Abstract
外周动脉疾病（PAD）是心血管发病率和在发达国家死亡率，和动物模型可靠地再现人类疾病是需要开发新的治疗这种疾病的一个主要原因。小鼠后肢缺血模型已广泛用于这一目的，但通过股动脉结扎诱导急性肢体缺血的标准做法可能会导致大量的组织坏死，损害研究者的研究血管和骨骼肌组织反应缺血能力。另一种方法，以股动脉结扎是渐进的股动脉闭塞，通过使用AMEROID蟒蛇的诱导。当在如股动脉结扎的位点相同或不同的位置周围放置股动脉，这些装置阻塞动脉用1 - 3天，导致更渐进的，亚急性缺血。这导致更少实质性骨骼肌组织坏死，WHICH可能更接近地模拟人类的PAD看到的响应。由于遗传背景的影响在这两个急性和亚急性缺血模型成果，考虑到小鼠品系正在研究是选择最好的模型非常重要的。本文介绍了适当的程序和鼠标股动脉结扎或AMEROID蟒蛇解剖位置，以引起亚急性或急性下肢缺血的鼠标。
Introduction
外周动脉疾病（PAD）是心血管发病率和死亡率在发达国家1的主要原因。 PAD结果从外周动脉，导致肢体缺血与产生劳累或休息痛，偶尔不愈合使得需要截肢溃疡和坏疽的动脉粥样硬化阻塞。针对PAD疗法涉及主要针对血管内2或血管重建手术3，本质上是没有有效的药物治疗存在4。
不幸的是，血管重建术往往有限的好处是，由于旁路移植具有高失败率（可达50％5年内）5，其在某些人群（ 如吸烟者，妇女，非隐静脉移植）6,7-更糟。血管内的方法，如血管成形术和支架置入术，也被高再狭窄率受到影响（超过50％，1年内），我格外ñ股腘疾病8，虽然使用药物洗脱球囊和支架有所提高9-11的结果。为了开发新的治疗的PAD它是开发的动物模型能可靠地再现人类疾病至关重要。
迄今为止，PAD的最常见的模式是后肢缺血模型（HLI），其在小鼠中12,13最常进行的。在其最常见的表现，该模型引起该近端和远端股骨动脉的手术结扎并随后在容器的切除其居间侧分支，从而导致血流和急性肢体缺血诱导的闭塞。 HLI已主要用来研究在周肢体肌肉组织中的血管生成和动脉生成反应和各种疗法（ 例如 ，药物，基因递送，干细胞）对这些反应的影响。最近，我们的团队已经用这个模型来研究骨骼肌细胞的作用，我n个回应肢体缺血和对结果的14遗传差异的影响。
该HLI模型促进了我们目前的理解是，血管和肌肉响应缺血取决于遗传学（ 即 ，近交系）15，16岁，及其它疾病或相关的动脉粥样硬化的条件，包括糖尿病17和存在或不存在高胆固醇血症18。然而，传统的挡拆模型的一个重要的弱点是，它是急性肢体缺血12,13的典范，而人PAD引起慢性缺血作为外周动脉闭塞性动脉粥样硬化的逐步发展的结果。
在试图绕过这个弱点，唐和他的同事最初开发利用AMEROID蟒蛇逐渐19股动脉闭塞的大鼠模型，同组随后ðeveloped类似的小鼠模型20。 AMEROID蟒蛇是在慢性心肌缺血21,22的犬最初描述20世纪50年代。这些设备有一个外金属套包围吸湿材料的内层，通常是酪蛋白，并且当周围放置一个动脉它们诱导逐渐血管闭塞，因为它们吸收来自周围组织的水分。在他们的模型中的修饰，Yang等放置在近端和在类似于手术结扎网站的网站远侧股动脉都蟒蛇，和它们连接的股动脉的侧分支，如在传统模式。相比急性HLI，AMEROID缩诱导缺血导致炎症和剪切应力依赖性的基因的低表达，降低血流量恢复4 -第5周后，可操作地，少肌坏死20。根据这些意见，有人认为，渐进的动脉闭塞可能提供P的模型广告更贴近人类疾病。
值得注意的是，在原有的报告中，只在C57BL / 6小鼠19，这是对缺血诱导的肌肉坏死15相对耐审查AMEROID缩引起缺血的效果。我们最近修改的逐渐缺血模型进一步探索和其在缺血更为敏感的BALB / c小鼠品系23的效果。在该模型的第一表现，我们放置在近端和股骨远端动脉既蟒蛇但留下的所有侧分支完好。在第二，较温和的变形例中，我们只放在近端股动脉单缩并再次左动脉的所有侧设有分公司完好无损。在该模型中的两个变型，我们发现，BALB / c小鼠，但不C57BL / 6小鼠，尽管具有相似的血流和血管密度显示显著肌肉坏死。类似我们以前的研究14，这些研究结果表明，肢体肌肉伤不仅仅由血流的影响，但是部分取决于遗传背景。此外，我们发现，肢体血流3天之内下降到最低点，因此该模型似乎更'亚急性'，而不是渐进的肢体缺血之一。
根据这些以前的研究，似乎明显，用于诱导后肢缺血一个单一的方法可能不适合于所有情况。因为各种条件（ 例如 ，遗传差异和存在或不存在的共同病态条件）影响既血管和骨骼肌肉特异性反应，调查可能发现需要修改慢性和/或后肢缺血的最好的严重性适合自己的目的。此外，该模型的现有描述通常缺乏合适的解剖学界标，以促进技术的可靠-研究者间重现性。在本文中，在小鼠诱导的急性或亚急性下肢缺血的方法被描述，并提供精确的解剖标志。
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Protocol
所有动物实验根据由杜克机构动物护理和使用委员会批准的方案进行。作为研究的科学目的指示在这项研究中雄性小鼠使用，虽然任一性别可以使用。
1.脱毛
- 前麻醉诱导，建立由设定在37℃的覆盖加热垫和连接到异氟醚的连续流鼻锥口的手术前准备区。
- 放置在麻醉诱导室鼠标。将O 2流量计1升/分和异氟醚设置为1 - 3％。
注：麻醉通常诱导将25g小鼠用2％异氟醚。 - 检查轻摇室和观察缺乏翻正反射鼠标的刺激反应。
- 同花顺O 2室以清除在打开之前的异氟醚。迅速将鼠标移动到加热p广告并通过鼻锥连接到异氟醚。
- 调节异氟烷1.5％。检查由踏板反射（趾捏）刺激反应。
- 宽松应用眼科润滑剂双眼，以避免手术过程中干燥。
- 刮胡子使用小型电动微调从两个后肢的头发。保持剃须时避免划破皮肤绷紧皮肤。
- 应用预热的脱毛膏，让坐1分钟。轻轻擦去用湿纱布垫。
- 对于以后的外科手术，关闭异氟醚和鼠标移动到空纸巾内衬回收笼，保证了鼠标不吸笼床上用品。监测动物，直到它能够保持胸骨斜卧。否则，将鼠标移动到手术台。
注：脱毛过程会刺激皮肤，影响灌注测量。建议等待1 - P前去除动物的毛发后第2天erforming预外科灌注扫描或执行手术。
2.术前准备
- 在此过程中使用以下工具;小直手术剪，2细尖钳成角，小镊子格雷夫，针驱动镊子，拉钩3，小弹簧剪刀和细尖的棉签。
- 用消毒手术前的启动高压釜的所有工具。之前和每个外科手术过程之间使用热珠灭菌，最多5只动物。对于大于5组手术消毒额外的手术工具包。
- 准备一个无菌手术领域包括盖加热垫和异氟醚端口。 10立体声解剖显微镜下完成所有的工作。
- 麻醉和步骤1.1〜1.5的介绍准备鼠标。
- 检查鼠标完全镇静并放入上手术台仰卧位置。安全使用医用胶带双腿。</ LI>
- 如果使用温度控制的加热垫，附加温度探针和将它固定到用外科胶带，以确保它不会意外在手术过程中拔出外科平台的基础。
- 清洁用3交替碘伏和酒精擦拭切口部位。用无菌手术单动物切一个洞，露出切口部位。
3.肢体缺血诱导
- 使用手术刀进行初始切口沿着大腿内侧的中心，从朝腹部膝盖运行，并且延长切口约1cm细剪刀（ 图1A）。
图1.手术部位及血管解剖标志的鼠标后肢缺血手术。（A）的外观图鼠标在仰卧位后肢。的阴影线表示切口部位适当地进行下肢缺血的程序。（B）近端鼠标后肢血管观。股动脉（FA）的近端源于腹股沟韧带（IL）的下方。在FA的前端位于其分叉成腘动脉（PA）和隐动脉（SA）。主要的侧支动脉关闭的FA是旋股外侧动脉（LCFA），近侧尾股动脉（PCFA）和浅尾腹壁动脉（SCEA）。股静脉（FV）运行邻近于FA，和静脉分支可以看出平行于主动脉分支。星号（*）表示用于AMEROID蟒蛇或结扎的放置的近端和远端站点，这取决于亚急性或急性缺血是否会被诱导。 请CLI这里完蛋查看此图的放大版本。
- 使用镊子，打开切口暴露覆盖腹股沟脂肪组织（IFT）膜。
- 使用封闭镊子，刺穿膜进入IFT和腹部之间的分离。轻轻松开钳压向IFT从腹部肌肉分开，露出下面的神经血管束。观察近端和肤浅的尾鳍分支作为重要解剖标志（ 图1B）。
- 插入的牵开器和近侧拉动腹部组织以暴露近端AMEROID缩或结扎部位，只是近端旋股外侧动脉（ 图1B）。横向回旋支位于约5毫米近端近端和肤浅的尾动脉。
- 插入两个更多牵开器插入切口的远端部分，一是内侧和一个横向，拉IFT从远侧远手术部位扩大手术视野。
- 用两个细钳去除最外面的覆盖膜神经血管束。轻轻地插入静脉和动脉之间的细镊子尖的一半，结合在一起的膜下滑动钳尖。关闭镊子轻轻撕掉膜。
- 插入静脉和动脉之间的闭合钳子的前端，并通过在钳子释放压力创建它们之间的间隙。重复此技术来创建动脉和神经之间的间隙。
- 亚急性肢体缺血，放置在近端股动脉（ 图2）的AMEROID缩。
- 安装近侧AMEROID缩，股动脉下滑动的钳子的前端，使其与神经血管束隔离。使用第二组angled-镊子夹住缩的边缘和引导它股动脉之下。
- 莱股动脉成S很多大蟒。重复远侧缩，它定位立即近端股动脉的分岔进腘动脉和隐动脉（ 图2）。
图2.放置AMEROID蟒蛇和连字。（A）放置在股动脉引起亚急性下肢缺血2 AMEROID蟒蛇的例子。近侧缩放置只是近端旋股外侧动脉（长链脂肪酸）。远端缩放置刚好接近腘（PA）和隐动脉（SA）的分支。蟒蛇中装朝上，以保证动脉槽被适当缩内。（B）的股动脉结扎的实施例，以诱发急性后肢缺血。 LigaturES（黄色箭头）被放置成使得它们侧翼蟒蛇在面板（B）中的位置，并在股动脉被各组两个连字（星号）之间切断。酒吧，1毫米。 请点击此处查看该图的放大版本。
- 对于急性肢体缺血，结扎和横切股骨近端动脉。
- 向横切股动脉，螺纹7 - 动脉刚好接近近侧缩的位置的输入输出缝合（参照步骤3.7）和结扎。扎约1mm远离第一第二结扎。
- 用弹簧剪刀横切两间结扎动脉。对于远端动脉横断，重复这些步骤，将1毫米左右2连字拆开，只是近端股动脉分叉处到腘动脉和隐动脉，但要确保他们远离肤浅caud人腹壁下动脉（ 见图1）
- 关闭切口用中断5 - Ø薇乔缝线。
4.灌注成像
- 将鼠标移动到设定的激光多普勒血流灌注成像仪（LDPI）下37℃加热垫，并通过鼻锥连接到异氟醚源。如果没有温度显示器可用，允许5分钟的鼠标温热至37℃。
- 打开相机并启动图像捕捉软件。
- 点击“新建单幅图像”图标，打开“扫描仪设置”窗口。将“扫描尺寸”到“大”和“扫描速度”到“4毫秒/像素”。由“扫描区域（单位）”窗格下改变x和y值设定扫描区域。
- 点击“视频和距离”选项卡，查看视频输入信号，并安排鼠标适合红框所示的扫描区域。点击“自动距离”校准从激光到对象的距离。点击“下一步”，打开“主题详细信息”窗口。
- 输入主题信息和任何相关评论。点击“下一步”按钮以进入扫描窗口。
- 点击“开始测试”按钮，打开“确认或重写扫描距离”对话框。点击'确定'以确认扫描距离。观察扫描过程开始并运行4 - 根据扫描区的大小8分钟。
- 扫描完成后，观察“另存为”窗口。为文件命名并保存。
- 关闭异氟醚和鼠标移动到一个空笼子的恢复和监控，直到动物能够保持胸骨斜卧。切勿将鼠标从麻醉恢复与其他老鼠的笼子。
- 打开的图像分析软件。点击“打开”图标，浏览和打开图像文件进行分析。在文件窗口，观察流量，鼠标的照片，和彩色图像。
- 为了纪念通量图像感兴趣区域（ROI）的区域，单击“显示投资回报率”图标。接下来，单击“添加多边形”按钮，拖动光标周围的非手术肢体得出投资回报率。右键单击关闭的形状。再次选择“添加多边形”周围画了手术肢体匹配的投资回报率。
- 点击“统计信息”图标，打开“图像的ROI统计结果（PU）”窗口。注意在“流量％”列在不断变化的百分比差异。
注意：画将作为参考的第一个投资回报率。
注：为每个后续灌注扫描之前按照第1节概述麻醉鼠标的步骤和步骤4.1至4.11图像动物。
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Representative Results
鼠标后肢血管的正确识别是确保的技术重现诱导两种亚急性和急性下肢缺血，如这里所描述的关键。除了 在动物研究中所固有的变型中，其他因素可以在激光多普勒灌注成像（LDPI）引入可变性，包括麻醉的类型，（俯卧仰卧对 ）的动物的位置，和体温（ 见图3）。此外，亚急性后肢缺血模型依赖于AMEROID蟒蛇，它可以在给定批次内广泛地变化的质量（ 见图4）。每一个问题可能对通过LDPI测定流量的定量实质性影响，并在下面更详细讨论。
亚急性后肢缺血模型或结扎以下AMEROID蟒蛇安置和在急性后肢缺血模型中的股动脉的横切，LDPI图像应立即手术后而动物仍麻醉以证明手术的效果，并建立灌注的基线手术后级（ 图5）获得。灌注的定量是通过绘制感兴趣区域（ROI）的周围的缺血性后肢的区域和周围的非缺血后肢的可比的ROI执行的。灌注是最常见的表示为缺血肢到，在非缺血肢体的灌注的比率，并且在该比率的变化随时间测量。我们已经发现在俯卧位结果成像的小鼠在更小的变化，由于动物的运动，并在从一个时间点上的脚的定位到下一个变化。此外，灌注在大腿上部更趋于变量时小鼠是在仰卧位。应该急性肢体诱导后观察后肢灌注完全丧失缺血，而只有在灌注温和减少在亚急性模型AMEROID蟒蛇放置后通常观察到（ 图5）。在某些情况下，我们观察到迅速缩窄闭塞灌注产生巨大的损失立即手术后。
图3.灌注成像变异基于后肢位置和一个单一的 BALB / c小鼠的体温。激光多普勒灌注图像，用1.5％异氟烷麻醉，并在这两个仰卧和俯卧扫描在35℃，37℃，和38℃。用异氟烷麻醉，动物的后肢趋于与呼吸移动，从而导致了与更大的频率观察仰卧相比容易发生图像的伪像（水平线）。在俯卧位置，这是很容易重现精确的角度脚，使得灌注的定量随时间更加精确。如体温低于37℃灌注大幅减少，而图像在较高温度下的饱和。 请点击此处查看该图的放大版本。
图4.变异市售的推介AMEROID蟒蛇 （A）中均匀狭槽形状和酪蛋白厚度（B - D）一种理想0.25毫米内径（双箭头）缩的一个例子。槽形状变化的例子。时隙可以有时显示“D”形（B和C）或“B”形（D）。在这些情况下，酪蛋白相当均匀地分布和槽深足够豪LD动脉。（E），酪蛋白厚薄不均的一个例子。此缩将被丢弃。（F）的一个插槽太浅收缩期间保持在适当位置的动脉的一个例子。这大蟒也将被丢弃。 请点击此处查看该图的放大版本。
图5.灌注图像紧接亚急性或急性后肢缺血的诱导。在这两个已经历了两个AMEROID蟒蛇放置在左股动脉以诱导亚急性后肢缺血或放置BALB / c小鼠的仰卧和俯卧位代表灌注图像2连字和左股动脉离断，诱导急性下肢缺血。需要注意的是perfusion为减少，但之后AMEROID大蟒位置仍然检测到，而在股动脉双重结扎/切断后立即检测基本上没有流动。 请点击此处查看该图的放大版本。
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Discussion
或许在此过程中的最具挑战性的步骤是从股静脉股动脉的分离。的较大直径和相比，这些动脉的股静脉的壁更薄提高其敏感性穿刺和手术操作过程中撕裂。可以通过使用用PBS浸湿的无菌拭子保持伤口湿润减少破坏静脉的可能性。同样重要的是，以确保所有的钳子削尖，对齐，并且为了使血管和周围组织的精确操纵自由断裂。在该出血确实发生的情况下，直到出血停止施加压力的区域用无菌纱布。详细的手术注意事项应保持每个动物，正如可能被视为“次要”出血事件可能代表了长期的无意更严重的缺血性损伤。对于数据的一致性，手术不涉及静脉或动脉侧支出血ING事件是至关重要的。
该技术的一个限制是，严重程度和/或局部缺血（在亚急性AMEROID缩模型）的发作可以根据几个因素变化很大。近端大蟒/结扎部位将决定许多侧支动脉是如何缺血诱导的影响。离去侧支完好减轻了损伤的严重程度，但如所指出的，在某些情况下， 也就是 ，在某些遗传背景甚至更温和的动物，亚急性缺血可导致大量组织坏死23。此外，加入的第二，远端缩或结扎将在两个急性和亚急性模型23降低灌注。一些研究者已连接或使用一个电灼烧蚀侧支断横向回旋支，近侧尾股动脉，并且浅尾腹壁动脉24。这将导致更严重的缺血ND可能诱发更大的肌肉损伤，虽然这还取决于遗传背景。要注意，电灼更可能导致伤害周围组织，因此，应谨慎使用是很重要的。
在这些变量的光，这是至关重要的血管解剖精确之前选择闭塞部位标识。高知等 25注意到一个明显缺乏有关的名称和血管中的鼠标后肢位置大量报道的共识，他们所提供的动脉解剖一个非常详细的介绍，我们相信对任何人进行本必备指南程序。在本杂志早日公布展示了技术诱导急性肢体缺血13，然而在该报告血管解剖标志没有得到很好的界定。这份报告的一个重要目标是提供一种改进的可视化表示Øf由于除了展示使用亚急性肢体缺血的技术修改的标志性建筑。
这种方法的一个附加的限制是，在亚急性缺血模型缺血的发作是一个使用了AMEROID蟒蛇的质量的函数。我们已发现，商业蟒蛇所用的深度和它们的内部槽的形状（ 图4）而改变。如果槽太浅动脉收缩可能在被挤压。有裂痕酪蛋白或畸形插槽蟒蛇应该被丢弃。此外，缩内酪蛋白的不一致分布可导致闭塞加速率。老鼠的大小和年龄来考虑，如在“成人”小鼠血管大小可能为8岁和30周龄之间有很大的不同的另一个关键因素。使用小鼠的多个独立队列以产生数据集时，这是特别重要的，因为显然SMAL升的年龄范围（ 例如 ，10 - 16周），可能会导致阻塞和缺血肢损伤严重程度的不一致率。
激光多普勒灌注成像的量化也可以有很大变化取决于动物的体温和位置（ 图4），以及麻醉剂使用。至关重要的是，鼠标维持灌注成像在37℃的体温。如果该温度大于37℃的灌注图像将被饱和。如果温度低于36℃时的灌注信号可能太弱。同样重要的是保持两条腿尽可能对称，从而得到（相比，在非缺血肢体灌注在缺血肢）的准确灌注率。虽然同时平躺仰卧的小鼠经常成像，对称性可能更难在这个位置保持。此外，在摄像视场的上部分中的血流量的变化， 即 PRoximal大腿，可能有助于变异定量。此外，麻醉用异氟烷通常导致增加的胸部的运动，这又导致在由LDPI获得的信号腿部运动和可变性。我们已发现，将动物在俯卧位置提供了更多的支援到四肢，允许更容易的定位，并大大减少了运动，这导致肢体 灌注（ 图5）的更可重复的定量。此外，俯卧便于更一致维持37℃的温度在扫描肢体，这也增强了定量的再现性（ 图5）。相比于异氟醚，氯胺酮麻醉显示小鼠下降扩胸运动，使仰卧成像少变量。然而，氯胺酮也将增加麻醉诱导和恢复时间，从而导致显著增加绝对灌注值16。体位和阿耐思特每个组合hetic剂可以创建一个独特的灌注图像值，因此，它使用一个一致的技术的每一个在所有后续灌注测量这些方法是重要的。
认识到该技术的几个其它限制是重要的。因为该模型是在小鼠中不易患血管疾病的任何合并症，如肥胖，高血脂症，动脉粥样硬化，糖尿病，或其他因素经常执行，肢体缺血的诱导将永远不会完美地复制临床PAD的病理。正如所指出的，急性肢体缺血的影响进行了评估在老年，糖尿病，和高胆固醇血症小鼠中，并在未来将是确定的到亚急性肢体缺血响应这些合并症的影响是有用的。此外，由于PAD是一种慢性疾病，甚至亚急性肢体缺血是临床情况的不完善的模型。因此，这将是重要的继续发展模型导致慢性真正肢体缺血，并与心血管危险因素的模型一起测试。不论动物模型所使用的激光多普勒成像模态的一个技术限制是，它可以测量血流速度，而不是绝对的组织灌注，因此它可以仅用于一个给定的动物内的血流相对变化进行比较。值得注意的是，局部缺血引起的肢体损失将导致降低血流比值，不论在血流23变化。
总之，我们提供了在小鼠中诱导急性和亚急性后肢缺血，用于分析对骨骼肌和血管重塑的效果的目的，详细方法。特别注意的是考虑到关键的血管标志标识，以方便准确的区域内和跨运营商模型的重复性。该技术的进一步细化，最终可能会导致慢性缺血模型的发展准确LY复制临床PAD的发病机制。
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Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Dumont #5/45 Forceps | Fine Science Tools | 11251-35 | Dumoxel |
| Dumont Style 5 Mini Forceps | Fine Science Tools | 11200-14 | Inox |
| Extra Fine Bonn Scissors | Fine Science Tools | 14084-08 | |
| 7 - 0 Silk Suture | Sharpoint | DA-2527N | |
| 5 - 0 Coated Vicryl Suture | Ethicon | J463G | |
| Graefe Forceps | Fine Science Tools | 11053-10 | |
| Vannas Spring Scissors | Fine Science Tools | 15000-03 | |
| Artifical Tears Ointment | Rugby Laboratories | 0536-6550-91 | |
| Surgical Tape | 3M | 1530-0 | |
| Fine Cotton Swabs | Contec | SC-4 | |
| Temperature Controller | Physitemp | TCAT-2DF | |
| Ameroid Constrictors | Research Instruments SW | MMC-0.25 x 1.00-SS | |
| Hot Bead Sterilizer | |||
| Deltaphase Isothermal Pad | Braintree Scientific | 39DP | |
| Needle Driver | Fine Science Tools | ||
| Phosphate Buffered Saline | Gibco | 10010-023 | |
| Moor LDPI | Moor Instruments | moorLDI2 | |
| moorLDI Measurement software | Moor Instruments | v. 6.0 | |
| Hair Removal Cream | Nair |
References
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