Summary
Set-shifting, une forme de flexibilité comportementale, nécessite un changement attentionnel d'une dimension de stimulus à l'autre. Nous avons étendu un rongeur établi set-décalant la tâche 1 en exigeant une attention à différents stimuli en fonction du contexte. La tâche a été combinée avec des lésions spécifiques pour identifier les sous-types de neurones qui sous-tendent un changement réussi.
Abstract
flexibilité comportementale est cruciale pour la survie dans des environnements changeants. Au sens large, la flexibilité comportementale exige un changement de stratégie comportementale basée sur un changement de règles régissant. Nous décrivons une stratégie définie de décalage tâche qui nécessite un changement attentionnel d'une dimension de stimulus à l'autre. Le paradigme est souvent utilisé pour tester la flexibilité cognitive chez les primates. Cependant, la version de rongeurs n'a pas été aussi largement développé. Nous avons récemment étendu une tâche de mise en décalage établie chez le rat 1 en exigeant une attention à différents stimuli en fonction du contexte. Toutes les conditions expérimentales nécessaires animaux à choisir soit une gauche ou le levier droit. Dans un premier temps, tous les animaux devaient choisir sur la base de l'emplacement du levier. Par la suite, un changement de la règle a eu lieu, qui a nécessité un changement dans le jeu de la règle basée sur l'emplacement d'une règle dans laquelle le levier correct a été indiqué par un signal de lumière. Nous avons comparé les performances sur three différentes versions de la tâche, dans laquelle le stimulus lumineux était soit nouvelle, précédemment pertinente, ou déjà hors de propos. Nous avons constaté que les lésions neurochimiques spécifiques altérées de manière sélective la capacité de faire certains types de jeu décalage tel que mesuré par la performance sur les différentes versions de la tâche.
Introduction
flexibilité comportementale est une exigence clé pour la survie dans un monde en mutation. L'un des paradigmes comportementaux établis pour tester cette capacité est réglée de décalage, dans lequel un déplacement de l'attention d'une dimension de relance à un autre est nécessaire pour changer les stratégies d'action après un changement de règle. Plusieurs régions du cerveau telles que le cortex préfrontal et le striatum sont impliquées dans la mise en décalant 2, 3, 4, 5. Mécanismes neuronaux de cette fonction ont été étudiés dans plusieurs espèces , y compris les humains, les singes 5 6 et rats 1, 7, 8, 9. Cependant, les versions de rat de tâches de mise en décalage n'a pas été aussi largement développé. Le rapport coût-efficacité des rats, leur appropriée taille pour la chirurgie stéréotaxique, et la disponibilité des méthodes génétiques récemment mis au point 10, de motiver le développement de set-changements de paradigmes pour une utilisation chez les rats.
Un paradigme typique jeu de décalage pour les rats nécessite un changement entre deux stratégies comportementales: par exemple, une stratégie de réponse et une stratégie visuelle-cue. Les rats ont d' abord de choisir une des deux options disponibles (comme leviers gauche ou à droite dans un operant automatisé version 1 ou bras gauche ou à droite dans une version labyrinthe en T 7, 8, 9, 11). Après une série changement, ils doivent passer à l'aide d'une stratégie visuelle-cue, comme un signal de lumière indiquant le bon côté. Dans ces tâches de mise en décalant classiques, il est nécessaire de détourner l'attention d'une dimension de relance à une autre dimension qui avait été précédemment sans importance.
ontenu "> En plus de changer à une dimension qui avait été précédemment sans importance, il y a aussi la possibilité logique qu'un stimulus était auparavant pertinent, ou déjà absent et maintenant roman. situations de la vie réelle dans la nature peuvent entraîner l'attention sur un roman, ou historiquement cue pertinente mais pas crucial. par conséquent, nous avons considéré ces sous - types de set-shift, dans une nouvelle variation de rongeurs set-décalant basé sur un ensemble de décalage automatisé tâche précédemment établi 1.Nous avons récemment démontré l'utilisation de la nouvelle version de paradigmes de consigne de décalage dans une expérience pour déterminer l'effet des lésions neurochemically spécifiques du striatum 12. Dans notre étude précédente, nous avons ciblé les interneurones cholinergiques libérant l'acétylcholine (Ach) du striatum dorso ou ventrale depuis ACh et ces sous-régions ont été impliqués dans la flexibilité comportementale. Toutes les conditions expérimentales ont exigé les mêmes bu de changement stratégiquet chacun impliqué différents types de déplacement attentionnel: un roman, précédemment pertinent ou précédemment cue sans pertinence. Nous décrivons ici les procédures détaillées des paradigmes, et mettre en évidence des résultats représentatifs suggérant que les systèmes cholinergiques du striatum jouent un rôle fondamental dans la série-shifting, qui est dissociable entre les différentes sous - régions du striatum selon les contextes comportementaux 12.
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Protocol
Toutes les procédures pour l'utilisation des animaux ont été approuvés par le soin des animaux et l'utilisation Comité à l'Institut Okinawa de la science et de la technologie.
1. Les animaux
- Obtenir des rats mâles Long-Evans (250-300 g à l'arrivée).
- À l'arrivée, loger un groupe de deux ou trois rats ensemble pour une semaine et plus tard les séparer dans des cages individuelles. Notez que cette conception expérimentale implique alimentaire restriction et a besoin de tenir un animal dans chaque cage pour contrôler la quantité d'aliments consommés.
- Fournir tous les animaux avec de la nourriture et de l' eau ad libitum, et les loger dans des conditions standard (12 h 12 h cycle lumière / / obscurité, à 23 ° C).
- 5 jours avant le début des expériences comportementales, alimentaire limiter animaux à environ 85% de leur poids moyen avec un accès libre à l'eau tout au long des expériences.
- Manipuler les animaux pendant 5 min par jour pour un minimum de 5 jours avant le début des expériences afin de familiariser les tourlet avec un expérimentateur.
2. Matériels et logiciels pour les tests et les analyses comportementales
- Matériel
- Utilisez une chambre opérante équipée d'une boîte d'atténuation sonore.
- La chambre est constituée de plusieurs pièces jointes supplémentaires: deux leviers de réceptacle sur le panneau avant, deux signaux lumineux juste au-dessus des leviers, un spot de magazine avec un capteur pour la détection d'entrée de la tête entre les deux leviers, un distributeur de nourriture, un générateur de sons purs et maison de lumière sur le panneau arrière.
- Logiciel
- Contrôle tous les événements de comportement en vertu d'un code programmé écrit par le logiciel Trans IV. Utilisez un logiciel de IV Med-PC pour signaler et de détecter tous les événements de comportement au cours de la formation et un test.
- Utilisez Trans IV pour écrire du code pour les tests de comportement. Ouvrez un nouveau fichier pour l'écriture.
- Une fois que le programme est écrit, la traduction et le compiler dans le logiciel. Modifier le code si des erreurs sontdétectée et réessayez.
- Lors de débogage réussie d'un programme, vérifier si le code de l'utilisateur fonctionne correctement en procédant à un essai terme avant le début réel des expériences.
- Utilisation de MED-PC IV, exécuter des expériences comportementales. Ouvrez le logiciel, cliquez sur «session ouverte» et affecter un seul programme à chaque case.
- Après que tous les programmes ont été correctement attribué à chaque boîte, envoyer des signaux nécessaires pour commencer les expériences.
- Après l'achèvement de la tâche, enregistrer les données en cliquant sur "Enregistrer les données" ou un code d'écriture pour enregistrer automatiquement des données (pour plus de détails, consultez le manuel du programmeur pour MED-PC IV).
- Une fois que les données sont exportées vers un dossier désigné, renommer les données comme la date d'acquisition et les numéros d'identification des animaux pour une utilisation ultérieure. Les données collectées sont importées dans Matlab pour les analyses comportementales décrites ci-dessous (Protocole, 3.7).
3. Behavioral Formation et tests
- Habituation et de formation Magazine.
- Présentez aucun levier à des animaux au cours de ces phases.
- Pendant la phase d'habituation, placer les animaux dans une chambre opérante pendant 20 minutes par jour. Le même jour, donner 10 boulettes de saccharose (45 mg) à des animaux dans leur cage, qui les familiarisent à la récompense du saccharose.
- Ensuite, commencer la formation de magazine. Placez les animaux dans la chambre et de donner 20 pastilles de saccharose (1 à granulés par une minute) pour les animaux, en fournissant une occasion d'apprendre l'emplacement du plateau de nourriture et l'acquisition des pellets.
NOTE: Ces phases peuvent être ignorées en raison de la confusion potentielle des animaux sur l'obtention d'une pastille sans une réponse opérante, même si nous les avons adoptée pour faire des animaux familiarisés avec une chambre et de manger à partir d'un plateau de nourriture.
- Former les animaux sur un programme de renforcement continu pour obtenir une récompense en appuyant sur un levier. Une session de cette formation dure jusqu'à 60 pastilles ont abeillen reçu (60 levier-presses) ou 40 min est écoulé.
- Présent soit le levier gauche ou à droite tout au long de la première moitié d'une session (jusqu'à 30 pastilles sont obtenues), suivie de la présentation du levier opposée au cours de la seconde moitié. L'ordre est alternée sur une base quotidienne.
- Continuer ce programme de renforcement jusqu'à ce que les animaux ont réussi à obtenir 60 récompenses pendant au moins 2 jours consécutifs. Notez qu'il peut y avoir une grande variabilité entre les animaux de la rapidité avec laquelle ils font le premier levier presse, ce qui peut affecter la progression du renforcement. Dans ce cas, mettre quelques pastilles de saccharose sur un levier présenté pour les inciter à se rapprocher vers le levier quand aucune réponse n'a été faite au cours de la première session.
NOTE: Une alternative possible est de mettre des pastilles de saccharose lorsque le levier est d'abord présenté aux animaux afin de rendre l'achèvement de cette phase plus rapide.
- Dans cette phase de formation, présenter aucune lumière aux animaux.
- Former des animaux en cours de formation levier presse pour 5-8 sessions avec le même calendrier pour un procès que des séances d'essai décrit ci-dessous.
- In thest la formation, le levier gauche ou à droite présente au hasard, et le levier doit être pressé dans les 10 secondes après que le levier est présenté, ou le procès est compté comme une omission sans réponse. Une session de formation levier de pression composé de 80 essais.
- Une fois que les animaux ont marqué moins de 10% des omissions sur 80 essais, déplacez-les à l'épreuve côté de polarisation suivant.
- Effectuer un test côté de polarisation pour déterminer la préférence de l'animal soit le levier gauche ou à droite 1. Un essai comporte deux leviers-presses des deux côtés.
- Placez les animaux dans une chambre opérante et leur permettre de choisir soit le levier. Dans la prochaine tentative, les animaux doivent sélectionner le levier inverse pour obtenir une récompense. Si la deuxième tentative de l'animal se trouve sur le même côté de la première réponse, donnent pas de récompense et de poursuivre l'essai jusqu'à ce qu'une réponse est effectuée sur le côté opposé.
- Effectuer un total de 7 essaispour déterminer la préférence de côté animal.
- Une séance quotidienne se compose de 80 essais.
- Préparer trois conditions différentes pour les procédures de mise en décalant comme le montre la figure 1.
- Tous les trois conditions exigent des animaux pour modifier de façon similaire des stratégies comportementales de choisir un levier qui est toujours sur le même côté (Phase 1, la stratégie de réponse) à la suite d'un signal de lumière qui indique un bon côté (phase 2, stratégie de repère visuel).
- Commencez par l'apprentissage initial d'une stratégie de réponse (Phase 1) pour 4 sessions, dans lequel les animaux doivent appuyer sur un levier basé sur l'emplacement des leviers. Dans cette phase, réglez le bon côté sur le levier opposé à leur préférence fondée sur un essai préliminaire côté-biais comme mentionné ci-dessus.
- Ensuite, commencer repère visuel apprentissage (phase 2) pour 10 séances. Un signal de lumière illuminé ci-dessus soit le levier indique un levier correct. Dans ce décalage de phase, trois dimotifs fférents de changements attentionnelles peuvent être comparés entre les trois conditions expérimentales décrites ci-dessous (3.3.6-3.3.8).
- En état de set-shift 1 (figure 1A), ne donnent pas de lumière dans la phase 1, mais un signal lumineux indique le bon côté en phase 2. Dans l' état 1, par conséquent, les animaux ont besoin d'assister à un nouveau stimulus.
- En état de set-shift 2 (figure 1B), présenter un signal de lumière au- dessus du levier correct dans la phase 1, et encore en phase 2. Dans cette condition, le signal de lumière avait été pertinente, mais pas nécessairement requis pour faire un choix en phase 1. Ainsi les animaux doivent assister à un repère antérieur pertinent.
- En état de set-shift 3 (figure 1C), tourner sur un signal de lumière au hasard ci - dessus soit le levier gauche ou à droite dans la phase 1. Ainsi , il doit être ignoré. Dans la phase 2 animaux sont tenus de prêter attention à la stimulation lumineuse qui a été précédemment sans importance.
- Tout au long de sessions, de mesurer le pourcentage de réponses correctes sur une base quotidienne, à l'exclusion des essais d'omission.
- Comptez les erreurs accumulées au cours de 10 séances de formation visuelle de repère et de les classer en persévérative, erreurs régressives ou jamais renforcés comme décrit dans une étude antérieure 1. Là, une analyse détaillée des types d'erreur suggère des fonctions distinctes dans set-décalage.
- Définir les erreurs persévératives que les réponses incorrectes au levier précédemment correct tandis que la performance de l' animal était encore en dessous du niveau de la chance 4, 6, 13, 14, 15. Des critères similaires ont été utilisés dans les études précédentes 1, 3, 7, 11.
- Sur la base d'une manière raisonnée, déterminer le critèrepour séparer entre persévérative et les erreurs régressives que le point où le premier animal a reçu moins de 8 sur 10 réponses incorrectes (de probabilité de faire des erreurs 8/10 ou plus = 0,054, basée sur la distribution binomiale cumulée) dans une fenêtre mobile de 10 essais .
- Afin de trouver ce point, commencer à calculer une moyenne mobile de la fenêtre 10 d'essai du 1 er essai, puis l' avancer par un essai à la fois jusqu'à <8/10 erreurs sont mesurées. Effectuer cette analyse dans tous les essais dans lesquels un signal lumineux est éclairé au-dessus du levier précédemment incorrect lors de la stratégie de repère visuel.
- Définir toutes les erreurs suivantes commises après ce point que les erreurs régressives.
- Au cours de l'apprentissage visuel de repère, compter les erreurs jamais renforcés lorsque les animaux ont répondu à un levier précédemment incorrect sur lequel le signal de lumière n'a pas été allumé. Divisez-les dans une partie tôt ou tard sur la base de la phase d'apprentissage; les erreurs commises dans la première moitié de 10 séances (session 1-5) sont considérés tôt et ceux de la seconde moitié (séance 6-10) sont considérés comme ceux en retard.
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Representative Results
Nous avons utilisé la stratégie définie de décalage des tâches décrites ci-dessus pour étudier le rôle des interneurones cholinergiques dans la flexibilité comportementale. Nous avons comparé l'effet sur la tâche d'une lésion sélective induite immunotoxine-des interneurones cholinergiques dans dorsomédian (DMS), striatum ventral (VS) et le contrôle de solution saline injectée. Tous les animaux ont dû passer de choisir un levier basé sur le côté (gauche ou droite), au choix sur la base d'une lumière de repère au-dessus du levier correct. Nous avons utilisé trois conditions expérimentales de mise en décalage dans lequel la lumière de repère était soit: (1) roman, (2) précédemment pertinente (indiquant le levier correct), ou (3) (attribué au hasard) précédemment non pertinent.
Dans ces trois conditions expérimentales, l'acquisition initiale de la stratégie de réponse était intacte dans tous les groupes de traitement, ce qui suggère que la perte cholinergiques dans le striatum n'a eu aucun effet sur l' apprentissage initial (Figure 2A - 2C).Ces résultats sont cohérents avec les études antérieures montrant que l' inactivation de DMS ou VS n'a pas affecté la discrimination initiale 7, 9 et que l' application des antagonistes cholinergiques systémique 16 ou localement au striatum 17, 18, 19 à gauche apprentissage initial intact.
En état de set-shift 1 (figure 2A, roman cue), le pourcentage de réponses correctes n'a pas été significativement différent. Cependant, le nombre d'erreurs de persévératives était significativement augmenté dans le groupe de lésion VS que les témoins. Pendant set-shift condition 2 (figure 2B, cue précédemment pertinente) ni les performances d' apprentissage , ni les types d'erreurs ont été modifiées par les lésions. En revanche, dans un état set-shift 3 (figure 2C, cue précédemment sans importance), til nombre d'erreurs de persévératives était significativement différente entre les groupes. En particulier, il y avait une augmentation significative des erreurs de persévératives après des lésions DMS. Par rapport au groupe de contrôle, le nombre d'erreurs jamais renforcés a été significativement diminuée dans les deux DMS et VS groupes de lésion, ce qui était évident au début, mais pas dans la phase tardive de l'apprentissage visuel de repère.
En résumé, les lésions cholinergiques VS perturbé un changement stratégique quand un nouveau stimulus a été donné comme une nouvelle indication importante, ce qui provoque des erreurs plus persévératives. D'autre part, les lésions DMS affectées définies de décalage uniquement lorsque l'attention sur un stimulus précédemment non pertinente a été nécessaire, ce qui entraîne une répartition différente des types d'erreur.
Figure 1: Trois conditions différentes pour un ensemble de décalage. Un organigramme de troisvariations (A, B et C) du paradigme de consigne de décalage. Un cercle jaune montre un repère visuel. Reproduit avec la permission de Aoki et al. 12. S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.
Figure 2: Résultats du comportement dans la tâche de mise en décalage. Pourcentage de réponses correctes à la fois une réponse et une stratégie de repère visuel (à gauche), les types d'erreurs commises sur 10 sessions de stratégie de repère visuel (au milieu), et au début et des composants tardifs des erreurs jamais renforcés (à droite) sont indiqués pour chaque condition expérimentale ( a, un changement de stratégie comportementale nécessaire attention à un nouveau stimulus, B, à un stimulus précédemment pertinent,
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Discussion
Nous avons développé de nouvelles variations sur l'ensemble de décalage paradigme établi pour une utilisation chez les rats. En utilisant ces paradigmes, les lésions cholinergiques du striatum ont été trouvés à porter atteinte à mettre en décalage, ce qui suggère un rôle spécifique des interneurones cholinergiques du striatum dans set-décalage: suppression d'une règle ancienne et la facilitation de l'exploration d'une nouvelle règle. Les effets diffèrent entre striatum dorso et ventral, en conformité avec les différents rôles de ces structures dans l'apprentissage.
Une tâche de consigne de décalage a été largement utilisé pour tester la flexibilité comportementale des espèces allant de l' homme à des rongeurs 1, 4, 5, 7, 8, 9, 12. Le terme «ensemble» est défini comme étant la propriété du stimulus pertinents pour le comportement dans un essai donné"xref"> 20, 21. La présente étude a introduit de nouvelles variantes dans lesquelles un sujet a été nécessaire de changer de stratégie comportementale basée sur un changement dans lequel ensemble est pertinent. Les nouvelles versions doivent être comparés soigneusement avec d'autres études utilisant set-décalage. Dans un paradigme de consigne de décalage typique, un sujet forme initialement un ensemble pertinent pour guider le comportement et ignore l'ensemble hors de propos. Après le décalage défini, le sujet doit assister à l'ensemble déjà hors de propos. Parmi les trois conditions que nous avons proposées ici, seule condition 3 implique un ensemble de décalage. Condition 1 et 2 diffèrent de ces tâches set-décalage dans ce soit un nouveau stimulus ou un sous-ensemble d'un stimulus composé devient pertinent. courbes d'apprentissage et le nombre d'erreurs de persévératives de rats intacts ont révélé des différences dans l'acquisition initiale et réacquisition entre trois conditions. Ainsi, chaque état mesures différentes fonctions: acquisition d'une réponse à une nouvelle cue, attention à une pertinente, maispas cue cruciale, et l'attention à la queue hors de propos. Ces nouvelles variations sont utiles pour l'étude des mécanismes neuronaux pour différentes formes de flexibilité comportementale.
Les rats présentent de nombreux avantages pour l'étude des mécanismes neuraux sous-jacents flexibilité du comportement, y compris leur grande taille les rendant aptes à la chirurgie stéréotaxique, la disponibilité des souches transgéniques et la capacité cognitive. Des études antérieures ont établi labyrinthe en T sur la base ou la version de la tâche de mise en décalage automatique chez les rats 1, 7, 8, 9, 11. Dans le cas où une version automatisée ne sont pas disponibles, trois manipulations différentes introduites dans cet article sont applicables à un ensemble de tâches de décalage sur la base labyrinthe en T 3, 7. En outre, d'autres dimensions de relance avec différentes modalités sensorielles telles qu'uneodeur cue peut être combiné 22, qui étend encore les variations.
Il a été montré précédemment que l' inactivation du DMS ou VS altère set-décalage quand il exige assister à un stimulus précédemment non pertinent 7, 9. Ceci est également le cas dans la condition 3 de la présente étude. Cependant, une question importante qui reste à répondre est de savoir si une déficience set-décalage est dérivé d'être incapable de modifier les stratégies d'action (comme d'une stratégie de réponse à une stratégie de repère visuel) lors d'un changement, ou l'incapacité de prêter attention à un stimulus qui avait été sans importance dans la discrimination initiale. Il est impossible de trancher entre ces deux possibilités en examinant un contexte expérimental unique. Pour dissocier le déficit attentionnel spécifique d'une déficience plus générale de stratégies changeantes, nous avons cherché à créer de nouvelles variantes de la tâche de mise en décalage, en utilisant deux diffèrentconditions ent exigeant le même changement, mais différents types d'attention.
L'utilisation de ces conditions supplémentaires, nous pourrions séparer les substrats neuronaux sous-jacents un changement de stratégies dans différents contextes. Par exemple, la persévération des rats VS lésés dans l'état 1, où une nouvelle impulsion a été introduite nous a permis de révéler un mécanisme potentiel de système cholinergique ventral dans les processus attentionnels et l'approche de l'importante nouveauté pour la nouvelle règle. D'autre part, on n'a pas observé d'effets généraux de lésions DMS sur un changement stratégique. Au contraire, il était spécifique à la situation dans laquelle une éventualité de relance a changé et les animaux nécessaire de prêter attention à un repère déjà hors de propos. Deux conditions supplémentaires contrôlent avec succès pour une dépréciation générale des stratégies changeantes. Cela nous a permis de conclure que les systèmes cholinergiques DMS et VS ont un rôle commun dans la suppression d'une vieille stratégie et la facilitation du comportement exploratoire, même si elles travaillent dansdifférents contextes environnementaux, et ni l'un a un rôle général dans le déplacement lui-même des stratégies.
En conclusion, les nouvelles variations de consigne de décalage permettent d'analyser la flexibilité cognitive de rat plus en détail et aider à une meilleure compréhension des mécanismes neuronaux pour la flexibilité comportementale dans différents contextes environnementaux. Les futures études testant l'implication d'autres régions clés du cerveau telles que le cortex préfrontal et l'hippocampe seraient encouragés en utilisant une variété de contextes tel que présenté dans cet article.
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Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Standard Modular Test Chamber | Med Associates | ENV-008 | |
| Low Profile Retractable Response Lever | Med Associates | ENV-112CM | |
| Stimulus Light for Rat | Med Associates | ENV-221M | |
| Switchable Dual Pellet/Dipper Receptacle for Rat | Med Associates | ENV-202RM-S | |
| Head Entry Detector for Rat Receptacles | Med Associates | ENV-254-CB | |
| Modular Pellet Dispenser; 45 mg for Rat | Med Associates | ENV-203M-45 | |
| Sonalert Module for Rat | Med Associates | ENV-223AM | 4.5 kHz available (ENV-223HAM) |
| House Light for Rat Chambers | Med Associates | ENV-215M | |
| SmartCtrl Interface Module, 8 input/16 output | Med Associates | DIG-716B | |
| SmartCtrl Connection Panel, 8 input/16 output | Med Associates | SG-716B | |
| 45 mg Tablet-Fruit Punch | TestDiet | 1811255 | Several flavors available |
References
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