Summary
Gedetailleerde en algemene protocollen worden voorgesteld voor de synthese en de daaropvolgende zuivering van vier palladium N- heterocyclische carbene complexen uit benzimidazoliumzouten. De complexen werden getest op katalytische activiteit bij arylation en Suzuki-Miyaura reacties. Voor elke uitgevoerde reactie heeft ten minste één van de vier complexen de reactie succesvol gekatalyseerd.
Abstract
Gedetailleerde en algemene protocollen worden voorgesteld voor de synthese en de daaropvolgende zuivering van vier palladium N- heterocyclische carbene complexen uit benzimidazoliumzouten. Gedetailleerde en algemene protocollen worden ook voorgesteld om de katalytische activiteit van dergelijke complexen in arylation en Suzuki-Miyaura cross-coupling reacties te testen. Representatieve resultaten worden getoond voor de katalytische activiteit van de vier complexen in arylation en Suzuki-Miyaura type reacties. Voor elk van de onderzochte reacties heeft tenminste één van de vier complexen de reactie succesvol gekatalyseerd, gekwalificeerd als beloftevolle kandidaten voor de katalyse van veel koolstof-koolstofbindende vormende reacties. De gepresenteerde protocollen zijn algemeen genoeg om aangepast te worden voor de synthese, zuivering en katalytische activiteitstest van nieuwe palladium- N- heterocyclische carbene complexen.
Introduction
N- heterocyclische carbenen (NHC's) hebben veel aandacht gekregen, met name voor hun vermogen om verschillende belangrijke reacties te katalyseren, zoals metathese, creatie van furan, polymerisatie, hydrosilylering, hydrogenering, arylation, Suzuki-Miyaura cross-coupling en Mizoroki-Heck cross-coupling 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 . NHC's kunnen met metalen worden gekoppeld; Dergelijke metaal-NHC-complexen zijn uitgebreid gebruikt in overgangsmetaalgekatalyseerde reacties als aanvullende liganden en organokatalysatoren 12 , 13 , 14 , 15 , 16 . Over het algemeen zijn ze buitengewoon stabiel tegen lucht, vocht en warmte als gevolg van de hoge dissociatie energieën van metaal-koolstof coördinatiebindingen 17 .
Hierin worden de protocollen voor de eerder weergegeven synthese en zuivering van vier benzimidazoliumzouten (verbindingen 1 - 4 ) en hun palladium NHC-complexen (respectievelijk verbindingen 5 - 8 ) gedetailleerd 18 . De zouten en complexen werden eerder gekarakteriseerd onder toepassing van verschillende technieken 18 . Aangezien vergelijkbare verbindingen worden gebruikt voor katalyse van arylation en Suzuki-Miyaura cross-coupling reacties 9 , 10 , 11 , zijn de protocollen voor het testen van de katalytische activiteit van de complexen in arylation en Suzuki-Miyaura reacties eenLso gedetailleerd. Het is belangrijk dat de protocollen voor het synthetiseren, zuiveren en testen van de katalytische activiteit van de complexen algemeen gepresenteerd worden om een eenvoudige aanpassing aan nieuwe palladium NHC complexen mogelijk te maken.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Voorzichtigheid: Veel vluchtige oplosmiddelen worden gebruikt als onderdeel van de hieronder beschreven protocollen, zodat alle experimenten in een werkkoker worden uitgevoerd. Draag geschikte persoonlijke beschermingsmiddelen door en raadpleeg de MSDS van elk reagens voor gebruik; Hierin is korte informatie verstrekt over de gevaarlijke reagentia en stappen.
1. Synthese en zuivering van benzimidazoliumzouten (verbindingen 1-4)
- Knip een 100 ml Schlenk buis rechtop en zet een roerder, 1 mmol benzimidazool, 1 mmol kaliumhydroxide en 60 ml ethylalcohol als oplosmiddel daarin.
Let op: Kaliumhydroxide kan schadelijk zijn. Vermijd ademhaling van het stof en houd het weg van water.
Let op: Ethyl alcohol is vluchtig en ontvlambaar. Houd het weg van open vlammen of ontstekingsbronnen.
Opmerking: Natriumhydroxide kan worden gebruikt als kaliumhydroxide niet beschikbaar is. Raadpleeg thE MSDS van natriumhydroxide alvorens verder te gaan met deze voorgestelde wijziging. - Plaats de Schlenk buis in een oliebad voor even en veilig verwarmen van het reactiemengsel tijdens de te verwarmen stappen. Bevestig de buis aan een condensor om te voorkomen dat oplosmiddel verdampt tijdens het roeren. Zorg ervoor dat de glasbevestigingsdelen voldoende vet en goed gemonteerd zijn.
- Roer het reactiemengsel bij 25 ° C gedurende 1 uur om volledig te kunnen oplossen van alle vaste stoffen, evenals het breken van de stikstof-waterstofbinding in benzimidazoolmoleculen.
Opmerking: Het gebruik van een condensor voor deze roerstap is niet essentieel, maar aangezien een condensor in stap 1.5 hieronder gebruikt moet worden voor terugvloeikoeling, kan de condensor in deze stap handig zijn en in beide stappen gebruikt worden. Anders kan deze stap worden uitgevoerd door de Schlenk-buis te verzegelen met een gesmeerde stop. - Verwijder na 1 uur de Schlenk-buis uit de condensor en voeg langzaam 1 mmol van de gekozen aRylhalogenide aan het mengsel.
Let op: Arylhalogeniden zijn irritant en kunnen schadelijk zijn. Raadpleeg de relevante MSDS voordat u verder gaat. - Bevestig de Schlenk-buis opnieuw aan de condensor en reflux het mengsel bij 78 ° C (dicht bij het kookpunt van ethylalcohol) gedurende 6 uur om de reactie te bereiken. Laat het mengsel afkoelen tot 25 ° C nadat het terugvloeien is afgerond.
- Maak de Schlenk-buis los van de condensor en gebruik wat papierhanddoeken om het vet uit de mond van de buis te veegen. Vervolgens filter het reactiemengsel met behulp van een trechter en filterpapier om het kaliumchlorideprecipitaat dat tijdens de reactie vormde te verwijderen. Verzamel het filtraat in een beker.
- Breng het filtraat, dat het N- alkylbenzimidazoolproduct bevat, over op een schone Schlenk buis. Verzegel de buis met een gesmeerde stopper en verwijder het ethylealcoholoplosmiddel in het filtraat met vacuüm.
Opmerking: voor alle stappen in het protocol betrokkenOnder vacuüm gebruik maken van een vacuüm met matige sterkte, evenals een lichte en doorlopende schudding van de buis die aan een vacuüm is bevestigd. - Zodra al het oplosmiddel is verwijderd, verwijder de Schlenk buis en voeg 5 ml diethylether toe om het achtergelaten N- alkylbenzimidazoolproduct te wassen. Schud de buis voorzichtig om te wassen.
- Nadat het was gedaan is, gebruik een paar papieren handdoeken om het vet uit de mond van de buis te vegen en de ether in een beker te decanteren. Herhaal deze wasstap een paar keer, voeg 5 ml diethylether toe en dek het elke keer af.
Let op: Diethylether is vluchtig en ontvlambaar. Houd het weg van open vlammen of ontstekingsbronnen.
Opmerking: Voor alle wasstapjes in het protocol kan een ander oplosmiddel worden gebruikt als: 1) niet reageert met de stof die wordt gewassen, 2) de stof niet wordt opgelost en 3) gemakkelijk verdampt.
- Nadat het was gedaan is, gebruik een paar papieren handdoeken om het vet uit de mond van de buis te vegen en de ether in een beker te decanteren. Herhaal deze wasstap een paar keer, voeg 5 ml diethylether toe en dek het elke keer af.
- Na de laatste wasstap, sluit de Schlenk buis met eenGesmeerde stopper en droog het gewassen N- alkylbenzimidazoolproduct met vacuüm. Gebruik na het drogen een paar papierhanddoeken om het vet uit de mond van de buis te wrijven en het product vervolgens over te brengen naar een kleine injectieflacon voor gebruik in de volgende reactie.
Opmerking: het protocol kan hier worden onderbroken en op een later tijdstip hervat. - Knijp een schone Schlenk buis rechtop en doei de lucht erin door het met argongas te spoelen. Breng het gas van de onderarm van de buis in en hou de mond van de buis tijdens het proces niet afgesloten. Argon is zwaarder dan lucht, zodat het de lucht zal verdrijven door de buis van onderaf te vullen. Blijf de buis met argon reinigen, terwijl de reagentia in de volgende stap worden toegevoegd.
- Voeg langzaam een roerderstaaf, 1 mmol N- alkylbenzimidazool, 1 mmol van het gekozen alkylhalogenide en 4 ml watervrij N , N- dimethylformamide (DMF) als oplosmiddel toe aan de Schlenk-buis. Zodra alle reagentia zijn toegevoegd, sluit de mond van de buis snel afMet een gesmeerde stop, verzegel dan zijn zijarm door de stopcock te draaien en zet dan het argongas uit.
Let op: Alkylhalogeniden zijn irritant en kunnen schadelijk zijn. Raadpleeg de relevante MSDS voordat u verder gaat.
Let op: DMF is ontvlambaar. Houd het weg van open vlammen of ontstekingsbronnen. - Plaats de afgesloten Schlenk buis in een oliebad en roer het reactiemengsel bij 80 ° C gedurende 24 uur om de reactie mogelijk te maken.
Opmerking: deze reactie moet uitgevoerd worden in een inerte atmosfeer, zodat de bovengenoemde zuiveringsstappen die met argon betrokken zijn, zorgvuldig moeten worden gevolgd. - Verwijder na 24 uur een deel van het DMF-oplosmiddel in het mengsel met vacuüm; Ongeveer 1-2 minuten van vacuüm moet voldoende zijn.
Opmerking: Verwijder al het DMF-oplosmiddel van het vetachtige mengsel indien gewenst, maar dit is niet nodig. - Verwijder de Schlenk buis en voeg 15 ml diethylether toe. Roer de miXture tot het benzimidazolium zoutproduct precipiteert.
Opmerking: Petroleumether kan gebruikt worden als diethylether niet beschikbaar is. Raadpleeg de MSDS van petroleumether voordat u verder gaat met deze voorgestelde wijziging. - Nadat er precipitatie plaatsvindt, verwijder de diethylether met behulp van een geschikte filtermethode.
OPMERKING: wij hebben een speciale glazen buis gebruikt met een zijarm, een inwendig filter en twee open uiteinden waaraan Schlenk buizen kunnen worden bevestigd; Sinds de zijarm van deze buis en die op de Schlenk buizen kunnen worden bevestigd aan vacuüm, biedt deze filterbuis enorm veel gemak voor: 1) het filteren na de precipitatiestap evenals de wassenstappen die komen te komen en 2) drogen na het wassen stappen.- Als u iets soortgelijk gebruikt, hecht u de gevulde Schlenk-buis aan één uiteinde van de filterbuis en een lege Schlenk-buis aan het andere uiteinde. Zet vervolgens de lege Schlenk buis in de vacuüm en zorg ervoor dat u het apparaat zorgvuldig en geleidelijk omdraaitDe diëthylether gaat door het filter naar deze lege Schlenk buis. Als echter een dergelijke buis niet kan worden gevonden, gebruik dan andere methoden zoals filtratie met een trechter en filterpapier.
- Was het zoutproduct met 15 ml diethylether en verwijder de diethylether met behulp van dezelfde filtratiemethode die in stap 1.15 gebruikt werd. Herhaal deze wasstap een paar keer, gebruik 15 ml diethylether en filter het elke keer.
- Na de laatste wasstap droog het gewassen zoutproduct (hier droog in de filterbuis met vacuüm) en verzamel deze vervolgens voor verdere zuivering door herkristallisatie.
Opmerking: het protocol kan hier worden onderbroken en op een later tijdstip hervat. - Voeg het zout en een ethylalcohol-diethylether mengsel (12 ml: 4 ml) toe aan een schone Schlenk buis. Verhit het mengsel met een warmtepistool totdat het zout helemaal los is.
- Zet de buis daarna af met een gesmeerde stop en klem hem in een bijna horizontale positie. Laat tHij zout om bij kamertemperatuur te herkristalliseren.
- Zodra het zout herkristalliseerd is, gebruik een paar papierhanddoeken om het vet uit de mond van de buis te veegen en filter dan het mengsel met een trechter en filterpapier om de zoutkristallen te scheiden.
- Was de zoutkristallen, terwijl ze nog op het filterpapier in de trechter zijn, met 15 ml diethylether. Herhaal deze wasstap een paar keer.
- Laat de kristallen na de laatste wasstap in de lucht drogen op het filterpapier. Verzamel het gezuiverde zout voor karakterisering en de synthese van het palladium NHC-complex.
Opmerking: het protocol kan hier worden onderbroken en op een later tijdstip hervat. - Karakteriseer het zout zoals eerder gemeld 18 .
2. Synthese en zuivering van palladium NHC complexen (verbindingen 5-8)
- Knip een 75 ml Schlenk buis rechtop en voeg een roerderstaaf, 1 mmol van het gekozen benzimidazoliumzout, 1 mmol palletAdiumchloride, 5 mmol kaliumcarbonaat als basis en 3 ml 3-chloorpyridine daarin.
Let op: Palladiumchloride is giftig en kan irritant zijn.
Let op: Kaliumcarbonaat kan schadelijk zijn. Vermijd ademhaling van het stof en houd het weg van water.
Let op: 3-chloorpyridine is zeer schadelijk. Het is giftig en bijtend. Vermijd contact met de huid en adem zijn dampen. - Zet de buis met een gesmeerde stop en plaats het in een oliebad. Roer het reactiemengsel bij 80 ° C gedurende 16 uur om de synthese van het palladium NHC-complex te laten bereiken.
- Na 16 uur laat het mengsel afkoelen tot kamertemperatuur en ontdooi de buis. Voeg 10 ml dichloormethaan toe aan het mengsel om de efficiëntie van de filtering zoals beschreven in stappen 2.4 en 2.5 hieronder te verbeteren; Dit is optioneel en kan worden overgeslagen indien gewenst.
Let op: dichloormethaan is giftig, een irritant aEn een vermoedelijk kankerverwekkend middel. Vermijd contact met de huid en adem zijn dampen. - Monteer de volgende filterapparatuur om het niet gereageerde palladiumchloride- en benzimidazoliumzout uit het reactiemengsel te verwijderen: Gebruik een glazen filterbuis zonder kraan.
- Voeg eerst vier spatels van het filtermiddel (bijvoorbeeld Celite) in de buis toe om een filtermiddellaag boven het filter in het midden van de buis te maken. Voeg vervolgens vier spatels silicagel boven de filtermiddellaag toe. Trek tenslotte een klein katoenwadje boven de silicagellaag, zodat het filtermiddel en de siliciumdioxide lagen op zijn plaats tussen het filter en het katoenwad worden bevestigd.
- Filter het reactiemengsel door het filtermengsel en silicagel als volgt: Bevestig de Schlenk-buis die het reactiemengsel bevat aan de glasfiltreringsbuis zodanig dat de Schlenk-buis aan het uiteinde van de filterbuis met de katoenwand ligt. Bevestig vervolgens een lege Schlenk buis aan het andere uiteinde van deFilterbuis.
- Verbind de lege Schlenk buis om te vacuüm en zorgvuldig en geleidelijk omdraaien van het apparaat, zodat het reactiemengsel door middel van (in volgorde) de katoen, silica, filtermiddel en filterlagen wordt gefilterd. Het niet gereageerde palladiumchloride- en benzimidazoliumzout wordt in de lagen bewaard, terwijl het filtraat dat het palladium NHC-complex bevat, de lege Schlenkbuis binnentreedt.
Opmerking: Als dichloormethaan aan het reactiemengsel wordt toegevoegd (stap 2.3), kan het wat druk in de filterbuis dragen en dit kan ervoor zorgen dat vloeistof uit het verbindingsdeel tussen de gevulde Schlenk-buis en de filterbuis bij inversie komt. Om dit te voorkomen is het belangrijk om de lege Schlenk-buis te verbinden om te vacuüm voor inversie van het apparaat (zoals hierboven beschreven), zodat bij het inversie niet genoeg tijd is om uit het bovengenoemde verbindingsdeel te ontsnappen.
- Verbind de lege Schlenk buis om te vacuüm en zorgvuldig en geleidelijk omdraaien van het apparaat, zodat het reactiemengsel door middel van (in volgorde) de katoen, silica, filtermiddel en filterlagen wordt gefilterd. Het niet gereageerde palladiumchloride- en benzimidazoliumzout wordt in de lagen bewaard, terwijl het filtraat dat het palladium NHC-complex bevat, de lege Schlenkbuis binnentreedt.
- Maak de Schlenk buis losHet filtraat van het filterapparaat hierboven bevinden en het met een gesmeerde stopper afdichten. Verwijder het oplosmiddel in het filtraat met vacuüm.
- Zodra al het oplosmiddel is verwijderd, verwijder de Schlenk buis en voeg 5 ml diethylether toe om het achtergebleven palladium NHC complex product te wassen. Schud de buis voorzichtig om te wassen. Nadat het was gedaan is, gebruik een paar papieren handdoeken om het vet uit de mond van de buis te vegen en de ether in een beker te decanteren. Herhaal deze wasstap een paar keer, voeg 5 ml diethylether toe en dek het elke keer af.
- Na de laatste wasstap, sluit de Schlenk buis met een gesmeerde stop en droog het gewassen palladium NHC-complex product met vacuüm. Gebruik na het drogen een paar papierhanddoeken om het vet uit de mond van de buis te wrijven en dan het product te verzamelen voor verdere zuivering door herkristallisatie.
Opmerking: het protocol kan hier worden onderbroken en op een later tijdstip hervat. - Voor herkristallisatie, vind eenGeschikt oplosmiddel voor het specifieke palladium NHC-complex (dat wil zeggen dat het complex niet gemakkelijk op kamertemperatuur oplost, maar wel bij verhitting) en dezelfde stappen volgen die hierboven voor de zouten zijn beschreven (stappen 1.18 tot 1.22). Verzamel daarna het gezuiverde complex voor karakterisering.
Opmerking: het protocol kan hier worden onderbroken en op een later tijdstip hervat. - Karakteriseer het complex zoals eerder gemeld 18 .
3. Katalytische activiteit van de complexen (5-8) bij arylatie reacties
- Voer alle katalytische reacties onder lucht in een afzuigkap uit.
- Gebruik de aangekochte reagentia zonder verdere zuivering voor koolstof-koolstof bindingvormende reacties.
- Klem 25 ml Schlenk-buis rechtop en voeg een roerstaaf, 2 mmol 2-n-butylthiofeen of 2-n-butylfuran en 1 mmol van de gekozen arylbromide erin.
Let op: 2- n- butylfuran en2- n- butylthiofeen zijn beide acuut giftig. Vermijd contact met de huid en adem hun dampen. - Voeg vervolgens 1 mmol kaliumacetaat, 0,01 mmol van het gekozen palladium NHC-complex en 2 ml N , N- dimethylacetamide (DMA) in de buis toe.
Let op: DMA is giftig. Vermijd contact met de huid en adem zijn dampen. - Zet de buis met een gesmeerde stop en plaats het in een oliebad. Roer het reactiemengsel voor verschillende tijden en bij verschillende temperaturen om de tijd- en temperatuuromstandigheden te vinden die leiden tot maximale productopbrengst voor de gegeven reactie.
Opmerking: De voortgang van de reactie kan gevolgd worden door dunne laagchromatografie (TLC), maar als het effect van verschillende reactieomstandigheden op opbrengst (met inbegrip van het palladium NHC-complex dat gebruikt wordt voor katalyse) wordt vergeleken, dan is het niet nodig om de reactie te voltooien. Doe in deze gevallen de reactie gedurende een constante hoeveelheid tijd minder dan de benodigde tijdVoor voltooiing en variëren van de geteste reactieconditie. Zodra de reactie heeft geleid voor de gewenste tijd, stop het door het oplosmiddel uit het reactiemengsel te verwijderen zoals beschreven in de volgende stap.- Om de voortgang van de reactie met TLC te volgen, vergelijkt de beweging van het reactiemengsel via een TLC-plaat met die van de reactanten; Als het mengsel nog steeds de vlekken voor de reactanten produceert, betekent dit dat de reactie nog niet is afgerond. Om een monster van het reactiemengsel na een bepaalde tijd te krijgen, verwijder de Schlenk buis terwijl de reactie nog steeds loopt en gebruik een capillaire buis om snel een druppel te verkrijgen voor de TLC-test. Om het mengsel en reactanten door de TLC-plaat te leiden, vind een geschikt oplosmiddel (mobiele fase) voor het specifieke geval.
- Zodra de reactie voltooid is of voor de gewenste hoeveelheid tijd loopt, verwijder het oplosmiddel in het reactiemengsel met vacuüm.
- Verwijder de Schlenk buis en voeg een hexaan-diethylether m toeIxtuur (10 ml: 2 ml) daarin. Dit oplosmiddelmengsel is de mobiele fase voor flash kolomchromatografie in stappen 3.8 en 3.9 hieronder. Schud het mengsel krachtig om ervoor te zorgen dat het product in de mobiele fase oplost en niet achterblijft in de buis.
Let op: Hexaan is vluchtig en ontvlambaar. Vermijd ademhaling van dampen en houd het weg van open vlammen of ontstekingsbronnen. - Monteer een flitschromatografiekolom als volgt om het product te zuiveren: gebruik een glazen druppelaar. Plaats eerst een klein katje in de druppelaar en duw het in totdat het stevig rustt, waar de glazen kamer begint te dunken. Voeg dan siliciumdioxide gel bovenop de katoenen wad op, zodat twee derde van de dikke sectie van de druppel gevuld is.
- Klem de silicagelkolom rechtop en gebruik een glasdrupper om het reactiemengsel geleidelijk over te brengen. Verwijder het mengsel door de kolom en haal het eluens dat het gezuiverde product bevat in een schone beker of testbuis.
Opmerking: het protocol kan hier worden onderbroken en op een later tijdstip hervat. - Breng het eluent over naar een schone buis die aan het vacuüm kan worden bevestigd en de buis met een gesmeerde stop afdichten. Verwijder het oplosmiddel in het eluent met vacuüm.
Opmerking: het protocol kan hier worden onderbroken en op een later tijdstip hervat. - Zodra al het oplosmiddel is verwijderd, verwijder de buis en voeg 1,5 ml dichloormethaan toe. Schud de buis voorzichtig om het product op te lossen en laat de analyse ervan met GC of GC / MS. Bereken de opbrengst met behulp van GC of GC / MS 19 , 20 , 21 , 22 , 23 .
Opmerking: Chloroform kan gebruikt worden als dichloormethaan niet beschikbaar is. Raadpleeg de MSDS of chloroform voordat u verder gaat met deze voorgestelde wijziging.
4. Katalytische activiteit van de coMplexen (5-8) in Suzuki-Miyaura cross-coupling reacties
- Voer alle katalytische reacties uit volgens de eerder gerapporteerde protocollen 18 , 24 .
- Knip een 25 ml Schlenk-buis rechtop en voeg een roerderstaaf, 1,5 mmol fenylboronzuur of het gekozen boorzuurderivaat, 1 mmol van het gekozen arylchloride en 2 mmol natrium tert-butoxide toe als een basis daarin.
Voorzichtigheid: Phenylboronzuur en derivaten daarvan zijn irritant en kunnen giftig zijn. Vermijd contact met de huid. Raadpleeg de relevante MSDS voordat u verder gaat.
Let op: Arylchloriden zijn schadelijk en kunnen, afhankelijk van de specifieke chemische stof, giftig en ontvlambaar zijn. Raadpleeg de relevante MSDS voordat u verder gaat.
Let op: Natrium tert-butoxide is een ontvlambare vaste stof. Het is zeer reactief met water en bijtend wanneer in oplossing. Houd het weg van open vlammen of ontstekingsbronnen en vermijd contact met de huid. <NB: Kaliumhydroxide, natriumhydroxide, kaliumcarbonaat, natriumcarbonaat, kaliumacetaat, natriumacetaat of kalium tert-butoxide kunnen worden gebruikt als natrium tert-butoxide niet beschikbaar is. Raadpleeg de MSDS van deze bases voordat u verder gaat met deze voorgestelde wijzigingen. - Voeg 0,01 mmol van het gekozen palladium NHC-complex toe aan de buis.
- Voeg een DMF-watermengsel (2 ml: 2 ml) in de buis toe.
Opmerking: Gebruik indien nodig een hogere verhouding van DMF tot water of gebruik DMF zelf. - Zet de buis met een gesmeerde stop en plaats het in een oliebad. Roer het reactiemengsel voor verschillende tijden en bij verschillende temperaturen om de tijd- en temperatuuromstandigheden te vinden die leiden tot maximale productopbrengst voor de gegeven reactie.
Opmerking: De voortgang van de reactie kan gevolgd worden door TLC, maar alleen als het effect van verschillende reactieomstandigheden op de opbrengst (met inbegrip van het palladium NHC complex gebruikt voor katAlysis), dan is het uitvoeren van de reactie na voltooiing niet nodig. In deze gevallen, laat de reactie gedurende een constante hoeveelheid tijd minder dan de benodigde tijd voor voltooiing en varieer de geteste reactieconditie. Zodra de reactie heeft geleid voor de gewenste tijd, stop het en ga door naar de volgende stap. Om de voortgang van de reactie met TLC te volgen, raadpleegt u stap 3.5.1 voor enkele details. - Zodra de reactie voltooid is of voor de gewenste hoeveelheid tijd heeft geleid, laat het mengsel afkoelen tot kamertemperatuur. Verwijder de Schlenk buis en voeg een hexaan-ethylacetaat mengsel (5 ml: 1 ml) toe aan het reactiemengsel. Hersluit de buis opnieuw en schud het nieuwe mengsel krachtig gedurende een paar minuten om de migratie van het gesynthetiseerde product toe te laten in de hexaan-ethylacetaatfase.
Let op: Ethylacetaat is vluchtig en ontvlambaar en kan ernstige oogletsel veroorzaken. Vermijd ademhaling van dampen en houd het weg van open vlammen of ontstekingsbronnen. - Klem de SchLenk buis rechtop en laat het mengsel over een paar minuten in twee verschillende fasen vallen.
- Gebruik een glasdruppel om de bovenste, organische fase zorgvuldig te extraheren en over te brengen naar een schone beker die 1 g watervrij magnesiumsulfaat bevat. Het magnesiumsulfaatpoeder zal helpen om eventuele restwater uit de geëxtraheerde organische fase te verwijderen.
- Herhaal stappen 4.6 tot 4.8 ten minste één keer om de extractie van het gesynthetiseerde product te maximaliseren.
- Volg de stappen 3.8 en 3.9 om het product te zuiveren met flash kolomchromatografie. Het hexaan-ethylacetaatmengsel dat aanwezig is in de geëxtraheerde organische fase zal dienen als de mobiele fase voor deze zuiveringsstap. Verzamel het eluens dat het gezuiverde product bevat in een schone beker of proefbuis.
Opmerking: het protocol kan hier worden onderbroken en op een later tijdstip hervat. - Analyseer het product en bereken het rendement met behulp van GC of GC / MS 19 , 20 ,21 , 22 , 23 .
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Benzimidazoliumzouten ( 1 - 4 ) ( Figuur 1 ) werden gesynthetiseerd in watervrij DMF onder toepassing van N- alkylbenzimidazolen en diverse alkylhalogeniden, vervolgens gezuiverd en gekenmerkt zoals gerapporteerd vóór 18 , 24 . Ze waren witte of crèmekleurige vaste stoffen en hadden opbrengsten van 62% tot 97%. Palladium NHC-complexen ( 5 - 8 ) ( Figuur 2 ) werden vervolgens uit de zouten gesynthetiseerd, gezuiverd en gekenmerkt, ook zoals gerapporteerd vóór 18 , 24 . Ze waren geel of crèmekleurige vaste stoffen en hadden lagere opbrengsten dan de zouten, variërend van 25% tot 60%. De vier palladiumcomplexen werden getest op katalytische activiteit bij arylation en Suzuki-Miyaura cross-coupling reacties.
n- butylthiofeen en 4-broomacetofenon (tabel 1, punt 1) werd gegeven als voorbeeld om de slechte resultaten te verklaren die werden verkregen bij arylatie reacties in afwezigheid van een geschikte katalysator; Deze specifieke reactie gaf slechts 1% opbrengst na 1 uur bij 110 ° C, in afwezigheid van een katalyserende complex. Voor de reactie van 2- n- butylfuran met 4-broomacetofenon leidden de complexen 5-8 tot opbrengsten van respectievelijk 14, 49, 83 en 89% na 1 uur bij 110 ° C (tabel 1, punten 2-5). Inschrijvingen 6-8 in Tabel 1 tonen de reactie tussen 2- n- butylfuran en broombenzeen in aanwezigheid van complex 7; Behoorlijk goede opbrengsten van 71, 84 en 98% werden behaald na 21 uur bij respectievelijk 80, 90 en 110 ° C. De overige 2 inzendingen in Tabel 1 (inzendingen 9 en 10) tonen de reactie van 2- n- butylthiofeen met bromobenzeNe en 4-broomanisol, respectievelijk. De eerste van deze reacties werd gekatalyseerd door complex 8, waardoor een opbrengst van 97% verkregen werd na 1 uur bij 110 ° C (tabel 1, punt 9). De tweede reactie werd gekatalyseerd door complex 5 om een opbrengst van 79% te geven na 1 uur bij 130 ° C (tabel 1, punt 10).
Het katalytische effect van de complexen op de geteste Suzuki-Miyaura reacties tussen boorzuurderivaten en arylchloriden was variabel (Tabel 2). Hier was het doel de prestaties van de vier complexen te vergelijken bij de katalysatie van deze reacties, dus voor elk van de geteste reacties werden de andere reactieomstandigheden constant gehouden: een 2 ml: 2 ml DMF-watermengsel werd gebruikt als het oplosmiddel , Natrium tert-butoxide werd gebruikt als basis, reacties werden gedurende 2 uur uitgevoerd en reactietemperatuur werd bij 80 ° C gehouden. Onder deze omstandigheden resulteerden de complexen 5-8 respectievelijk in conversies van 67, 55, 77 en 25%, en opbrengsten van 56, 51,59 en 9% voor de reactie van 2,5-dimethoxyfenylboronzuur met 4-methoxy-1-chloorbenzeen (tabel 2, invoer 1-4). Voor de reactie van 4-tert-butylfenylboronzuur met 4-chloortooleen onder deze omstandigheden bleken alle vier complexen 5-8 uitstekende katalysatoren te zijn, resulterend in conversies van 99, 99, 98 en 100% en opbrengsten 92, 95 , 93 en 99,9%, respectievelijk (tabel 2, punten 5-8). Ten slotte leidde complexen 5-8 voor de reactie van thiafteen-2-boorzuur met 1-chloor-4-nitrobenzeen onder deze omstandigheden tot conversies van 5, 9, 55 en 30% en opbrengsten van 3, 1, 35 en 14% (tabel 2, punten 9-12).
Figuur 1 : Synthese van de benzimidazoliumzouten.
Schematisch van de reacties tussen 1-alkylbenzimidazool en diverse alkylhalogeniden om benzimidazoliumzouten te vormen <Sterk> 1-4. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 2 : Synthese van de palladium NHC complexen.
Schematisch van de reacties tussen benzimidazoliumzouten 1-4 , palladiumchloride, kaliumcarbonaat en 3-chloorpyridine om palladium NHC-complexen 5-8 te vormen . Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Tabel 1: Geatalyseerde arylatie reacties - representatieve results.
Arylation van heteroarylderivaten met verschillende arylbromiden in aanwezigheid van de gesynthetiseerde palladium NHC-complexen. Reactie condities: 2- n- butylthiofeen of 2- n- butylfuran (2 mmol), arylbromide (4-broomacetofenon, brombenzeen of 4-broomanisol) (1 mmol), palladium NHC-complex ( 5-8 ) (0,01 mmol) Kaliumacetaat (1 mmol), DMA (2 ml), 80-130 ° C, 1-21 uur. Klik hier om een grotere versie van deze tabel te bekijken.
Tabel 2: Gecatalyseerde Suzuki-Miyaura reacties - representatieve resultaten.
Suzuki-Miyaura cross-coupling reacties van boorzuur derivaten met arylchloriden in aanwezigheid van de gesynthetiseerde palladium NHC complexen. Reactie condities: boroN-zure derivaat (1,5 mmol), arylchloride (1 mmol), natrium tert-butoxide (2 mmol), palladium NHC complex ( 5-8 ) (0,01 mmol), DMF water (2 ml: 2 ml) C, 2 uur. Klik hier om een grotere versie van deze tabel te bekijken.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
De protocollen voor de synthese en zuivering van vier benzimidazoliumzouten en vervolgens hun palladium NHC-complexen werden opzettelijk gepresenteerd om jonge wetenschappers of degenen die nieuw in de veldmasters zijn, te helpen. Met ditzelfde doel in gedachten werden ook de protocollen voor het testen van de katalytische activiteit van de vier complexen in arylation en Suzuki-Miyaura reacties gedetailleerd gepresenteerd. Verder hebben we geprobeerd de protocollen zo algemeen mogelijk te presenteren om anderen gemakkelijk te kunnen aanpassen voor de synthese, zuivering en het testen van de katalytische activiteit van veel andere / nieuwe palladium NHC complexen.
Indien nodig zijn de protocollen open voor enkele wijzigingen. Suggesties voor mogelijke wijzigingen zijn gegeven in het protocol gedeelte onder de betreffende stappen. Sommige van deze suggesties hebben betrekking op het weglaten van bepaalde protocolstappen die als optioneel worden gemarkeerd, terwijl anderen over excha gaanWaarbij de apparatuur of reagentia gebruikt worden die in bepaalde stappen van de protocollen worden gebruikt. Met betrekking tot de wijziging van de reagentia is het in principe mogelijk om sommige van de reagentia in de protocollen met anderen te vervangen, maar we hebben onze suggesties in dit verband beperkt tot alleen die voorbeelden die we experimenteel of door middel van een kort overzicht hebben geverifieerd Van de literatuur.
Wat de katalytische activiteit van de gesynthetiseerde complexen betreft, kan hun waarde voor de katalyse van arylatie reacties worden gezien door de representatieve resultaten in Tabel 1. Voor katalyse van de reactie tussen 2- n- butylfuran en 4-broomacetofenon was complex 6 een goede kandidaat Terwijl complexen 7 en 8 bijzonder goed presteerden (Tabel 1, inzendingen 2-5). Complex 7 was een uitstekende katalysator voor de reactie tussen 2- n- butylfuran en broombenzeen (tabel 1, posten 6-8); Het positieve effect van verhoogde temperatuur op opbrengst voor deze reactie laat zien dat als de reactie isGekatalyseerd door een geschikt complex, waardoor andere reactieomstandigheden zoals temperatuur veranderd kunnen worden, kan de opbrengst maximaliseren. Voor de reactie van 2- n- butylthiofeen met broombenzeen was complex 8 een uitstekende katalysator (Tabel 1, invoer 9), terwijl voor de reactie tussen 2- n- butylthiofeen en 4-broomanisol, complex 5 heel goed als katalysator verricht ( Tabel 1, post 10). In het algemeen werd elk van de bestudeerde arylatie reacties goed gekatalyseerd door ten minste één van de vier gecomplexeerde complexen. Verdere werkzaamheden kunnen worden uitgevoerd om de opbrengstwaarden voor deze reacties mogelijk te verhogen door de reactieomstandigheden zoals tijd en temperatuur te wijzigen.
Voor de katalyse van de Suzuki-Miyaura reacties tussen boorzuurderivaten en arylchloriden vertoonden de gesynthetiseerde complexen variabele prestatie onder de reactieomstandigheden die in deze studie werden toegepast (tabel 2). Complexen 5-7 blijken goede kandidaten te zijn, terwijl complexe 8 niet goed presteerde voor katalyse van deReactie tussen 2,5-dimethoxyfenylboronzuur en 4-methoxy-1-chloorbenzeen (tabel 2, invoer 1-4). Alle vier complexen waren uitstekende katalysatoren voor de reactie tussen 4-tert-butylfenylboronzuur en 4-chloortooleen (tabel 2, posten 5-8). Voor de reactie van thiafteen-2-boorzuur met 1-chloor-4-nitrobenzeen, functioneerden de complexen 5 en 6 niet goed als katalysatoren, terwijl de complexen 7 en 8 een aantal belofte lieten zien (tabel 2, punten 9-12). Over het algemeen, net als de resultaten voor de arylatie reacties, werd elk van de onderzochte Suzuki-Miyaura reacties goed gekatalyseerd door ten minste één van de vier gecomplexeerde complexen. Voor de gevallen waarin het gekozen complex goed presteerde bij het katalyseren van de gegeven reactie, kan verdere werkzaamheden worden uitgevoerd om potentiaal te verhogen omzettings- en opbrengstwaarden door verschillende reactieomstandigheden zoals tijd, temperatuur, oplosmiddelsamenstelling en de gebruikte basis.
In samenvatting kunnen de vier palladium NHC complexen gemakkelijk worden gesynthetiseerd door deGedetailleerde protocollen gegeven en blijken te zijn veelbelovende kandidaten voor de katalyse van veel koolstof-koolstof bindingvormende reacties.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
De auteurs hebben niets te onthullen.
Acknowledgments
Wij erkennen de financiële steun van de Faculteit der Farmacie (Universiteit van Sydney), het Universitair Onderzoeksfonds van Erciyes en TUBITAK (1059B141400496). We danken Tim Harland (De Universiteit van Sydney) voor het bewerken van de video.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 1-chloro-4-nitrobenzene | Sigma-Aldrich (Interlab A.S., USA) | ||
| 2,5-dimethoxyphenylboronic acid | Sigma-Aldrich (Interlab A.S., USA) | ||
| 2-n-butylfuran | Sigma-Aldrich (Interlab A.S., USA) | ||
| 2-n-butylthiophene | Sigma-Aldrich (Interlab A.S., USA) | ||
| 3-chloropyridine | Merck (Darmstadt, Germany) | ||
| 4-bromoacetophenone | Merck (Darmstadt, Germany) | ||
| 4-bromoanisole | Sigma-Aldrich (Interlab A.S., USA) | ||
| 4-chlorotoluene | Sigma-Aldrich (Interlab A.S., USA) | ||
| 4-methoxy-1-chlorobenzene | Merck (Darmstadt, Germany) | ||
| 4-tert-butylphenylboronic acid | Sigma-Aldrich (Interlab A.S., USA) | ||
| Benzimidazole | Merck (Darmstadt, Germany) | ||
| Bromobenzene | Merck (Darmstadt, Germany) | ||
| Celite | Merck (Darmstadt, Germany) | ||
| Dichloromethane | Merck (Darmstadt, Germany) | ||
| Diethyl ether | Sigma-Aldrich (Interlab A.S., USA) | ||
| Ethyl acetate | Sigma-Aldrich (Interlab A.S., USA) | ||
| Ethyl alcohol | Merck (Darmstadt, Germany) | ||
| Hexane | Merck (Darmstadt, Germany) | ||
| Magnesium sulfate | Scharlau (Barcelona, Spain) | ||
| N,N-dimethylacetamide | Merck (Darmstadt, Germany) | ||
| N,N-dimethylformamide | Merck (Darmstadt, Germany) | ||
| Palladium chloride | Merck (Darmstadt, Germany) | ||
| Phenylboronic acid | Sigma-Aldrich (Interlab A.S., USA) | ||
| Potassium acetate | Merck (Darmstadt, Germany) | ||
| Potassium carbonate | Scharlau (Barcelona, Spain) | ||
| Potassium hydroxide | Merck (Darmstadt, Germany) | ||
| Silica gel | Merck (Darmstadt, Germany) | ||
| Sodium tert-butoxide | Merck (Darmstadt, Germany) | ||
| Thianaphthene-2-boronic acid | Sigma-Aldrich (Interlab A.S., USA) |
References
- Akkoc, S., Gok, Y. Synthesis and characterization of 1-phenyl-3-alkylbenzimidazol-2-ylidene salts and their catalytic activities in the Heck and Suzuki cross-coupling reactions. J. Coord. Chem. 66 (8), 1396-1404 (2013).
- Aktas, A., Akkoc, S., Gok, Y. Palladium catalyzed Mizoroki-Heck and Suzuki-Miyaura reactions using naphthalenomethyl-substituted imidazolidin-2-ylidene ligands in aqueous media. J. Coord. Chem. 66 (16), 2901-2909 (2013).
- Cetinkaya, B., Alici, B., Ozdemir, I., Bruneau, C., Dixneuf, P. H. 2-imidazoline and 1,4,5,6-tetrahydropyrimidine-ruthenium(II) complexes and catalytic synthesis of furan. J. Organomet. Chem. 575 (2), 187-192 (1999).
- Chouthaiwale, P. V., Rawat, V., Sudalai, A. Pd-catalyzed selective hydrosilylation of aryl ketones and aldehydes. Tetrahedron Lett. 53 (2), 148-150 (2012).
- Herrmann, W. A. N-heterocyclic carbenes: A new concept in organometallic catalysis. Angew. Chem. Int. Ed. 41 (8), 1290-1309 (2002).
- Jensen, T. R., Schaller, C. P., Hillmyer, M. A., Tolman, W. B. Zinc N-heterocyclic carbene complexes and their polymerization of D,L-lactide. J. Organomet. Chem. 690 (24-25), 5881-5891 (2005).
- Lai, Y. B., Lee, C. S., Lin, W. J., Naziruddin, A. R., Hwang, W. S. Bis-chelate N-heterocyclic tetracarbene Ru(II) complexes: Synthesis, structure, and catalytic activity toward transfer hydrogenation of ketones. Polyhedron. 53, 243-248 (2013).
- Savka, R. D., Plenio, H. A hexahydro-s-indacene based NHC ligand for olefin metathesis catalysts. J. Organomet. Chem. 710, 68-74 (2012).
- Yigit, M., Yigit, B., Gok, Y. Synthesis of novel palladium(II) N-heterocyclic carbene complexes and their catalytic activities in the direct C5 arylation reactions. Inorg. Chim. Acta. 453, 23-28 (2016).
- Yasar, S., Sahin, C., Arslan, M., Ozdemir, I. Synthesis, characterization and the Suzuki-Miyaura coupling reactions of N-heterocyclic carbene-Pd(II)-pyridine (PEPPSI) complexes. J. Organomet. Chem. 776, 107-112 (2015).
- Ozdemir, I., et al. N-Heterocyclic carbenes: Useful ligands for the palladium-catalysed direct C5 arylation of heteroaromatics with aryl bromides or electron-deficient aryl chlorides. Eur. J. Inorg. Chem. 12 (12), 1798-1805 (2010).
- Clavier, H., Nolan, S. P. N-heterocyclic carbene and phosphine ruthenium indenylidene precatalysts: A comparative study in Olefin metathesis. Chem. Eur. J. 13 (28), 8029-8036 (2007).
- Johnson, J. S. Catalyzed reactions of acyl anion equivalents. Angew. Chem. Int. Ed. 43 (11), 1326-1328 (2004).
- Marion, N., Diez-Gonzalez, S., Nolan, S. P. N-heterocyclic carbenes as organocatalysts. Angew. Chem. Int. Ed. 46 (17), 2988-3000 (2007).
- Perry, M. C., Burgess, K. Chiral N-heterocyclic carbene-transition metal complexes in asymmetric catalysis. Tetrahedron: Asymmetry. 14 (8), 951-961 (2003).
- Zeitler, K. Extending mechanistic routes in heterazolium catalysis-promising concepts for versatile synthetic methods. Angew. Chem. Int. Ed. 44 (46), 7506-7510 (2005).
- Schwarz, J., et al. N-Heterocyclic carbenes, part 25 - Polymer-supported carbene complexes of palladium: Well-defined, air-stable, recyclable catalysts for the Heck reaction. Chem. Eur. J. 6 (10), 1773-1780 (2000).
- Akkoc, S., Gok, Y., Ilhan, I. O., Kayser, V. N-Methylphthalimide-substituted benzimidazolium salts and PEPPSI Pd-NHC complexes: synthesis, characterization and catalytic activity in carbon-carbon bond-forming reactions. Beilstein J. Org. Chem. 12, 81-88 (2016).
- Karaca, E. O., et al. Palladium complexes with tetrahydropyrimidin-2-ylidene ligands: Catalytic activity for the direct arylation of furan, thiophene, and thiazole derivatives. Organometallics. 34 (11), 2487-2493 (2015).
- Ozdemir, I., et al. N-Heterocyclic carbene-palladium catalysts for the direct arylation of pyrrole derivatives with aryl chlorides. Beilstein J. Org. Chem. 9, 303-312 (2013).
- Senocak, A., et al. Synthesis, crystal structures, magnetic properties and Suzuki and Heck coupling catalytic activities of new coordination polymers containing tetracyanopalladate(II) anions. Polyhedron. 49 (1), 50-60 (2013).
- Akkoc, S., Gok, Y. Dichlorido(3-chloropyridine-N) 1,3-dialkylbenzimidazol-2-ylidene palladium(II) complexes: Synthesis, characterization and catalytic activity in the arylation reaction. Inorg. Chim. Acta. 429, 34-38 (2015).
- Akkoc, S., Gok, Y. Catalytic activities in direct arylation of novel palladium N-heterocyclic carbene complexes. Appl. Organomet. Chem. 28 (12), 854-860 (2014).
- Akkoc, S., Gok, Y., Ilhan, I. O., Kayser, V. In situ Generation of Efficient Palladium N-heterocyclic Carbene Catalysts Using Benzimidazolium Salts for the Suzuki-Miyaura Cross-coupling Reaction. Curr. Org. Synth. 13 (5), 761-766 (2016).
