Introduction
Hemorragia acidente vascular cerebral foi demonstrado que ocorrem em mais do que 8% de pacientes que sofrem de dor neuropática, a que se refere dor pós-derrame como central (CPSP). 1-3 CPSP pode resultar de disfunção somatossensorial, induzindo, assim, a hipersensibilidade e a alodinia. 4 Contudo , os mecanismos fisiopatológicos da disfunção somatossensorial em CPSP permanecem incertas. Por exemplo, a perda de sensações somáticas resulta de desaferentação neuronal na área do cérebro hemorrágico. A hiperalgesia pode ser causada pela hiper-excitabilidade de neurónios nociceptivos centrais ou desinibição Central, 5, 6, mas os substratos neurais que estão envolvidos nos sintomas de CPSP permanecem desconhecidos. Alguns estudos sugeriram que o córtex pré-frontal dorsolateral (CPFD), rostral do córtex cingulado anterior (ACC), a amígdala, o hipocampo, substância cinzenta periaquedutal (PAG), medula ventromedial rostral, e suas conexões com o outro mediar processamento nociceptivo. 7 adicionaiscircuitos -amygdala ly, medial córtex pré-frontal (mPFC) foram mostrado para ser envolvido na percepção relacionados com a dor. 8 Os dados sobre os mecanismos fisiopatológicos da CPSP são diversas, ea ativação de substratos neurais no CPSP precisa de uma análise mais aprofundada.
[14 C] -Iodoantipyrine captação (IAP) é usado para observar indirectamente o fluxo sanguíneo cerebral regional (FSCr), assumindo uma relação entre a atividade cerebral e CBF. Apesar de [14 C] -IAP não permite avaliar a actividade cerebral em tempo real, tal como acontece com a ressonância magnética (IRMf), tem várias vantagens. Por exemplo, [14 C] -IAP é adequado para a medição que ocorre espontaneamente eventos cerebrais durante estados patológicos. 9 Além disso, a [14 C] -IAP absorção é medida sem anestesia. Ele também custa menos do que outros métodos de imagem, incluindo fMRI e tomografia por emissão de positrões (PET). O [C 14] -IAP método tem sido sugerido para ser apropriado para measuring dor espontânea (p.ex., CPSP) que é induzido pelas lesões do núcleo basal ventral (VB) do tálamo. 9
O presente protocolo descreve como realizar a [14 C] -IAP método para avaliar o envolvimento de substratos neurais de CPSP que é induzido pelas lesões da VB do tálamo em um modelo animal. A técnica oferece uma maneira de determinar os mecanismos fisiopatológicos subjacentes a sintomas CPSP nos níveis comportamentais e neuronais.
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Protocol
O protocolo do presente estudo recebeu a aprovação da Academia Sinica Institutional Animal Care e do Comitê de utilização em Taiwan.
1. Preparações Animais
- Obter ratos Sprague-Dawley machos (cerca de 300-400 g). Manter os ratos em um quarto com ar condicionado (21 - 22 ° C, 50% de umidade), sob a 12 luz hr / ciclo de 12 hr / escuro (luzes acesas às 08:00) com livre acesso a comida e água.
2. Procedimento Experimental
- Permitir que todos os ratos para se adaptar ao ambiente nas suas gaiolas durante 1 semana antes das experiências. Durante a adaptação, realizar os testes plantares von Frey e estabelecer linhas de base.
- von Teste Frey
- Coloque o rato em um gabinete de acrílico (30 centímetros x 30 centímetros x 80 cm) por 30 min para habitação.
- Se obter filamentos de von Frey (filamento 11 -. 20) que têm o mesmo comprimento mas variando diâmetros para proporcionar um intervalode forças de 2-100 g.
- Para avaliar o limiar de retirada da pata na pata traseira do rato, usar filamentos de von Frey para estimular o centro das patas traseiras por meio de uma porta do tipo rede na placa acrílica em intervalos entre tentativas 5 min. Para gravar a pressão máxima aplicada, use os filamentos em ordem crescente, de baixo para cima, até que a pressão máxima aplicada é gravado. 10
- Quando os ratos apresentam uma resposta de retirada da pata ao estímulo, registrar o número de filamentos. Determinar a resposta de retirada neste ensaio de acordo com o menor estímulo.
- Repetir o mesmo procedimento imediatamente, para um total de três vezes em sucessão no mesmo rato. Converter o número de filamentos na força correspondente (em gramas) e a média dos valores.
- teste plantar
- Colocar o rato dentro de uma caixa de acrílico transparente (dividida em quatro quadros, 80 cm de × 30 cm × 15 cm) durante 30 min para a habitação.
- Use um infrared feixe para estimular o centro da pata traseira por meio de uma placa de vidro. Ajuste a intensidade da luz infravermelha para obter uma latência média de resposta de retirada da pata de aproximadamente 10 seg. Conduzir um teste pressionando uma chave que liga a fonte de luz infravermelha e inicia um temporizador de estado sólido digital. Manipular a duração do feixe de luz infravermelha.
- Grave a duração da luz infravermelha, quando os ratos exibem uma resposta de retirada da pata. A maior duração não deve exceder 20 s em cada ensaio, para evitar danos nos tecidos. Use um intervalo entre tentativas de pelo menos 5 minutos para evitar a estimulação sucessiva.
- Repita o teste com três ensaios para as patas traseiras esquerda e direita, e calcular a média para cada pata traseira para cada rato.
- Cirurgia colagenase Lesão
- Anestesiar o rato com 4% de isoflurano até a perda da resposta toe-pitada e respostas somáticas a ocorrer estímulos cirúrgicos. Manter a anestesia com 1,5 - 2% isoflurane para a duração da cirurgia.
- Colocar o rato num dispositivo estereotáxico com um simples almofada de aquecimento para manter a temperatura corporal a 36,5-37,5 ° C. Aplique o creme de olho nos olhos para evitar a secura e sob anestesia.
- Raspar a pele com cortador elétrico esterilizados, e fazer uma incisão lisa (cerca de 2-2,5 cm) com um bisturi ao longo da linha média do couro cabeludo. Limpe a pele e do crânio com a alternância de iodo providência e solução de álcool 75% para desinfecção. Durante a fase cirúrgica, use% de álcool 75 para esterilizar todos os dispositivos, ferramentas, e a bancada para manter condições estéreis. Antes disso, todos os materiais cirúrgicos devem ser esterilizados em autoclave a vapor.
- Use as luvas e instrumentos esterilizados, e faça um pequeno furo (3 mm de diâmetro) no crânio com uma broca elétrica sobre o VB (incluindo núcleo ventral póstero-medial do tálamo [VPM] e ventral núcleo talâmico póstero [VPL]) do tálamo (3,0 -3,5 mm posterior, 3,0-3,5 mm lateralem relação ao bregma, e 5,5-5,8 mm de profundidade a partir da superfície do crânio).
- Microinject 0,5 mL de solução salina normal ou 0.125 U do tipo 4 solução de colagenase no controle e grupos experimentais, respectivamente.
- Manter a agulha de injecção no lugar durante mais 5 minutos para permitir a difusão da droga.
- Use cimento dental para encher o orifício no crânio, e sutura da incisão. Após a sutura da incisão, aplicam-se os anestésicos analgésicos locais (lidocaína pomada) sobre a ferida, e devolvê-los às suas gaiolas.
- Após a cirurgia, isoladamente abrigar os ratos em gaiolas de plástico até que eles manter decúbito esternal, e mantém quente até recuperado da anestesia.
- Testes comportamentais após a recuperação cirúrgica
- Após 7 dias de recuperação da cirurgia, repita os procedimentos nas seções 2.2 e 2.3 para a fase de teste. Realizar os testes comportamentais ao longo de 4 semanas, enquanto monitora a saúde e estado de desenvolvimento dos animais.
- Anestesiar ratos com 4% de isoflurano, e manter a temperatura corporal a 36,5-37,5 ° C com uma almofada de aquecimento simples.
- Com um bisturi, cortar dois furos (2 cm de diâmetro cada) na linha média da parte dorsal dos membros anteriores e a intersecção da parte ventral do ombro esquerdo e cavidade torácica, respectivamente.
- Dissociar a pele e o músculo com um par de tesouras entre os dois orifícios.
- Conectar uma extremidade de tubagem PE-50 (20 cm de comprimento) para a veia jugular externa através do orifício ventral. Ligar a extremidade terminal da mesma tubagem PE-50 para o furo dorsal, e apor à pele.
- Utilize uma seringa para injectar solução salina na veia jugular para verificar que a tubagem PE- 50não está obstruído.
- Suturar a incisão, e injetar os ratos com 6 mg / kg de gentamicina (via intraperitoneal).
- Lave a tubagem a cada dois dias após a cirurgia com 0,3 ml de solução salina a 0,9%, seguido por 0,1 ml de soro fisiológico com 20 U / ml de heparina.
- Uma semana após o passo 2.6, repita os passos de 2,2-2,3 para confirmar que o comportamento é estável em comparação com o passo 2.5 após a recuperação cirúrgica.
- Coloque o rato em uma gaiola de descanso para 5 - 10 min para a adaptação.
- Usando um splitter, conecte PE- 50 tubulação para duas seringas de 1 ml. Encher uma seringa com solução salina normal e encher o outro com [14 C] -IAP solução (125 uCi / kg num volume de 0,3 - 0,5 mL).
- Injectar o radiofármaco na veia jugular externa, e substituir a seringa com uma outra seringa cheia com cloreto de 3 M de potássio.
- Dez segundos após a inj radiofármacoexão, injetar cloreto de 3 M de potássio sob uma overdose de isoflurano e sacrificar os animais de acordo com métodos de eutanásia padrão (ou seja, isoflurano a partir de um vaporizador por 50 min) com base nas diretrizes da Academia Sinica Institutional Animal Care e do Comitê de utilização em Taiwan.
- Após 1 min, expor o crânio, e retire o músculo remanescente. Usando fórceps, descascar a superfície dorsal do crânio do cérebro. Aparar os lados do crânio utilizando fórceps. Em seguida, usando uma espátula, cortar os bulbos olfativos e ligações nervosas ao longo da superfície ventral do cérebro, e remover o cérebro.
- Use composto óptima temperatura de corte (OCT) para congelar o cérebro em gelo seco e metilbutano (aproximadamente -55 ° C). Armazenar o tecido cerebral em um congelador. 11, 12
- Orientar o tecido num micrótomo, com o cérebro posterior virado para baixo. Use um criostato para cortar o cérebro em 20 &# 181; seções m de espessura.
- Coloque as fatias de cérebro em lâminas de microscópio num criostato a -20 ° C, com um intervalo de 240 um entre cada fatia.
- Coloque as lâminas de microscópio e cinco papéis de filtro padrão com radioatividade classificados em cassetes de exposição durante 3 dias a -20 ° C. De acordo com a sequência das fatias de cérebro, providenciar as lâminas de microscópio de cima para baixo. Finalmente, colocar os papéis de filtro na parte inferior das cassetes. 12
- Remover tela de fósforo a partir das cassetes de exposição, e use um gerador de imagens de modo variável a ler o ecrã de fósforo e gerar imagens para mostrar [14 C] absorção -IAP para as fatias de cérebro.
Análise 3. Dados
- Após o passo 2.9.4, ajustar as imagens utilizando o Statistical Parametric Mapping (SPM) e software ImageJ. Reconstruir todas as imagens usando cortes coronais em série. Suave e normalizar as imagens de acordo com um modelo de cérebro de rato de referência.12, 13
- Para avaliações quantitativas, medir a região de interesse (ROI) das imagens do cérebro usando software ImageJ para determinar a intensidade do sinal pixel, e usar software estatístico para a análise. 12, 13
- Para investigar as conexões entre diferentes núcleos cerebrais, use MATLAB software de análise de correlação para exibir relação radioatividade em uma matriz de correlação inter-regional, e visualizar as matrizes como mapas de cores. Finalmente, use software Pajek para análise de rede. 12, 13
- Use 2 × 5 bidireccional análise mista de variância (ANOVA), com o grupo e semanas como factores, para comparar a duração da tolerância ao calor no teste plantar e força mecânica no teste de von Frey nos grupos de placebo e CPSP na linha de base e semana 1 - 5. Use a 2 × 31 two-way ANOVA para medir a taxa de radioatividade acordo com o grupo e área do cérebro. Quando adequado, a realizar Diferença Honestamente significativa de Tukey (HSD) Testes post hoc. Calcorrelação cular Pearson coeficientes para avaliar correlações entre todas as áreas do cérebro selecionados na farsa e grupos CPSP.
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Representative Results
A Figura 1A mostra a linha do tempo experimental. Os ratos foram atribuídos ao simulada e grupos CPSP para os testes comportamentais (isto é, teste de teste plantar e von Frey). O primeiro dia da experiência serviu como linha de base, e os testes foram repetidos nas semanas 1 - 5. PE-50 cateterização foi realizada na veia jugular externa na semana 4. A heparina (20 U / ml, 0,1 ml / dia) foi injectada durante semanas 4 e 5. Cinco minutos após a injeção de heparina, [14 C] -IAP foi injetado, seguido de 10 segundos mais tarde, por uma overdose de anestésico para o sacrifício. Um minuto mais tarde, os ratos foram decapitados, e fatias de cérebro de outubro-incorporados foram feitas. A Figura 1B representa os ratos num dispositivo cirúrgico estereotáxico, locais de implantação de cânula, e mapa histológica das fatias de cérebro com base em um rato Atlas Cerebral. A Figura 1C mostra o furo direito da veia jugular externa em vermelho, o local da tubagem PE- 50, econfiguração experimental final.
A Figura 2A mostra que fatias de cérebro foram expostas nas cassetes. A tela de fósforo foi analisada utilizando um gerador de imagens de modo variável. Amostra e os dados normalizados para as fatias de cérebro foram então analisadas. A Figura 2B mostra as curvas autorradiográficas convencionais. O painel da esquerda mostra a relação entre a intensidade da imagem (pixel / mm 2) e as contagens de radioactividade por minuto (cpm), obtendo-se assim a seguinte equação linear previu: Y = 44.542X + 196,24. O painel da direita mostra que a resolução (pixel / mm 2) foi reforçada como o aumento do tempo de exposição (em dias). Observou-se a resolução ideal no dia 4.
A Figura 3A mostra a instalação experimental para o teste plantar, que avalia a dor térmica. O grupo CPSP exibiu uma diminuição significativa no limiar de retirada da pata
Figura 4A mostra os ROIs em um atlas anatômico. A análise de ROI mostraram que a activação do córtex infralimbic (IL), córtex prelimbic (PRL), e a área de córtex cingulado 1 (CG1) foi significativamente mais elevada no grupo de CPSP no hemisfério direito, com a excepção do VB (Figura 4B) .
Foram observadas diferenças na correlação inter-regionais de FSCr entre os grupos CPSP e sham no hemisfério direito (Figura 4C). A matriz (de Fisher Z-statistics) de todas as regiões foi analisada utilizando a correlação de Pearson. A Figura 4C mostra diferenças nas correlações inter-regionais do envolvimento de substratos neurais no grupo CPSP. substratos neurais de dor relacionada foram determinadas através da análise de diferenças nas correlações inter-regionais de FSCr. As linhas vermelhas na Figura 4D indicam correlações positivas significativas, e as linhas azuis indicam correlações negativas significativas.
Figura 1. Experimental Timeline da lesão do Ventral Basal Núcleo (VB) do tálamo para induzir Central pós-AVC Pain (CPSP) e injectando [14 C] -IAP. (A) lesões núcleos basais ventrais para induzir CPSP para as avaliações e injecções de [14 C] -IAP comportamentais para medir a activação de substratos neurais que estão envolvidos na CPSP. (B) Localização do VB. (C) [14 C] -IAP injeções. Barra de escala = 1 mm. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 2. Curvas de auto-radiográficas padrão. (A) Sample e curvas padrão foram obtidos para diferentes tempos de exposição e resoluções de imagem. (B) curva padrão de intensidade da imagem e CPM e curva padrão de tempo de exposição e resolução. Por favor clique aqui para ver uma maior versão desta figura.
Fifigura 3. O teste plantar (dor térmica) e von Frey Test (Mecânica Pain) foram realizadas nos grupos Sham e CPSP no início e Semanas 1 - 5. (A) ratos CPSP exibiu um limiar mais baixo de retirada da pata no teste plantar ( ou seja, menos tolerância ao calor) em comparação com os ratos sham, indicando maior dor térmica. (ratos B) CPSP exibiu um limiar de retirada da pata inferior no teste de von Frey comparados com ratos sham, indicando maior dor mecânica. EPM, erro padrão da média. Asteriscos Verdes (*) indicam uma diferença significativa em comparação com o grupo sham. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 4. Análise de ROI e do relacionamento entre Inter-RCorrelações EGIONAIS entre os substratos neurais envolvidos na CPSP. (A) As áreas do cérebro foram determinadas e analisadas pela formulação proporção. (B) O ROI no IL, PrL, CG1, e VB foram significativamente diferentes no hemisfério direito. (C) Análise de FSCr nas áreas selecionadas do cérebro. (D) correlações inter-regional entre áreas do cérebro. por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
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Discussion
Nos testes comportamentais, o grupo CPSP exibiram reduções do limiar de retirada da pata no teste de dor térmica e força mecânica no teste de von Frey no início do estudo e semanas 1 - 5. Os resultados foram consistentes com um estudo anterior 14.
O [C 14] -IAP método baseia-se na intensidade de pixel de imagens do cérebro para a análise quantitativa de diferentes fatias de cérebro. Para avaliar os dados das imagens do cérebro, a intensidade do sinal de pixel foi definido. No presente estudo, o sinal de fundo ambiental foi definida como 25,811-46,979 CPM. O sinal de [14 C] -IAP 0,001 uCi papel de filtro foi definida como 42 CPM. A intensidade do sinal de pixel foi <0,001 uCi, que serve como a intensidade do fundo. A intensidade de pixel de cinco filtros de papel foi determinado para 0,001, 0,01, 0,1, e 10 uCi, servindo como a escala de cinzentos do pixel para cada uma das imagens do cérebro. [14 C] radioactividade -IAP mostrou apcorrelação ositive com intensidade de pixel e contagem de radioatividade em uma escala logarítmica. Portanto, o procedimento acima pode ser seguido para a calibração de [14 C] radioactividade -IAP para o pixel intensidade.
Ao realizar a [14 C] -IAP protocolo experimental, alguns pontos precisam de ser consideradas. Por exemplo, a veia jugular externa pode tornar-se bloqueado, e experimentadores precisa garantir a desobstrução da tubulação PE- 50 com heparina a cada dia. Além disso, a localização dos locais da lesão pode, por vezes, ser deslocado, resultando em sintomas CPSP não significativas. Antes das injecções, a precisão dos locais de injecção e localizações relativas a Bregma deve ser confirmada. O ângulo e volume de cada injecção também deve ser determinado com precisão.
Limitações de imagens do cérebro também precisa ser considerado. Distorções das imagens cerebrais pode ocorrer depois de expor fatias de cérebro nas cassetes para uma tela de fósforo. O cérebro images precisa ser normalizada para um atlas padrão cerebrais usando um programa de análise de imagem para evitar potenciais distorções nas imagens cerebrais. Além disso, diferentes isótopos podem produzir resultados diferentes devido aos seus diferentes mecanismos e ação. Por exemplo, o metabolito e o mecanismo de acção de [18F] -fludeoxyglucose (FDG) são semelhantes à glucose. Portanto, a [18F] -FDG imagens mostraram ser semelhante ao da via do metabolismo da glucose. Além disso, a meia-vida de [18F] -FDG é curto; Por isso, deve ser combinado com PET para gerar as imagens. [201 Tl] é adequado para avaliação da perfusão do fluxo sanguíneo do miocárdio por meio de tomografia computadorizada por emissão de fóton único. Portanto, escolher um isótopo adequado para avaliar imagens do cérebro é importante.
A aplicação do [14 C] -IAP método para avaliar a ativação do cérebro em CPSP é menos onerosa do que outras técnicas de mapeamento cerebral (por exemplo, PET e fMRI). Tele [14 C] -IAP método é adequado para eventos que ocorrem espontaneamente, mas não pode ser utilizada para o mapeamento do cérebro em tempo real. O método é diferente de outras técnicas de mapeamento do cérebro, tais como PET e ressonância magnética. Além disso, o presente protocolo -IAP [14 C] pode medir mudanças sutis na FSCr em qualquer condição patológica.
O [C 14] -IAP método pode ser usado para testar vias de dor convencionais, tais como o tracto spinothalamic (STT), -ACC tálamo medial (MT), e circuitos neurais CPFm-amígdala. A activação de cada uma destas vias impactos os outros. A ativação destas vias em CPSP foi detalhado em nosso artigo anterior 12.
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Disclosures
Os autores não têm nada para revelar.
Acknowledgments
O presente estudo foi apoiado por bolsas do Conselho Nacional de Ciência para Dr. Bai-Chuang Shyu (NSC 99-2320-B-001-016-MY3, NSC 100-2311-B-001-003-MY3 e NSC 102-2320- B-001-026-MY3). Este trabalho foi realizado no Instituto de Ciências Biomédicas, que receberam financiamento da Academia Sinica.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Anesthetic: | |||
| Isoflurane | Halocarbon Products Corporation | NDC 12164-002-25 | 4% |
| Surgery | |||
| homeothermic blanket system | Harvard Apparatus | Model 50–7079 | body temperature were maintained at 36.5 - 37.5 °C. |
| 10 µl micro syringe | Hamilton | 80008, Model 1701SN | injected with collagenase |
| polyethylene-50 tubing | Becton, Dickinson and Company | 427411 | catheterized into external jugular vein |
| 1 c.c syringe | Terumo Medical Products | SS-01T | injected with 14C-IAP and saline. |
| saline (Sodium Chloride 0.9 gm) | Taiwan Biotech Co., LTD. | 100-130-0201 | To flush the tube |
| Drugs | |||
| type 4 collagenase | Sigma | C5138-500MG | 0.125 U |
| Gentamicin | Sigma | G1264-250MG | 6 mg/kg |
| Heparin | Sigma | H9399 | 20 U/ml; 0.1 ml/day |
| 14C-iodoantipyrine (IAP) | PerkinElmer | NEC712 | 125 mCi/kg in 300 ml of 0.9% saline |
| Potassium chloride | Merck | 1.04936.1000 | 3 M |
| Behavior system: | |||
| von Frey esthesiometer | Fabrication Enterprises, Inc. | Baseline Tactile Monofilaments 12-1666 | mechanical hyperalgesia was assessed by measuring the withdrawal response to a mechanical stimulus |
| plantar test apparatus | IITC Life Science | IITC 390G Plantar Test | Thermal hyperalgesia was assessed by measuring the hind paw withdrawal latency in response to radiant heat. |
| Brain slice: | |||
| Optimal Cutting Temperature compound | Sakura Fintek Inc | 4583 | embedded the brain |
| dry ice | frozen in dry ice/methylbutane (approximately −55 °C) | ||
| methylbutane | Sigma | M32631-1L | frozen in dry ice/methylbutane (approximately −55 °C) |
| Cryostat | Leica Biosystems Nussloch GmbH, Germany | Leica CM1850 | Coronal brain slice were sectioned on this machine. |
| Data analyze | |||
| exposure cassettes with a phosphor screen | Amersham Biosciences | 20 cm x 25 cm | The slices were dried on glass slides and placed alongside five standard filter papers with graded radioactivity. All of the slides were exposed to the cassettes at −20 °C. |
| γ-counter | Beckman Coulter | Beckman LS 6500 Liquid Scintillation Counter | To measure the radioactivity count of the filter papers. |
| Typhoon 9410 Variable Mode Imager | GMI, Inc. | WS-S9410 | To read phosphor screen which was exposed by brain slice |
| Statistical Parametric Mapping (SPM) | Wellcome Centre for Neuroimaging | version 8 | all of the brains were averaged to create the final brain template. To determine significant differences between the images in these two groups, the images were derived by subtracting the sham group from the CPSP group. |
| ImageJ | http://imagej.nih.gov/ij | version 1.46 | Adjacent sections were aligned both manually and using Stack- Reg, an automated pixel-based registration algorithm in ImageJ software. All of the original three-dimensionally reconstructed brains were smoothed and normalized to the reference rat brain model. |
| Matlab | MathWorks | version 2009b | used Pearson correlation coefficients to examine the relationships between the CPSP and sham groups. An inter-regional correlation matrix was calculated across animals from each group. |
| Pajek | http://Pajek.imfm.si/ | version 3.06 | Graphical theoretical analysis was performed on networks defined by the above correlation matrices using Pajek software. |
References
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