Summary
Set-shifting, una forma di flessibilità comportamentale, richiede uno spostamento dell'attenzione da una dimensione di stimolo all'altro. Abbiamo esteso set-shifting compito 1 richiedendo attenzione a stimoli diversi a seconda del contesto di un roditore stabilita. Il compito è stato combinato con lesioni specifiche per identificare i sottotipi di neuroni sottostanti un cambiamento di successo.
Abstract
flessibilità comportamentale è cruciale per la sopravvivenza in diversi ambienti. In senso lato, la flessibilità comportamentale richiede un cambiamento di strategia comportamentale basata su un cambiamento nel governo regole. Descriviamo una strategia di set-shifting compito che richiede uno spostamento dell'attenzione da una dimensione di stimolo ad un altro. Il paradigma è spesso usato per testare la flessibilità cognitiva nei primati. Tuttavia, la versione roditore non è stato come ampiamente sviluppata. Abbiamo recentemente esteso un compito set-shifting stabilita nel ratto 1 richiedendo attenzione a stimoli diversi a seconda del contesto. Tutte le condizioni sperimentali tenuti gli animali a scegliere una sinistra o la leva destra. Inizialmente, tutti gli animali dovevano scegliere in funzione della posizione della leva. Successivamente, un cambiamento nella regola verificato, che ha richiesto uno spostamento in set dal dominio di localizzazione per una regola in cui la leva corretta è stato indicato da un segnale di luce. Abbiamo confrontato le prestazioni su three diverse versioni del compito, in cui lo stimolo della luce era o romanzo, in precedenza rilevanti, o precedentemente irrilevante. Abbiamo trovato che le lesioni neurochimici specifici selettivamente compromessa la capacità di fare particolari tipi di spostamento impostato come misurato dalle prestazioni sulle diverse versioni del compito.
Introduction
la flessibilità comportamentale è un requisito fondamentale per la sopravvivenza in un mondo che cambia. Uno dei paradigmi comportamentali stabilite per testare questa capacità è set-shifting, in cui uno spostamento di attenzione da una dimensione di stimolo ad un altro è necessario per cambiare le strategie di azione dopo una variazione di regola. Diverse regioni del cervello come la corteccia prefrontale e il corpo striato sono implicati in set-shifting 2, 3, 4, 5. Meccanismi neurali per questa funzione sono stati studiati tra diverse specie, tra cui gli esseri umani 5, scimmie e ratti 6 1, 7, 8, 9. Tuttavia, le versioni di ratto di attività di set-shifting non sono stati come ampiamente sviluppata. Il rapporto costo-efficacia dei ratti, la loro adeguata formato per la chirurgia stereotassica, e la disponibilità di metodi genetici recentemente sviluppati 10, motivare ulteriormente lo sviluppo di paradigmi set-shifting per l'uso in ratti.
Un tipico paradigma set-shifting per i ratti richiede un cambiamento tra due strategie comportamentali: ad esempio, una strategia di risposta e una strategia visiva-cue. I ratti hanno inizialmente di scegliere una delle due opzioni disponibili (come ad esempio le leve a sinistra oa destra in una operante automatizzato versione 1 o le braccia a destra oa sinistra in una versione T-labirinto 7, 8, 9, 11). Dopo uno spostamento insieme, devono passare ad usare una strategia visivo-cue, ad esempio una stecca di luce che indica il lato corretto. In tali operazioni di settaggio spostamento convenzionali, è necessario spostare l'attenzione da una dimensione stimolo un'altra dimensione che prima era irrilevante.
ontent "> Oltre a modificare a una dimensione che in precedenza era stato irrilevante, c'è anche la possibilità logica che uno stimolo in precedenza era rilevante, o precedentemente assente e ora romanzo. situazioni di vita reale in natura può comportare l'attenzione su un romanzo, o storicamente rilevante ma non determinante spunto. Pertanto, abbiamo considerato questi sottotipi di set-shift, in una nuova variante di roditore set-shifting sulla base di un compito set-shifting automatizzato precedentemente stabilito 1.Abbiamo recentemente dimostrato l'utilizzo della nuova versione di paradigmi set-shifting in un esperimento per determinare l'effetto di lesioni neurochimico specifici dello striato 12. Nel nostro studio precedente, abbiamo mirato interneuroni colinergici rilasciando acetilcolina (ACH) dello striato ventrale dorsomediale o da ACh e quelli sub-regioni sono stati implicati in termini di flessibilità comportamentale. Tutte le condizioni sperimentali hanno richiesto gli stessi bu cambiamento strategicot ciascuno coinvolto diversi tipi di spostamento di attenzione: per un romanzo, in precedenza rilevanti o precedentemente spunto irrilevante. Siamo qui descriviamo le procedure dettagliate dei paradigmi, ed evidenziare i risultati rappresentativi suggeriscono che i sistemi colinergici striatali svolgono un ruolo fondamentale nel set-shifting, che è dissociabile tra le diverse sub-regioni striatali a seconda dei contesti comportamentali 12.
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Protocol
Tutte le procedure per l'uso di animali sono stati approvati dalla cura degli animali e del Comitato Usa presso l'Istituto di Okinawa di Scienza e Tecnologia.
1. Gli animali
- Ottenere ratti maschi a lungo Evans (250-300 g all'arrivo).
- All'arrivo, alloggiare un gruppo di due o tre ratti insieme per una settimana e poi separarli in gabbie individuali. Si noti che questo disegno sperimentale comporta alimentare restrizione e deve tenere un animale in ogni gabbia di controllare la quantità di cibo consumato.
- Fornire tutti gli animali con cibo e acqua ad libitum, e ospitare in condizioni standard (12 ore / 12 ore di luce / buio ciclo, a 23 ° C).
- 5 giorni prima dell'inizio degli esperimenti comportamentali, alimentare limitare animali a circa l'85% del loro peso medio con libero accesso a acqua durante gli esperimenti.
- Maniglia animali per 5 minuti al giorno per un minimo di 5 giorni prima dell'inizio degli esperimenti, al fine di conoscere torlare con uno sperimentatore.
2. Hardware e software per test comportamentali e analisi
- Hardware
- Utilizzare una camera operante dotato di una scatola attenuante suono.
- La camera è integrata con diversi allegati aggiuntivi: due leve ricettacolo sul pannello frontale, due stecche luce appena sopra le leve, una macchia rivista con un sensore per il rilevamento di entrata testa tra due leve, una struttura di mangiatoia, un generatore di tono puro e luce casa sul pannello posteriore.
- Software
- Controllo tutti gli eventi comportamentali sotto un codice programmato scritto da software Trans IV. Utilizzare il software Med-PC IV per segnalare e rilevare tutti gli eventi comportamentali durante l'allenamento e un test.
- Utilizzare Trans IV per la scrittura di codice per il test comportamentale. Aprire un nuovo file per la scrittura.
- Una volta che il programma è scritto, tradurre e compilarlo all'interno del software. Modificare il codice se errori sonorilevato e riprovare.
- Al momento il debug di un programma di verificare se il codice utente funzioni correttamente effettuando una prova di conduzione prima di effettivo inizio della sperimentazione.
- Utilizzando MED-PC IV, eseguire esperimenti comportamentali. Aprire il software, cliccare su "sessione aperta" ed assegnare un unico programma per ogni casella.
- Dopo che tutti i programmi sono stati correttamente assegnati a ciascuna casella, inviare segnali necessari per avviare esperimenti.
- Dopo il completamento del compito, salvare i dati come cliccando su "Save Data" o scrivere il codice per salvare automaticamente i dati (per i dettagli, consultare il manuale del programmatore per MED-PC IV).
- Una volta che i dati vengono esportati in una cartella designata, rinominare i dati come data di acquisizione e numeri di identificazione degli animali per un uso successivo. I dati raccolti vengono importati in Matlab per analisi comportamentali descritti di seguito (protocollo, 3.7).
3. Behavioral Training e Testing
- Adattamento e addestramento Magazine.
- Presentare nessun leve per animali durante quelle fasi.
- Durante la fase di assuefazione, posizionare animali in una camera operante per 20 minuti al giorno. Lo stesso giorno, dare 10 pellet di saccarosio (45 mg) per animali nel loro gabbia a casa, che li familiarizzare alla ricompensa di saccarosio.
- Successivamente, iniziare l'allenamento rivista. Posizionare animali nella camera e dare 20 pellet di saccarosio (1 pellet per un minuto) agli animali, fornendo la possibilità di conoscere la posizione del vassoio cibo e acquisizione dei pellets.
NOTA: Queste fasi possono essere saltati a causa della potenziale confusione di animali su come ottenere un pellet senza una risposta operante, anche se abbiamo adottato loro di fare gli animali familiarizzato con una camera e mangiare da un vassoio di cibo.
- Addestrare gli animali su un programma di rinforzo continuo per ottenere una ricompensa premendo una leva. Una sessione di questa formazione dura fino a 60 pellet hanno apen ricevuto (60 leva-presse) o 40 minuti è trascorso.
- Present sia la leva di sinistra o destra durante la prima metà di una sessione (fino a 30 pellet sono ottenuti), seguita dalla presentazione della leva opposto durante la seconda metà. L'ordine alternato su base giornaliera.
- Continuare questo programma di rinforzo fino a quando gli animali hanno ottenuto con successo 60 ricompense per almeno 2 giorni consecutivi. Si noti che ci possono essere elevata variabilità tra gli animali di quanto velocemente si fanno la prima leva-press e questo può influenzare il progresso di rinforzo. In questo caso, mettere un paio di pellet di saccarosio su una leva presentato per motivarli ad avvicinarsi verso la leva quando nessuna risposta è stata fatta nel corso della prima sessione.
NOTA: Una possibile alternativa è quella di mettere pellets saccarosio quando la leva viene prima presentata agli animali in modo da rendere il completamento di questa fase più veloce.
- In questa fase di formazione, presentare luce per animali.
- Addestrare gli animali sotto la leva-press di formazione per 5-8 sessioni con lo stesso calendario per una prova, come sessioni di test descritto di seguito.
- in thè la formazione, la leva a destra oa sinistra presente in modo casuale, e la leva deve essere premuto entro 10 secondi dopo la leva viene presentata, o il processo è contato come un'omissione senza una risposta. Una sessione per la formazione premere la leva compone di 80 prove.
- Una volta che gli animali hanno segnato meno del 10% di omissioni di 80 prove, spostarli alla seguente prova lato-bias.
- Eseguire un test side-bias per determinare la preferenza dell'animale a uno leva di sinistra o di destra 1. Una prova comporta due leva-presse su entrambi i lati.
- Posizionare gli animali in una camera operante e consentire loro di scegliere o leva. Nel tentativo successivo, animali devono selezionare la leva opposta per ottenere un premio. Se il secondo tentativo di animale è sullo stesso lato della prima risposta, invia nessun premio e continuare il processo fino a risposta viene fatta sul lato opposto.
- Condurre un totale di 7 proveper determinare la preferenza lato dell'animale.
- Una sessione giornaliera si compone di 80 prove.
- Preparare tre condizioni diverse per le procedure di set-cambio come mostrato in Figura 1.
- Tutte le tre condizioni richiedono animali simile cambiare strategie comportamentali da scegliendo una leva che è sempre sullo stesso lato (fase 1, strategia di risposta) a seguito di una stecca luce che indica un lato corretto (fase 2, visiva strategia cue).
- Iniziare con l'apprendimento iniziale di una strategia di risposta (fase 1) per 4 sessioni, in cui gli animali hanno a premere una leva in base alla posizione di leve. In questa fase, impostare il lato corretto alla leva opposta alla loro preferenza sulla base di un test preliminare side-bias come menzionato sopra.
- Successivamente, iniziare segnale visivo di apprendimento (fase 2) per 10 sedute. Una stecca luce illuminato sopra o leva indica una leva corretta. In questo sfasamento, tre dimodelli fferent di turni attentivi possono essere confrontati fra tre condizioni sperimentali come descritto di seguito (3.3.6-3.3.8).
- In condizione di set-shift 1 (Figura 1A), dare nessuna luce nella fase 1, ma uno spunto di luce indica il lato corretto nella fase 2. In condizione 1, di conseguenza, gli animali hanno bisogno di partecipare ad un romanzo di stimolo.
- In condizione di set-shift 2 (Figura 1B), presenta una stecca luce sopra la leva corretta nella fase 1, e di nuovo nella fase 2. In questa condizione, la stecca luce era stato rilevante, ma non necessariamente richiesto per effettuare una scelta in fase di 1. In tal modo gli animali devono partecipare ad uno spunto in precedenza rilevanti.
- In condizione di set-shift 3 (Figura 1C), accendere un segnale di luce in modo casuale sopra sia la leva a destra oa sinistra nella fase 1. Così deve essere ignorato. Nella fase 2 animali sono tenuti a prestare attenzione allo stimolo della luce che sia già stato irrilevante.
- Nel corso della sessione, misurare la percentuale di risposte corrette su base giornaliera, esclusi gli studi omissione.
- Conte errori accumulati durante le 10 sessioni di apprendimento segnale visivo e classificarli in perseverative, errori regressive o mai-rinforzate come descritto in un precedente studio 1. C'è, un'analisi dettagliata dei tipi di errore suggerisce funzioni separate in set-shifting.
- Definire errori perseverative come risposte non corrette alla leva precedentemente corretto mentre le prestazioni dell'animale era ancora sotto il livello del caso 4, 6, 13, 14, 15. Criteri analoghi sono stati utilizzati in studi precedenti 1, 3, 7, 11.
- Sulla base di una via di principio, determinare il criterioper separare perseverative ed errori regressive come il punto in cui l'animale prima ottenuto meno di 8 su 10 risposte errate (probabilità di commettere errori 8/10 o più = 0,054, in base alla distribuzione binomiale cumulativa) in una finestra mobile di 10 prove .
- Per trovare questo punto, avviare il calcolo di una media mobile della finestra 10 di prova dal 1 ° prova e poi avanzare di un processo alla volta fino a <8/10 errori sono misurati. Condurre questa analisi in tutte le prove in cui un segnale chiaro è illuminato sopra la leva in precedenza non corretta durante strategia segnale visivo.
- Definire tutti gli errori successivi commessi dopo questo punto come errori regressive.
- Durante l'apprendimento segnale visivo, contare gli errori non-rinforzati quando gli animali hanno risposto ad una leva in precedenza non corretto, che lo spunto luce non era illuminata. dividerli in una porzione anticipo o in ritardo in base alla fase di apprendimento; errori nella prima metà del 10 sessioni (sessione 1-5) sono considerati precoce e quelli della seconda metà (sessione 6-10) sono considerati come quelli in ritardo.
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Representative Results
Abbiamo usato la strategia di set-shifting compito sopra descritto per studiare il ruolo di interneuroni colinergici in termini di flessibilità comportamentale. Abbiamo confrontato l'effetto sul compito di una lesione selettivo immunotossina indotta di interneuroni colinergici in dorsomediale (DMS), striato ventrale (VS) e il controllo salina-iniettato. Tutti gli animali hanno dovuto passare da scegliere una leva basata sul lato (destro o sinistro), alla scelta sulla base di una luce cue sopra la leva corretta. Abbiamo usato tre condizioni sperimentali di set-shift in cui la luce cue era o: (1) romanzo, (2) precedentemente rilevante (indicando la leva corretta), o (3) (randomizzati) precedentemente irrilevante.
In queste tre condizioni sperimentali, l'acquisizione iniziale di strategia di risposta era intatto in tutti i gruppi di trattamento, il che suggerisce che la perdita colinergica nello striato non ha avuto effetti sulla formazione iniziale (Figura 2A - 2C).Questi risultati sono coerenti con gli studi precedenti che dimostrano che l'inattivazione di DMS o VS non ha influenzato la discriminazione iniziale 7, 9 e che l'applicazione di antagonisti colinergici sistemica 16 o localmente al striato 17, 18, 19 lasciata intatta iniziale di apprendimento.
In condizione di set-shift 1 (Figura 2A, romanzo spunto), la percentuale di risposte corrette non era significativamente differente. Tuttavia, il numero di errori perseverative era significativamente aumentato nel gruppo lesione VS rispetto ai controlli. Durante set-shift condizione 2 (Figura 2B, spunto in precedenza rilevante) né l'apprendimento delle prestazioni né i tipi di errori sono stati alterati da lesioni. Al contrario, in condizioni di set-shift 3 (Figura 2C, spunto in precedenza irrilevante), tegli numero di errori perseverative era significativamente differente tra i due gruppi. In particolare, c'è stato un aumento significativo degli errori perseverative dopo lesioni DMS. Rispetto al gruppo di controllo, il numero di errori non-rinforzate era significativamente diminuito sia DMS e VS gruppi lesione, che era evidente nei primi ma non nella fase tardiva dell'apprendimento segnale visivo.
In sintesi, VS lesioni colinergici interrotto un cambiamento strategico, quando un romanzo di stimolo è stato dato come un nuovo importante segnale, causando errori più perseverative. D'altra parte, lesioni DMS coinvolto l'shifting solo quando è stato richiesto l'attenzione ad uno stimolo precedentemente irrilevante, risultante in una diversa distribuzione dei tipi di errore.
Figura 1: Tre condizioni diverse per un set-shift. Un diagramma di flusso di trevariazioni (A, B e C) del paradigma set-shifting. Un cerchio giallo indica un segnale visivo. Ristampato con il permesso di Aoki et al. 12. Clicca qui per vedere una versione più grande di questa figura.
Figura 2: risultati comportamentali nel compito set-shifting. Percentuale di risposte corrette sia in risposta e la strategia segnale visivo (a sinistra), tipi di errori commessi oltre 10 sessioni di strategia segnale visivo (al centro), e primi e componenti fine di errori non-armato (a destra) sono indicati per ogni condizione sperimentale ( a, un cambiamento di strategia comportamentale necessaria attenzione un romanzo stimolo, B, ad uno stimolo precedentemente rilevante,
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Discussion
Abbiamo sviluppato nuove variazioni sul paradigma set-shifting per l'uso in ratti. Utilizzando questi paradigmi, lesioni colinergici dello striato sono stati trovati a mettere in pericolo set-shifting, suggerendo un ruolo specifico di interneuroni colinergici striatali in set-shifting: soppressione di una vecchia regola e la facilitazione di esplorazione per una nuova regola. Gli effetti differivano tra striato dorsomediale e ventrale, secondo il diverso ruolo di queste strutture nell'apprendimento.
Un'attività set-shifting è stato ampiamente utilizzato per testare la flessibilità comportamentale specie variano da uomo a roditori 1, 4, 5, 7, 8, 9, 12. Il termine "set" è definito come la proprietà dello stimolo rilevante per il comportamento in un dato processo"xref"> 20, 21. Il presente studio ha introdotto nuove varianti in cui è stato richiesto un soggetto di cambiare strategia comportamentale basata su un cambiamento in cui set è rilevante. Le nuove versioni devono essere confrontati con cura con altri studi che utilizzano set-shifting. In un tipico paradigma di set-shifting, un soggetto si forma inizialmente una serie rilevante per guidare il comportamento e ignora il set irrilevante. Dopo il set-shift, il soggetto deve partecipare al set in precedenza irrilevante. Tra le tre condizioni che abbiamo proposto qui, unica condizione 3 comporta un set-shift. Condizione 1 e 2 differiscono da tali compiti set-spostamento che sia un romanzo stimolo o un sottoinsieme di uno stimolo complesso diventa rilevante. curve di apprendimento e il numero di errori perseverative di ratti intatti hanno rivelato differenze di acquisizione iniziale e riacquisizione tra tre condizioni. Così, ogni condizione misure diverse funzioni: acquisizione di una risposta a un romanzo spunto, l'attenzione su una rilevante maNon spunto fondamentale, e l'attenzione per la stecca irrilevante. Queste nuove varianti sono utili per studiare i meccanismi neurali per le diverse forme di flessibilità comportamentale.
I ratti hanno molti vantaggi per studiare i meccanismi neurali alla base flessibilità comportamentale, tra cui le loro grandi dimensioni che li rende adatti per la chirurgia stereotassica, la disponibilità di ceppi transgenici, e la capacità cognitiva. Studi precedenti hanno stabilito T-maze based o automatizzato versione del compito set-shifting in ratti 1, 7, 8, 9, 11. In caso che una versione automatica non è disponibile, tre diverse manipolazioni introdotti in questo articolo sono applicabili a un'attività set-shift basato T-maze 3, 7. Inoltre, altre dimensioni stimolo con diversa modalità sensoriale come unodore cue può essere combinato 22, che si estende ulteriormente variazioni.
E 'stato precedentemente dimostrato che l'inattivazione di DMS o VS compromette set-shifting quando richiede assistere ad uno stimolo in precedenza irrilevante 7, 9. Questo è anche il caso in condizioni 3 del presente studio. Tuttavia, una domanda importante che resta da risolvere è se il compromesso di set-shifting è derivato da non essere in grado di modificare le strategie di azione (ad esempio, da una strategia di risposta a una strategia di segnale visivo) durante un turno, o l'impossibilità di prestare attenzione a un stimolo che era stato irrilevante nella discriminazione iniziale. È impossibile decidere tra queste due possibilità esaminando un solo contesto sperimentale. Per dissociare il deficit di attenzione specifica da più compromissione generale di spostare strategie, abbiamo cercato di creare nuove varianti del compito set-shifting, utilizzando due differisconocondizioni ent che richiedono lo stesso turno, ma diversi tipi di attenzione.
L'utilizzo di questi ulteriori condizioni, potremmo separare substrati neurali alla base di un cambiamento di strategie in contesti diversi. Ad esempio, perseverazione di ratti VS lesionati in condizione 1 in cui è stato introdotto un nuovo stimolo ci ha permesso di rivelare un potenziale meccanismo di sistema colinergico ventrale nei processi attentivi e l'approccio alla importante novità per la nuova regola. D'altra parte, non abbiamo osservato effetti generali di lesioni DMS su un cambiamento strategico. Piuttosto, era specifico per la situazione in cui una contingenza stimolo cambiato e animali aveva bisogno di prestare attenzione a una stecca in precedenza irrilevante. Due ulteriori condizioni controllare con successo per un deterioramento generale di spostare strategie. Questo ci ha permesso di concludere che i sistemi colinergici DMS e VS hanno un ruolo comune in soppressione di una vecchia strategia e la facilitazione di comportamento esplorativo, anche se lavorano indiversi contesti ambientali, e nessuno dei due ha un ruolo generale di spostamento strategie stessa.
In conclusione, le nuove varianti di set-shifting permettono di analizzare la flessibilità cognitiva del topo in modo più dettagliato e aiutare ulteriormente la comprensione dei meccanismi neurali per la flessibilità comportamentale in diversi contesti ambientali. Studi futuri test il coinvolgimento di altre regioni chiave del cervello come la corteccia prefrontale e l'ippocampo sarebbero incoraggiati utilizzando una varietà di contesti, come introdotto in questo articolo.
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Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Standard Modular Test Chamber | Med Associates | ENV-008 | |
| Low Profile Retractable Response Lever | Med Associates | ENV-112CM | |
| Stimulus Light for Rat | Med Associates | ENV-221M | |
| Switchable Dual Pellet/Dipper Receptacle for Rat | Med Associates | ENV-202RM-S | |
| Head Entry Detector for Rat Receptacles | Med Associates | ENV-254-CB | |
| Modular Pellet Dispenser; 45 mg for Rat | Med Associates | ENV-203M-45 | |
| Sonalert Module for Rat | Med Associates | ENV-223AM | 4.5 kHz available (ENV-223HAM) |
| House Light for Rat Chambers | Med Associates | ENV-215M | |
| SmartCtrl Interface Module, 8 input/16 output | Med Associates | DIG-716B | |
| SmartCtrl Connection Panel, 8 input/16 output | Med Associates | SG-716B | |
| 45 mg Tablet-Fruit Punch | TestDiet | 1811255 | Several flavors available |
References
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