA (0,86 ml) en el aceite de silicona y emulsionar la mezcla acuosa en la fase oleosa mediante agitación con una barra de agitación magnética a 900 rpm a 30 ° C durante 30 min.

3. La gelificación y transferencia de micro-gotas a una solución acuosa

  1. Se transfiere la emulsión (~ 16 ml) de vaso de precipitados en un tubo de 50 ml.
  2. Enfriar el tubo durante 10 min a 4 ° C para la gelificación de las microgotas en el aceite.
  3. Llenar el tubo con la solución preparada L64 (a 4 ° C) hasta 50 ml y agitar vigorosamente el tubo. Puede ser posible que una parte de L64 tensioactivos estaría dentro de los microgeles.
  4. Centrifugar el tubo durante 20 minutos a 2300 xg a 4 ° C.
  5. Regularly comprobar la presencia de la pastilla de partículas de gel en el lado del tubo. Si las partículas no se ven, centrifugar durante otros 20 minutos a la misma velocidad y temperatura. Proceder para eliminar cuidadosamente el sobrenadante sin perturbar el sedimento formado en la pared interior del tubo.
  6. Repita los pasos (3.3) a (3.5) una vez más. Cada vez, la transferencia de la muestra a un tubo nuevo para evitar la inclusión de cualquier gotitas de aceite en la suspensión de microgel. Después de este paso, asegurar que los agentes tensioactivos o gotitas de aceite no están presentes en la suspensión de la muestra. Sin embargo, las etapas de separación repetidas pueden conducir a la pérdida de los materiales iniciales.

4. reticulación covalente de los microgeles

  1. Añadir 2 ml de solución genipina (preparado en el apartado 1) al sedimento de partículas de gel y se mezcla bien por agitación la solución.
  2. Transferir rápidamente el tubo de la suspensión en un baño de agua a 23 ° C para iniciar una reacción de reticulación covalente durante una des(. ejemplo, 5 - 120 min) tiempo de reticulación ired.
  3. Después de la reticulación, retire inmediatamente cualquier reticulantes excesivas descartando la solución genipina, resuspensión de los microgeles en PBS y centrifugando el tubo durante 20 min a 2.300 xg (4 ° C). Si es necesario, se separan con cuidado formada de pellets con una punta de pipeta. Esta etapa de lavado se puede repetir hasta 3 veces si el genipina todavía se queda en la solución.
  4. Eliminar el sobrenadante y resuspender los microgeles en PBS a una densidad deseada (por ejemplo., 5 × 10 6 microgeles / ml) contando el número con un hemocitómetro.
  5. Para las observaciones microscópicas, cargar la suspensión de microgel en el espacio entre un portaobjetos y un cubreobjetos y selle la frontera de la hoja de la cubierta con resina epoxi.

5. La aplicación de campo magnético alterno para la activación de Liberación de Fármacos

  1. Colocar el tubo con la concentración deseada de microgeles en medios acuosos enla cámara de bobinas magnéticas. Si es necesario, inserte una sonda de temperatura de fibra óptica en el tubo para monitorear los cambios de temperatura de los medios de comunicación durante la aplicación de la AMF.
  2. Aplicar de alta frecuencia (> 100 kHz) AMF en una intensidad de campo definida (> 5 kA / m) y para una duración especificada. Tras la aplicación de AMF, centrifugar el tubo de muestra durante 20 min a 2.273 xg (4 ° C) y recoger el sobrenadante para cuantificar la cantidad de TR-BSA liberado de microgel a los medios circundantes utilizando espectrofotometría. Las longitudes de onda de excitación y emisión de Texas Red 584 nm y 612 nm, respectivamente.

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Representative Results

Cuando el protocolo se realiza correctamente, los microgeles fabricadas deben exhibir una morfología esférica bien caracterizado y dispersabilidad coloidal con diámetros en el intervalo entre 5 micras a 20 micras (Figura 1B y C). Cualquiera de MNPs fluorescentes o BSA fluorescente se puede utilizar para confirmar si MNPs o drogas (BSA en este estudio) se encapsulan correctamente dentro del microgel (Figura 1D). Los microgeles fabricados pueden ser estables y se almacena a 4 ° C durante un máximo de 4 semanas en ausencia de cualquier agente enzimáticamente degradantes, como la colagenasa. La incorporación de p (NIPAM- co -AAm) en el microgel de gelatina permite mostrar un cambio dependiente de la temperatura del volumen (Figura 2A), en la que el aumento de la temperatura de los medios de comunicación a partir de 22 ° C a 42 ° C dio lugar a la deshinchamiento de microgeles de gelatina que incorporan p (NIPAM- co -AAm) por ~ 40%en volumen, en contraste con sólo ~ 10% de cambio de volumen para microgel gelatina sin p (NIPAM- co -AAm) (Figura 2B). El grado de deshinchamiento de la gelatina / p (NIPAM- co -AAm) microgeles pueden ajustarse como funciones del grado de reticulación de la matriz de gelatina y la concentración de p (NIPAM- co -AAm) 8.

Si MNPs se incorporan apropiadamente en la gelatina / p (NIPAM-co-AAM) microgel, el microgel debería experimentar un aumento de temperatura dentro del gel de la aplicación de una AMF apropiada, que puede inducir un aumento de la temperatura de la solución también. En este estudio, la aplicación de una corta exposición de AMF (10 min) a una intensidad de campo magnético de 20 kA / m resultó en aumentos graduales de temperatura por 10 o C (de 20 ° C a 30 ° C) en los medios ( Figura 2C). Se espera que el aumento de la temperatura real dentro de la microgel sería be mucho más alta que la observada en los medios de comunicación, ya que la matriz del microgel puede obstaculizar la disipación de calor a los alrededores. La extensión de la liberación TR-BSA a partir de gelatina / p (NIPAM- co -AAm) / MNPs se midió que era ~ 35%, mientras que la liberación TR-BSA a partir de gelatina / MNPs microgel sin incorporar p (NIPAM- co -AAm) era significativamente baja en ~ 10% (Figura 2D). Por lo tanto, nuestros resultados indican que la liberación de BSA en respuesta a la aplicación AMF fue inducida por el deshinchamiento de gelatina / p (NIPAM- co -AAm) / MNPs microgel, asociado con la contracción de p (NIPAM- co -AAm) cadenas de polímero dentro del microgel (Figura 3). Dado que el grado de microgel deshinchamiento es proporcional a la medida tanto de aumento de la temperatura y la concentración de p (NIPAM- co -AAm) 8, una estrategia para aumentar la cantidad de cualquiera de MNPs 24 o p (NIPAM- co -AAm) 8 en el paso 1 en la sección Protocolo puede resultar en aumento de la liberación o f BSA a una intensidad de campo dada y frecuencia de aplicación AMF.

Figura 1
Figura 1. Preparación de microgeles Híbridos de gelatina. (A) Vista esquemática de la fabricación de microgeles de respuesta magnética. (B) Fase contraste de la imagen microscópica de una suspensión coloidal de microgeles magneto-sensible que incorporan nanopartículas superparamagnéticas (MNPs) y termo-sensible p (NIPAM- co -AAm) cadenas. Barra de escala = 50 micras. (C) de contraste de interferencia diferencial (DIC) imagen de una sola microgel. Barra de escala = 5 micras. (D) Fluorescencia imagen microscópica de la única microgel encapsular TR-BSA. Las señales de fluorescencia en la imagen son de TR-BSA. Barra de escala = 5 micras.k "> Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figura 2
Figura 2. Comportamiento termo-sensibles deshinchazón y BSA lanzamiento de microgeles Híbridos de gelatina. (A) Imágenes representativas que muestran la DIC deshinchazón de gelatina / p (NIPAM- co -AAm) microgel inducida por aumento de la temperatura de 22 ° C a 42 ° C Esta cifra ha sido modificado a partir de la referencia [8]. (B) Comparación de la relación de deshinchamiento (volumen final / volumen inicial) de los microgeles de gelatina pura y los microgeles de gelatina incrustación p (NIPAM- co -AAm) cadenas en respuesta a aumento de la temperatura desde 22 ° C a 42 ° C Esta cifra ha sido modificado a partir de la referencia [8]. (C) Los cambios en la temperatura ambiente en los medios de comunicación durante la aplicación de la AMF (en intensidad de campo de 20 kA / m, y en Frecu rencia de 2,1 MHz). (D) La liberación de TR-BSA (%) en respuesta a la AMF (20 kA / m en 2.1 MHz) la aplicación durante 10 minutos. La extensión de la liberación TR-BSA de microgeles se cuantificó mediante la medición de la relación de intensidad de fluorescencia de TR-BSA, en los medios de solución de microgeles después de estímulo AMF, a la intensidad de fluorescencia total de TR-BSA dentro microgles antes de estímulo AMF en 22 o C , utilizando un espectrofotómetro *:. p <0,05 entre los grupos Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

figura 3
Figura 3. una ilustración esquemática de la posible mecanismo por el cual la gelatina / p (NIPAM-co-AAM) / MNPs Microgel Ediciones Drugs en ​​respuesta a la aplicación AMF."_blank"> Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

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Discussion

La tecnología descrita aquí demuestra una prueba de concepto en el uso de híbridos de nanopartículas de microgel para la liberación del fármaco magneto-térmico disparada. Esto se logró atrapando físicamente cadenas de MNPs y P (NIPAM- co -AAm) dentro de una red de gelatina tridimensional microescala reticulado por genipina. La plataforma de campo magnético sensible fue suficiente para generar calor dentro del microgel en respuesta a una AMF aplicado de forma remota, que a su vez desencadena la liberación de un fármaco modelo, BSA.

Una estrategia para incrustar tanto MNPs y p (NIPAM- co -AAm) parece ser crítica para lograr una liberación de fármaco deseado a partir de la microgel de gelatina, ya que la extensión de la liberación de BSA a partir de gelatina / MNPs microgel, en ausencia de p (co NIPAM- -AAm) fue significativamente menor que la de la incorporación de microgel p (NIPAM- co -AAm), a pesar de que el grado de aumento de la temperatura de la aplicación AMF fueron similares en ambos tipos de microgeles (Figura 2C y 2D). Hemos demostrado que el comportamiento de deshinchamiento / p microgel gelatina (NIPAM- co -AAm) es inducida por la contracción de p (NIPAM- co -AAm) cadenas de polímero en respuesta a un aumento de la temperatura; Por otra parte, el comportamiento de deshinchamiento se correlaciona positivamente con el grado de liberación del fármaco desde el microgel 8. Tomados en conjunto, esto apoya que la contracción de p (NIPAM- co -AAm) debido al calentamiento de los micronutrientes en polvo puede ser la principal fuerza impulsora para la liberación de BSA a partir de gelatina / p (NIPAM- co -AAm) / microgeles MNPs.

Hemos informado anteriormente de que la aplicación de una AMF alta frecuencia para MNPs podría provocar aumento de la temperatura en la superficie de MNPs de una manera que es proporcional a la magnitud de la fuerza del AMF y las concentraciones de micronutrientes en polvo 25. Se ha demostrado que la fuerza del AMF de 5 a 30 kA / m es suficiente para inducir un calentamiento apropiado en la superficie de MNPs 9,25,26. Por lo tanto, el alcance de rel drogasla facilidad de gelatina / p (NIPAM-co-AAM) / NPM microgel se puede sintonizar adecuadamente el cambio de parámetros, que incluyen la cantidad de p (NIPAM-co-AAM), el tiempo de reticulación, la cantidad de micronutrientes en polvo, y los parámetros de AMF (campo intensidad, frecuencia y duración de la exposición).

En nuestro protocolo para la fabricación de microgeles magneto-sensible al calor, el paso más crítico es la reticulación covalente de partículas de gel de gelatina en solución genipín. El control cuidadoso del tiempo y la temperatura de reticulación, así como mantener la homogeneidad de la suspensión en la solución de microgel genipina, se requiere para lograr la elasticidad del gel deseado, que puede influir en la capacidad de respuesta microgel. Después de la reticulación, la eliminación de las moléculas genipina sin reaccionar también es un paso importante.

La gelatina se ha demostrado que es biocompatible con baja inmunogenicidad y enzimáticamente degradable 8,27. El agente de reticulación química, genipina, ha sido considerada como no tóxico <sup> 28. Por lo tanto, nuestra plataforma de administración de fármacos a base de gelatina que presenta características de capacidad de respuesta magnética y biodegradabilidad adecuado puede ofrecer una herramienta útil para la aplicación de la ingeniería de tejidos como un portador de medicamento de la demanda.

Sin embargo, cabe también señalar que el protocolo actual tiene limitaciones. En primer lugar, los microgeles hechas por el método de emulsificación de agua en aceite generalmente exhiben una polidispersidad, que puede resultar en la heterogeneidad en la encapsulación de fármacos y MNPs entre partículas. Microfluídica puede ser una buena alternativa para superar esta limitación 29. En segundo lugar, el sistema de administración de fármacos actual todavía tiene una limitación que debe ser utilizado a una temperatura corporal de 37 ° C debido a un pequeño grado de deshinchamiento característica a la temperatura, asociado con un valor relativamente bajo de LCST (~ 34 ° C) para poli (NIPAM- co -AAm) polímero utilizado en este estudio. El uso de polímero termosensible que puede exhibir una LCST superior puede superar thitema 30 s.

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Acknowledgments

Este estudio fue apoyado por el Premio a la Innovación de la familia Farris y los NIH 1R01NR015674-01 a MK. Los autores agradecen a Josep Nayfach (Qteris, Inc) para proporcionar un sistema generador electro-magnética, así como su consulta técnica. Los autores también agradecen Huan Yan (Programa Interdisciplinario de Física y Química de LCI, Kent State University) por sus asistentes técnicos.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Gelatin Sigma-Aldrich, MO, USA G2500 Gelatin type A, porcine skin
poly(N-isopropylacrylamide-co-acrylamide)  Sigma-Aldrich, MO, USA 738727 MW = 20,000, LCST = 34 - 38 °C
Silicone oil Sigma-Aldrich, MO, USA 378372 Viscosity 350 cSt
Pluoronic L64 Sigma-Aldrich, MO, USA 435449 poly(ethylene glycol)-block-poly(propylene glycol)-block-poly(ethylene glycol)
genipin TimTec LLC, DE, USA ST080860 MW = 226.23
Magnetic nanoparticles (MNPs) Micromod Inc, Germany 79-00-102 nanomag-D-spio, 100 nm
TR-BSA Life Technologies, NY USA A23017 Albumin from Bovine Serum (BSA), Texas Red conjugate

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Sung, B., Shaffer, S., Sittek, M., Alboslemy, T., Kim, C., Kim, M. H. Alternating Magnetic Field-Responsive Hybrid Gelatin Microgels for Controlled Drug Release. J. Vis. Exp. (108), e53680, doi:10.3791/53680 (2016).

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