Abstract
Menselijke pijnmodellen bruikbaar bij de beoordeling van het analgetisch effect van geneesmiddelen, informatie over farmacologie van een geneesmiddel en identificatie van potentieel geschikte therapeutische populaties. De noodzaak om een batterij van pijnmodellen gebruik wordt benadrukt door studies waarbij slechts één pijnmodel, vermoedelijk betrekking op de klinische situatie toont gebrek aan werkzaamheid. Geen enkele experimentele model kan de complexe aard van de klinische pijn na te bootsen. De geïntegreerde, multi-modale pijn taak batterij hier gepresenteerde omvat de elektrische stimulatie taak, druk stimulatie taak, koude pressor taak, de UVB-inflammatoire model dat een thermische taak en een paradigma voor remmende airconditioning pijnmodulatie omvat. Deze menselijke pijn modellen werden getest predicatieve validiteit en betrouwbaarheid zowel op zichzelf als in combinatie, en herhaaldelijk kan snel worden toegepast, kort na elkaar, met een minimale belasting voor het vak en met een bescheiden hoeveelheidvan de apparatuur. Hierdoor kan een geneesmiddel volledig gekarakteriseerd en geprofileerd voor pijnstillend effect dat bijzonder bruikbaar is voor geneesmiddelen met een nieuw of ongeteste werkingsmechanisme.
Introduction
Menselijke pijnmodellen bruikbaar bij de evaluatie van analgetica, informatie over farmacologie van een geneesmiddel en het identificeren van potentieel geschikte therapeutische populaties. Toch is het gebied wordt geteisterd door studies waardoor inconsistente bevindingen. De reden voor deze verschillen is te schrijven aan het gebruik van verschillende pijn beoordelingsmethoden en ander onderwerp 22 populaties. Om klinische analgesie correct te voorspellen, is het recht pijn model nodig is. 2,13 Toch mechanisme gebaseerde pijn model selectie heeft geleid tot vele mislukkingen in het voorspellen van de klinische werkzaamheid 11.
De noodzaak om een batterij van pijnmodellen gebruik wordt benadrukt door studies waarbij slechts één pijnmodel, vermoedelijk betrekking op de klinische situatie toont gebrek aan werkzaamheid. Geen enkele experimentele model kan de complexe aard van de klinische pijn te repliceren. Daarom pijn model kan niet alleen worden gebruikt voor het screenen Pharmacsche werkingsmechanisme van een verbinding voor de behandeling van klinische pijn. Bovendien is het gebruik van een panel van pijnmodellen kan een geneesmiddel volledig gekarakteriseerd en geprofileerd. Dit is vooral handig voor geneesmiddelen met een nieuw geteste of werkingsmechanisme hebben.
Er zijn verschillende paradigma's voor de beoordeling van de geldigheid van dierlijke of menselijke modellen van de ziekte, zoals het onderzoeken van de voorspellende, bouwen, gelijktijdig of convergente, discriminerende, etiologische, en het gezicht geldigheid van een model 5. Een pijn model kan worden beschouwd als van een hogere waarde en meer relevant zijn voor ziekten bij de mens hoe meer criteria zij voldoet. Echter, een meer eenvoudige maatregel van de geldigheidsduur is om predictieve validiteit en betrouwbaarheid 6 van een model te evalueren.
Bij de vroege fase van geneesmiddelen zijn er ook andere overwegingen waarmee rekening moet worden gehouden met de waarde van een farmacodynamische metingen te beoordelen. De beoordeling mag niette omslachtig, moet niet te lang duren, en de resultaten moeten snel worden evalueerbare, geautomatiseerde en veilige het verzamelen van gegevens wenselijk is. Ook de mogelijkheid om verschillende onderwerpen te testen vereist gelijktijdig apparatuur die technisch gestandaardiseerd en goed gekarakteriseerd 7.
Terwijl andere opgeroepen pijn accu's bestaan, is hun doel meer gericht op de indeling van de pijn en voor de beoordeling van pathofysiologische mechanismen 19 pijn. Toch willen andere batterijen om een breed scala aan pathofysiologie waaronder pijn modellen voor spier- en viscerale pijn 4 vertegenwoordigen. Hoewel geschikt voor het testen in acute situaties, kan de invasieve karakter ze niet geschikt voor het testen herhaald langer maken.
De pijnmodellen hier gepresenteerde aan veel van de bovengenoemde criteria waardoor ze bijzonder bruikbaar voor klinische onderzoeken bij gezonde proefpersonen en patiënten. De multi-modale pijn taak accu die pkwalijk hier omvat de elektrische stimulatie taak, druk stimulatie taak, koude pressor taak, UVB-inflammatoire model dat een thermische taak en een remmende geconditioneerde pijn modulatie (ICBM) paradigma dat gebruik maakt van de interacties tussen de taken van de menselijke pijn modellen die hier gepresenteerd zijn geweest omvat getest op predicatieve validiteit en betrouwbaarheid, zowel in hun eigen recht en in combinatie.
Protocol
Ethiek statement: Procedures met menselijke proefpersonen zijn goedgekeurd door de Stichting Beoordeling Ethiek Biomedisch Onderzoek (Stichting BEBO) en het Leids Universitair Medisch Centrum.
1. geïntegreerde Pain Assessment Taken
OPMERKING: De taak beheer en interface is gebaseerd op Spike2 software en een analoog-digitaal omzetter die de conversies nodig zijn voor stimulus triggering en signaalopname uitvoert. Dit zorgt voor een gelijkmatige taak administratie, data capture, behandeling en opslag, en het standaardiseren van de levering van de taken die door het beheersen van de stimulus generatie apparatuur terwijl de presentatie van instructies om het onderwerp en de feedback over slider positie via een tweede monitor.
OPMERKING: Voer de taken in het kort na elkaar en in de aangegeven volgorde. De duur van het uitvoeren van alle taken is ongeveer 30 minuten.
- pijn scoring
NOTITIE:Voor de meeste taken, worden stimuli van geleidelijk toenemende intensiteit gepresenteerd.- Voorafgaand aan de taak, presenteren het onderwerp met een elektronische visuele analoge schaal (EVA) slider.
- Vraag de onder de intensiteit van hun pijn op een schaal van 0 (geen) tot 100 (ondraaglijke pijn) aangeven door de schuifregelaar van links naar rechts.
- Tijdens de training, en indien nodig, zorgen voor de proefpersonen met gestandaardiseerde definities (tabel 1) en instructies.
- Informeren het onderwerp dat het verplaatsen van de schuifregelaar helemaal naar links beëindigt de administratie van de pijnlijke stimulus.
- Record als prikkel als pijnlijk (EVA's> 0), wat overeenkomt met de pijn detectiegrens. Opnemen wanneer de pijn niet langer aanvaardbaar om het onderwerp (EVA's = 100), overeenkomend met de pijn tolerantie van de patiënt en het gebied onder de stimulus-respons curve (AUC).
LET OP: Tijdens de training, is het gunstig voor patiënten met een te verstrekkencontext van pijnintensiteit. Na elke taak bepalen de maximale pijnintensiteit met een 100 mm EVAs met 0 en 100 omschreven als "geen pijn" en "ergst denkbare pijn ', respectievelijk (Tabel 1).
| Drempel | Mondelinge instructies van het onderwerp (tijdens de training en als een herinnering) | Resulterend EVAs scores |
| PDT (Pain Detection Threshold) | "Start het verplaatsen van de EVA-slider bij de eerste verandering in het gevoel van niet-pijnlijk om pijnlijke gevoeld" | > 0 (= 1) |
| PTT (Pain tolerantiedrempel) | "Als intensiteit van de pijn is niet langer aanvaardbaar" | 100 (ondraaglijke pijn) |
| Post-taak VAS | "Een voorbeeld van de ergste pijndenkbare een chirurgische behandeling zonder verdoving kan zijn "* | max 100 (ergst denkbare pijn) |
Tabel 1. Standard Definities van VAS Anchor-punten * Pijn is een unieke persoonlijke ervaring.; deze definitie is uitsluitend bedoeld om een consistent (nociceptieve) referentiekader te bieden en wordt gekozen als het enigszins ontkent ervaringen van verlies, psychisch lijden en plaatsvervangende pijn 3.
2. elektrische stimulatie Task
OPMERKING: De taak is aantoonbaar hoofdzakelijk beoordelen nociceptie gegenereerd uit de Aδ en C sensorische afferente vezels, die nociceptieve signalen gaan van de periferie naar het ruggenmerg. De Aδ vezels voeren het signaal relatief snel, waardoor de scherpe lokalisatie van de pijn en de snelle spinale antwoord dat tijdens een transcutane elektrische prikkel 9 wordt waargenomen. De werkwijze van elektrische stimulatie is gebaseerd op me thods eerder 15 beschreven.
- Reinig een oppervlakte van de huid met de huid voorbereiding gel die over de tibia bot, 100 mm distaal van de caudale einde van de knieschijf. Indien nodig, scheert het gebied van tevoren.
- Plaats twee Ag-AgCl-elektroden op de huid. Plaats het midden van de eerste elektrode (anode) 100 mm distaal van de caudale einde van de patella. Plaats het midden van de tweede elektrode (kathode) rechtstreeks (± 135 mm) onder de eerste.
- Noteer de weerstand van de 2 elektroden met behulp van een ohmmeter. Zorg ervoor dat het is <2 kOhm. Optioneel, verwijder de elektroden en opnieuw reinigen van de huid met de huid voorbereiding gel. Instrueer het onderwerp om comfortabel te zitten met hun voeten plat op de grond.
- Verbind de elektroden met een constante stroom stimulator en pas een tetanische puls van 0 mA in stappen van 0,5 mA / s (cutoff 50 mA) met een frequentie van 10 Hz met een duur van 0,2 ms.
3. Druk Stimulatie Task
ntent "> Opmerking: deze methode van inductie drukpijn is aantoonbaar hoofdzakelijk beoordelen nociceptie gegenereerd door de spier met minimale bijdrage van cutane nociceptoren 17 en is gebaseerd op werkwijzen die eerder 16 beschreven.- Plaats een 11 cm breed tourniquet manchet over de gastrocnemius spier. Instrueer het onderwerp om comfortabel te zitten met hun voeten plat op de grond. Blaas met een constante druk verhoging van 0,5 kPa / s tot 100 kPa. Controle van de druk met een elektro-pneumatische regulator.
4. Koude Pressor Task
NB: De koude pressor taak behelst het verzinken van een uiteinde (meestal een hand) in koud water. Het wordt gebruikt in klinische studies cardiovasculaire reacties en nociceptie onderzoeken. Het is ook een werkwijze voor ICPM induceren (voorheen diffuse schadelijke inhibitie (DNIC) achtig effect) 18. Werkwijze koude pressor pijn is gebaseerd op de werkwijzen PreviDUREND beschreven 8,10.
- Bereid twee-thermostaat gecontroleerde, circulerende waterbaden ingesteld op 35,0 ± 0,5 ° C en 1,0 ± 0,5 ° C.
- Plaats een 35 cm tourniquet voor wat betreft de niet-dominante bovenarm. Tijdens de hand onderdompeling, hetzij reguleren van de bloeddruk handmatig te bloeddrukmeter of met een op bestelling gemaakte elektro-pneumatische regelaar.
- Instrueer het onderwerp om comfortabel te zitten met hun handpalm vlak, vingers gespreid breed zonder het aanraken van het bad en waarderen hun pijnintensiteit met behulp van de EVA.
- Instrueer het onderwerp van de niet-dominante hand te plaatsen in een warm water bad voor 2 min.
- Op 1 min 45 sec opblazen van de bloeddruk manchet op hun bovenarm tot 20 mmHg onder rust de diastolische bloeddruk.
- Op 2 min instrueren het onderwerp om hun hand te verplaatsen van het warme water bad, direct plaatsen van hun hand in het koud waterbad om soortgelijke diepte.
- Na het bereiken van pijn tolerantie, of achterschipER het bereiken van een tijdslimiet (120 sec), instrueren het onderwerp van hun arm uit het water te verwijderen. Op dit punt leeglopen van de bloeddruk manchet en geef het onderwerp een handdoek om hun onderarm te drogen.
5. Geconditioneerd Pain Modulation Paradigm
OPMERKING: ICBM is de activering van de pijn-modulerende mechanisme kader van de dalende endogene analgesiesysteem 18. De mate van ICPM wordt beoordeeld door de elektrische pijndrempels voor de interne stimulus paradigma voor en na de koude pressor taak.
- Herhaal de elektrische stimulatie taak (deel 2) binnen 5 minuten na het einde van de koude pressor taak.
6. Ultraviolet Ontsteking Model
OPMERKING: De UVB "zonnebrand" model is een model waarbij pijn wordt geïnduceerd erytheem op de huid van de huid aan UVB-licht blootgesteld in een goed gecontroleerde en reproduceerbare wijze. Deze blootstelling veroorzaakt veranderingen aan dehuid wat leidt tot pijnperceptie geïntensiveerd in het getroffen gebied (primaire hyperalgesie) en wordt gebruikt als biomarker voor ontstekingspijn. Deze ontsteking model is gebaseerd op de eerder beschreven werkwijzen 4. Informeren onderwerpen die de blootstelling UVB kunnen verlaten langdurige (6-12 maanden) huid registratie / looien en UVB in het algemeen is verbonden met voortijdige huidveroudering en huidkanker.
- Het bepalen van een onderwerp van Minimal Erythemic Dosis (MED)
- Zet de UVB lamp en laat het opwarmen van ten minste 10 minuten voor gebruik. Vervang de fluorescentiebuizen eens output <3,0 mW / cm2 (na ongeveer 50 - 100 werken hr).
- Instrueer het onderwerp met hun rechterhand van hun linker schouder om op te staan. Plaats de UVB lamp rechts bovenrug / schouder van de patiënt, in direct contact met de huid. Alleen induceren de erythema op egale gezonde huid; mollen, moet tattoos, nevus en acne worden avoided.
- Breng de UVB-blootstelling bij de screeningsbezoek in oplopende doses (zie tabel 2) tot 6 verschillende 1 x 1 cm gebied van de huid op de rug aan de individuele UVB dosis die de eerste duidelijk waarneembaar erytheem (minimale erythemic dosis (MED) produceert bepalen.
- Beoordeel de erythemic respons 24 uur (± 2 uur) na de blootstelling van de 6 doses. Bepaal de MED visueel, door middel van consensus van twee waarnemers met een goede kleur visie, door het observeren van welke dosis produceert de eerste duidelijk waarneembaar erythema. Kies de dosis 3e UVB aan de gemiddelde MED benaderen voor het betreffende huidtype 20.
| Huid type | ik | II | III | IV |
| Dosis | ||||
| 64 | 126 | 176 | 234 | |
| # 2 | 91 | 177 | 248 | 330 |
| # 3 | 128 | 251 | 351 | 467 |
| # 4 | 181 | 355 | 496 | 660 |
| # 5 | 256 | 502 | 702 | 934 |
| # 6 | 362 | 710 | 993 | 1321 |
Tabel 2. UVB doseringsschema Per Huidtype (mJ / cm2)
- blootstelling aan UVB
- Breng een 3 x 3 cm blootstelling UVB gelijk aan 3 maal de individuele patiënt MED. Pas dit UVB blootstelling aan de proefpersoon terug 24 uur vóór de eerste batterij taken / doseren. Zorg ervoor dat de blootstelling aan UV-B zorgt voor een homogene, goed afgebakende zone van de huid erythema en hyperalgesie.
- Beoordeling van de huid Thermal Detection Threshold
- Met een 3 x 3 cm thermode meten de thermische pijn detectiedrempel normale huid contralateraal van de plaats van UVB bestraling gevolgd door UVB bestraalde huid. Stel de temperatuur aanvankelijk op 34 ° C, daarna opvoeren van 0,5 ° C / sec. Noteer de gemiddelde pijn detectie drempel van 3 stimuli.
7. onderwerpen
OPMERKING: Naast de standaard selectiecriteria en een vrij homogeen vakgebiedpopulatie de volgende uitsluitingscriteria worden overwogen waarborgen. Uitsluiten personen die voldoen aan de volgende criteria:
- Vermeld nociceptieve taken zijn ondraaglijk bij de screening.
- Bereiken tolerantie van> 80% van de maximale inbreng intensiteit voor koude, druk en elektrische taken (om pijn toleran sluitent personen, die een pijnstillend effect kan verduisteren).
- Hebben alle huidige klinisch significante, bekende medische aandoening, met name bestaande aandoeningen die gevoelig zouden beïnvloeden koude (zoals atherosclerose, ziekte van Raynaud, urticaria, hypothyroïdie) of pijn (paresthesie, etc.). Gebruik alleen gezonde proefpersonen.
- Gebruik recept of vrij verkrijgbare geneesmiddelen (vooral pijnstillers) en voedingssupplementen / kruidensupplementen binnen 7 dagen of 5 halfwaardetijden (als dat langer is) voorafgaand aan de eerste dosis van de studie behandeling.
- Hebben een donkere huid (Fitzpatrick huidtype V of VI), wijdverspreide acne, tatoeages of littekens op de rug (als gevolg van interferentie met de UVB-model).
- Zonnen of voorafgaand gebruik hebben gemaakt van ligbedden in de 6 maanden tot screening of niet in staat zijn om niet te worden blootgesteld aan overmatig zonlicht of te zonnen voor de duur van de studie. Skin verkleuring als gevolg van zonlicht en zonnebrand invloed op de UVB-studie eindpunten.
LET OP: Tenzij contraindicated, vrouwen moeten worden opgenomen en waar mogelijk menstruatiecyclus ofwel moet worden gecontroleerd of gecontroleerd voor (bijvoorbeeld alleen het testen tijdens de luteale fase).
Representative Results
| Taak | eindpunten |
| primaire eindpunten | |
| Thermische Task (normale huid) | PDT |
| Thermische Task (UVB Skin) | PDT |
| Elektrische Task (pre-koude pressor) | PTT |
| Pressure Task | PTT |
| Cold Pressor Task | PTT |
| Secundaire eindpunten | |
| Elektrische Task (pre-koude pressor) | PDT, AUC, en post-taak VAS |
| Pressure Task | PDT, AUC, en post-taak VAS |
| Cold Pressor Task | PDT, AUC, en post-taak VAS |
| Geconditioneerd Pain Modulatie Response (verandering van elektrische pre- en post-koude persingof) | PDT, AUC, en post-taak VAS |
Tabel 3. De uitkomstvariabelen (eindpunten) gedefinieerd voor een studie. Pain Detection Threshold (PDT), Pain tolerantiedrempel (PTT), Area Under the Visual Analogue Scale (VAS) pijn Curve (AUC), en post-taak VAS.
Het primaire eindpunt variabele plaats is de PTT de elektrische stimuli, druk en koude pressor taken en de PDT voor de thermische (warmte) stimuli normale en UVB-blootgestelde huid (tabel 3). De verzamelde gegevens van de pijn model evaluaties moeten worden samengevat beschrijvende (absolute waarden en verandering ten opzichte van baseline) door de tijd en de behandeling. Bovendien moet plots tonen het gemiddelde (95% betrouwbaarheidsinterval (BI)) resulteren en de gemiddelde verandering van de basislijn (95% CI) op elk tijdstip van de behandeling worden voorgesteld (zie figuren 1 en 2).Resultaten na placebobehandeling moet betrekkelijk stabiel tijdens de studiedag (figuren 1 en 2) zijn. Pijnstillende responsen dwz, verhogingen van de PDT of PTT moet de farmacokinetische eigenschappen van het geneesmiddel geven. Voor de koude pressor taak, de relatief snelle werking en de korte halfwaardetijd van fentanyl en ketamine worden weerspiegeld in de toename van PTT keer (figuur 1). In tegenstelling, de toename van PTT pregabaline na toediening weerspiegelt de farmacokinetiek van het geneesmiddel met een langere Tmax en halfwaardetijd (figuur 2) heeft. De bekende ongevoeligheid van de koude pressor taak voor andere analgetica zijn vertegenwoordigd door dat er weinig verandering van placebo (figuur 1 en 2). Niettemin andere taken in deze batterij zijn gevoelig voor deze middelen bijvoorbeeld de UVB model vangt de analgetische eigenschappen van de NSAID ibuprophen (gegevens bestand), waardoor geneesmiddelen volledig te karakteriseren. >
Afhankelijk van het uiteindelijke ontwerp van de studie, het analyseren van de eindpunten met een gemengd model variantieanalyse (ANOVA) met behandeling, tijd, geslacht behandelen met tijd en behandeling naar geslacht vastgesteld factoren, met subject onderworpen door behandeling en onderworpen door de tijd als toevallige factoren en met de gemiddelde nulmeting als covariaat.
Figuur 1. Effect van intraveneuze analgetica op Cold Bloeddrukverhogende Pain tolerantiedrempels. Voorbeeld tijdsverloop van de gemiddelde verandering ten opzichte van baseline profiel in het kleinste kwadraten middelen (95% CI foutbalken) voor de pijn tolerantiedrempel voor koude pressor taak na 30 min intraveneuze toediening van placebo (grijze cirkel), (S) -ketamine 10 mg (groene driehoek), fentanyl 3 ug / kg (magenta plein), en fenytoïne 300 mg (blauwe diamant).com / files / ftp_upload / 53800 / 53800fig1large.jpg "target =" _ blank "> Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 2. effect van orale pijnstillers op Cold Bloeddrukverhogende Pain tolerantiedrempels. Voorbeeld tijdsverloop van de gemiddelde verandering ten opzichte van baseline profiel in het kleinste kwadraten middelen (95% CI foutbalken) voor de pijn tolerantiedrempel voor koude pressor taak na orale toediening van placebo ( grijze cirkel), imipramine 100 mg (groene driehoek), ibuprofen 600 mg (magenta plein), en pregabaline 300 mg (blauwe diamant). klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Discussion
Voor nieuwe en gevestigde pijnstillers gelijk, is een profilering aanpak voorgesteld die betrouwbaar en voorspellende multimodale pijn modellen gebruikt. In tegenstelling tot andere zwaardere pijn taken, zoals chemische (bv capsaïcine, zenuwgroeifactor) hyperalgesie en viscerale pijn modellen, kan de in dit protocol genoemde pijn taken herhaaldelijk worden gebruikt, snel, kort na elkaar, met een minimale belasting voor de onderwerp en met een geringe hoeveelheid apparatuur. Door een accu pijn biomarkers zoals in dit protocol genoemde ene (plasma) concentratie-effect relaties kunnen worden vastgesteld waardoor betere schatting van farmacologische activiteit van een geneesmiddel. Daardoor kan rationeler keuze worden gemaakt voor het therapeutisch effect van een geneesmiddel in plaats van eenvoudigweg diergegevens en de maximaal getolereerde dosis afgeleid van bijwerkingen 7.
Het ontwerp van een klinische studie met behulp van deze pijn modellen moet zorgvuldig consideration. Terwijl de eerder genoemde pijn modellen bieden een geschikte basis voor het screenen van potentiële analgetica, moeten andere factoren worden beschouwd, in het bijzonder rekening houdend met de farmacologische mechanismen van het geneesmiddel en de farmacokinetiek 21. Standaardpraktijk voor het onderzoeken analgetica worden toegepast, waaronder het gebruik van positieve controles en ontwerpen van studies die gerandomiseerd (evenwicht, indien van toepassing), placebo-gecontroleerde, dubbel blind. Voorts is het essentieel dat pijn taken consequent worden uitgevoerd tussen personen, met gestandaardiseerde instructies en milieuomstandigheden. Hoewel er risico van een interactie tussen de taken bijvoorbeeld sensibilisatie of additieve effecten, zorgvuldige studie ontwerp en de consistente levering van de taken minimaliseert dit. In feite is een van deze interacties wordt gebruik gemaakt van in deze batterij door het opnemen van de ICPM paradigma.
Bij de beslissing om de pijn taken behoren in een studie, detotale lasten van de studie moet worden beschouwd als dit het aantal van de behandeling armen of het aantal keren dat een taak wordt herhaald kunnen beperken. Als andere taken worden gebruikt, bijvoorbeeld maatregelen van sedatie of alertheid, kan het totale aantal taken een onderwerp kan opereren in studiedag beperken; Dit geldt met name als anders dan gezonde volwassen personen populaties zijn opgenomen bv, adolescenten of chronische pijnpatiënten.
Een reeks gevalideerde pijn taken vroeg in de ontwikkeling van geneesmiddelen is cruciaal voor bevindingen in het laboratorium en die in de klinische situatie te overbruggen, waardevolle informatie met betrekking tot het werkingsmechanisme van een nieuw geneesmiddel, kies de meest toepasselijke patiëntenpopulatie te bestuderen en vergewissen van de meest relevante nociceptieve test voor intensievere PK / PD modelling. PK / PD-modellering kan worden gebruikt om responders en non-responders te identificeren, een betere schatting van de tijdsverloop van pijnstilling of steun in de ontwent van verschillende formuleringen 12. Door het karakteriseren van pijnstillers zowel bij gezonde vrijwilligers en patiënten, kan een translationeel verband tussen vroege ontwikkelingsfase en de kliniek worden vastgesteld. Het kan ook worden gebruikt om informatie over de pijn fysiologie en pathofysiologie geven in deze populaties 14. Uiteindelijk kan het vermogen om de werkzaamheid van een geneesmiddel profiel koppelen om de pijn profiel van een patiënt te begeleiden geïndividualiseerde behandeling in de toekomst 1.
Menselijke pijn modellen zijn waardevolle instrumenten gebruikt om de pijnstillende potentieel van nieuwe verbindingen te beoordelen en hun klinische werkzaamheid te voorspellen. Hoewel de uitvoering van deze modellen complex en veelzijdig kan, met de juiste uitvoering, die pijn kunnen voorspellende modellen en betrouwbare resultaten opleveren.
Acknowledgments
We willen graag bedanken Esther Davidse, Michiel Weber, Rens Batist, Joop van Gerven en alle andere medewerkers die betrokken zijn bij de ontwikkeling van deze pijn taken.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Analogue–to-digital converter | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | Power1401mkII | |
| eVAS slider | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | custom built | |
| Ag-AgCl electrodes | 3M Health Care, St Paul, Canada | Ag-AgCl Red Dot™ 2560 Electrodes | |
| Ohmmeter | Generic device | Not applicable | |
| Constant current stimulator | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | DS5 | |
| 11 cm wide tourniquet cuff | VBM Medizintechnik GmbH, Sulz, Germany | REF 20-90-722 | modified with Y-tube connector (REF 88404) so both chambers fill simultaneously |
| Electro-pneumatic regulator | SMC Corporation, Tokyo, Japan | ITV1030-31F2N3-Q | |
| Warm water bath & thermostat | LAUDA, Germany | Ecoline E125 | |
| Cold water bath and thermostat | LAUDA, Germany | Ecoline E212 | |
| 35 cm tourniquet | VBM Medizintechnik GmbH, Sulz, Germany | REF 20-54-711 | |
| Florescent tubes | Philips, Eindhoven, Netherlands | 36W TL01 Narrow-band | |
| 30 mm x 30 mm thermode | Medoc, Israel | TSA-II (2001) Neurosensory Analyzer | |
| Skin preparation gel | Weaver and Company | Nuprep | |
| Sphygmomanometer | Generic device | Not applicable |
References
- Arendt-Nielsen, L. Central sensitization in humans: assessment and pharmacology. Handb.Exp Pharmacol. 227, 79-102 (2015).
- Arendt-Nielsen, L., Yarnitsky, D. Experimental and clinical applications of quantitative sensory testing applied to skin, muscles and. J Pain. 10 (6), 556-572 (2009).
- Bergh, I., Jakobsson, E., Sjostrom, B. Worst experiences of pain and conceptions of worst pain imaginable among nursing students. J Adv Nurs. 61 (5), 484-491 (2008).
- Bishop, T., Ballard, A., Holmes, H., Young, A. R., McMahon, S. B. Ultraviolet-B induced inflammation of human skin: characterisation and comparison with traditional models of hyperalgesia. Eur J Pain. 13 (5), 524-532 (2009).
- Bloom, F. E., Kupfer, D. J. Psychopharmacology : the fourth generation of progress. , (1995).
- Bloom, F. E., Kupfer, D. J. Neuropsychopharmacology : the fifth generation of progress. , (2002).
- Cohen, A. F., Burggraaf, J., van Gerven, J. M., Moerland, M., Groeneveld, G. J. The use of biomarkers in human pharmacology (Phase I) studies. Annu.Rev Pharmacol Toxicol. 55, 55-74 (2015).
- Eckhardt, K., et al. Same incidence of adverse drug events after codeine administration irrespective of the genetically determined differences in morphine formation. Pain. 76 (1-2), 27-33 (1998).
- Handwerker, H. O., Kobal, G.
- Jones, S. F., McQuay, H. J., Moore, R. A., Hand, C. W. Morphine and ibuprofen compared using the cold pressor test. Pain. 34 (2), 117-122 (1988).
- Lotsch, J., Oertel, B. G., Ultsch, A. Human models of pain for the prediction of clinical analgesia. Pain. 155 (10), 2014-2021 (2014).
- Martini, C., Olofsen, E., Yassen, A., Aarts, L., Dahan, A. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling in acute and chronic pain: an overview of the recent literature. Expert Rev Clin Pharmacol. 4 (6), 719-728 (2011).
- Oertel, B. G., Lotsch, J. Clinical pharmacology of analgesics assessed with human experimental pain models: bridging basic and clinical research. Br J Pharmacol. 168 (3), 534-553 (2013).
- Olesen, A. E., Andresen, T., Staahl, C., Drewes, A. M. Human experimental pain models for assessing the therapeutic efficacy of analgesic drugs. Pharmacol Rev. 64 (3), 722-779 (2012).
- Olofsen, E., et al. Alfentanil and placebo analgesia: no sex differences detected in models of experimental pain. Anesthesiology. 103 (1), 130-139 (2005).
- Polianskis, R., Graven-Nielsen, T., Arendt-Nielsen, L. Computer-controlled pneumatic pressure algometry--a new technique for quantitative sensory testing. Eur.J Pain. 5 (3), 267-277 (2001).
- Polianskis, R., Graven-Nielsen, T., Arendt-Nielsen, L. Pressure-pain function in desensitized and hypersensitized muscle and skin assessed by cuff algometry. J Pain. 3 (1), 28-37 (2002).
- Pud, D., Granovsky, Y., Yarnitsky, D. The methodology of experimentally induced diffuse noxious inhibitory control (DNIC)-like effect in humans. Pain. 144 (1-2), 16-19 (2009).
- Rolke, R., et al. Quantitative sensory testing: a comprehensive protocol for clinical trials. Eur J Pain. 10 (1), 77-88 (2006).
- Sayre, R. M., Desrochers, D. L., Wilson, C. J., Marlowe, E. Skin type, minimal erythema dose (MED), and sunlight acclimatization. J Am Acad Dermatol. 5 (4), 439-443 (1981).
- Staahl, C., Olesen, A. E., Andresen, T., Arendt-Nielsen, L., Drewes, A. M. Assessing efficacy of non-opioid analgesics in experimental pain models in healthy volunteers: an updated review. Br J Clin Pharmacol. 68 (3), 322-341 (2009).
- Staahl, C., Reddy, H., Andersen, S. D., Arendt-Nielsen, L., Drewes, A. M. Multi-modal and tissue-differentiated experimental pain assessment: reproducibility of a new concept for assessment of analgesics. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 98 (2), 201-211 (2006).
