Abstract
Foto�t�rmica angular de espalhamento de luz (PT-AS) é um método óptico de novo para a medição da concentração de hemoglobina ([Hb]) de amostras de sangue. Com base na resposta fototérmico intrínseca de moléculas de hemoglobina, o sensor permite alta sensibilidade, medida livre de produtos químicos de [Hb]. [Hb] capacidade de detecção com um limite de 0,12 g / dl ao longo do intervalo de 0,35-17,9 g / dl foi demonstrada anteriormente. O método pode ser facilmente implementada usando dispositivos electrónicos de consumo de baixo custo, tais como um ponteiro laser e uma webcam. O uso de um tubo de micro-capilar como um recipiente para o sangue também permite que o ensaio de hemoglobina com um volume de sangue escala nanolitros e um baixo custo de operação. Aqui, são apresentados instruções detalhadas para os procedimentos de processamento de instalação e de sinal PT-AS óptica. Protocolos experimentais e resultados representativos para as amostras de sangue em condições anémicas ([Hb] = 5,3, 7,5, e 9,9 g / dL) são também fornecidos, e as medições são comparadas com as froma analisador hematológico. Sua simplicidade na implementação e operação deve permitir a sua ampla adoção em laboratórios clínicos e contextos de recursos limitados.
Introduction
Um exame de sangue é comumente realizada para avaliar a saúde humana em geral e para detectar biomarcadores relacionados a certas doenças. Por exemplo, a concentração de colesterol no sangue serve como um critério para a hiperlipidemia, que está estreitamente relacionada com doenças cardiovasculares e pancreatite. O conteúdo de glicose no sangue deve ser medida com frequência, pois o nível de glicose está associada a complicações tais como cetoacidose diabética e síndrome hiperosmolar hiperglicêmicos. doenças graves como a malária, o vírus da imunodeficiência humana e síndrome da imunodeficiência adquirida são diagnosticadas através de exames de sangue, e quantificação dos componentes do sangue, incluindo eritrócitos, trombócitos, leucócitos e permite o rastreio de pâncreas e doenças renais.
A hemoglobina (Hb), um componente crítico de sangue, torna-se cerca de 96% dos eritrócitos, e transporta o oxigénio para órgãos humanos. alteração significativa da sua concentração de massa ([Hb]) pode indicar-memudanças tabolic, doença hepatobiliar, e distúrbios neurológicos, cardiovasculares e endocrinológicos 1. [Hb] é, portanto, rotineiramente medidos em exames de sangue. Em particular, pacientes anêmicos, pacientes de diálise, e as mulheres grávidas são fortemente recomendados para monitorar [Hb] como uma tarefa vital 2.
Vários métodos de detecção [Hb] foram assim desenvolvidos. O método da hemoglobina cianeto, uma das técnicas mais comuns para [Hb] quantificação, emprega cianeto de potássio (KCN), para destruir a bicamada lipídica de eritrócitos 3. A hemoglobina cianeto produzido pelo exposições químicas alta absorção em torno de 540 nm; Assim, [Hb] medições podem ser feitas através de análise colorimétrica. Este método é amplamente utilizado devido à sua simplicidade, mas os produtos químicos utilizados (por exemplo, KCN e óxido dimethyllaurylamine) são tóxicos para os seres humanos eo meio ambiente. O regime de hematócrito mede a relação do volume de células vermelhas do sangue em comparação com o volume total de sangueume através da separação centrífuga; no entanto, exige um volume relativamente grande de sangue (50-100 ul) 4. Espectrofotometria de métodos de medida [Hb] precisamente sem produtos químicos, mas medições em vários comprimentos de onda e um volume de sangue grande são necessárias 5,6. Da mesma forma, vários métodos ópticos para medir [Hb] têm sido propostos, incluindo os métodos de detecção baseadas em luz-se espalhando, mas as suas precisões de medição dependem fortemente da precisão do modelo de sangue teórica.
Para superar estas limitações, [Hb] métodos de detecção baseados no efeito fototérmico (PT) de Hb recentemente têm sido propostos 7. Hb, que é composto principalmente de óxidos de ferro, absorve a luz a 532 nm e converte a energia da luz em calor 8-10. Este aumento de temperatura PT pode ser detectado opticamente por medição de uma alteração no índice de refracção (RI) de amostras de sangue. Yim et ai. empregada espectral-domain reflectometr de coerência ópticaY para medir a alteração óptica caminho de comprimento PT numa câmara contendo 11 sangue. Embora o método permite a livre de produtos químicos e directa [Hb] medição, a utilização de um espectrómetro e um arranjo de interferometria pode dificultar a sua miniaturização. Recentemente, apresentado um método de detecção alternativo [Hb], denominado sensor de foto�t�rmica angular de espalhamento de luz (PT-AS), que é mais adequado para a miniaturização do dispositivo 12. O sensor PT-AS explora a sensibilidade elevada RI da interferometria de dispersão de volta (BSI) para medir as mudanças PT no RI de uma amostra de sangue dentro de um tubo capilar. BSI têm sido utilizados para medir RI de várias soluções de 13-15 e para monitorar interacções bioquímicas em solução livre 16. O sensor PT-AS emprega disposição óptica semelhante à do BSI, mas combina configuração de excitação fototérmica para medir aumento PT de RI em amostras de sangue. Princípios de funcionamento do BSI e os sensores de PT-AS são descritos em detalhe noutro lugar
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Protocol
Experimentos com amostras de sangue foram realizadas em conformidade com as leis e diretrizes institucionais. As amostras foram as amostras de sangue residuais que tinham sido adquiridas e processadas em testes clínicos na instituição.
Configuração óptica 1. PT-AS
NOTA: Pode-se usar um tubo de micro-capilar vazio para uma configuração inicial PT-AS.
- Montar um tubo de micro-capilar vazio com diâmetros interior e exterior de 200 e 330 uM, respectivamente, e um comprimento superior a cinco centímetros ~ em uma fixação de tubo capilar. Chaves de fibras comercialmente disponíveis podem ser usados como a fixação de tubo.
- Ancorar firmemente um ponteiro laser 650 nm, isto é, a sonda fonte de luz, para iluminar o tubo capilar. O feixe de sonda deve ser maior que o tubo capilar. Coloque uma tela (por exemplo, papel branco) por trás do tubo capilar para observar um padrão periódico angular.
- Para a parte de detecção, remova quaisquer lentes em uma webcam para capturar diretamente o scattrando padrão. Posicionar o webcam atrás do tubo capilar com um ângulo de 25-35 ° em relação à direcção do feixe sonda. Assegure-se que o padrão periódico angular produzida pelo tubo capilar pode ser medida com o detector (Figura 1). Observar o padrão periódico angular no meio do sensor de imagem quando o sensor de imagem está correctamente posicionado.
- Posicionar uma fonte de luz de excitação PT 532-nm para iluminar o tubo capilar. Posicionar a fonte de luz PT em qualquer ângulo, desde que a luz de excitação PT sobrepõe com feixe de sonda no tubo capilar e não atinge o detector directamente. PT excitação das amostras de sangue utilizando alta potência óptica tipicamente melhora o PT-Como a sensibilidade, uma vez que conduz a uma variação maior no IR.
- Utilizar a maior potência óptica da fonte de luz de excitação PT empregue. Além disso, garantir que a luz PT excitação sobrepõe a luz sonda no tubo capilar. Use um tamanho feixe da luz de excitação PTpelo menos duas vezes a da sonda de luz para aquecer todo o volume da sonda.
- Coloque um filtro passa longo em frente ao detector para bloquear a luz de 532 nm, e medir apenas a luz da sonda 650-nm.
- Instalar um chopper óptica no caminho da luz de excitação PT antes de iluminar o tubo capilar. O helicóptero óptico é utilizado para modular a intensidade de luz de excitação PT.
Preparação da Amostra 2. Sangue
- Desenhar 6 mL de sangue inteiro fresco em estado anémico em ácido etilenodiaminotetracético tubos de recolha de sangue, e misturar bem as amostras. Nenhum outro tratamento é necessário.
- Medem-se as amostras de sangue utilizando o sensor de PT-AS dentro de 24 horas de extracção para impedir a coagulação.
3. PT-como protocolos de medição
- Coloque um tubo de micro-capilar com uma amostra de sangue para medir. Encher o tubo capilar com o sangue através de uma acção capilar, colocando o tubo no sangue samplo. O volume mínimo de amostra necessário para a medição é determinada pelo diâmetro interior do tubo capilar e o tamanho do feixe de sonda.
- Empregar um tubo com um diâmetro interior de 200 um. O tamanho do feixe de sonda foi de 2 mm nos resultados representativos, sugerindo que a medição pode ser realizada com um volume de amostra de> 63 nl.
- Montar o tubo capilar na posição designada no suporte.
- Ligue o laser sonda 650 nm para iluminar o tubo de micro-capilar carregado de sangue. O padrão periódico angular devem ser observadas com a webcam.
- Ligue o 532-nm do laser de excitação PT para iluminar o tubo.
- Executar o helicóptero óptico para modular a intensidade da luz de excitação PT a 2 Hz.
NOTA: O critério para a selecção de esta condição de operação é descrita em Discussão e Kim et al. 12.- Montar uma roda de corte no conjunto do cabeçote do motor do helicóptero ópticasistema.
- Ligue a caixa de controle helicóptero, e use o botão de controle no console para definir a frequência de modulação.
- Execute o helicóptero usando o botão de controle.
- Gravar o padrão de espalhamento flutuante através da webcam para 5 segundos no formato MPEG-4 (mp4).
4. Processamento de Sinais
NOTA: processamento de sinal PT-AS foi realizada utilizando um código MATLAB desenvolveu-lab.
- Carregar o arquivo de vídeo para extrair as imagens. Para cada imagem [ver Figura 2 (a), para uma imagem representativa], obter o padrão de dispersão média calculando a média dos valores de pixel ao longo da direcção vertical [Figura 2 (b, c)].
- Avaliar a transformada de Fourier do padrão de dispersão em média, e calcular a fase no pico de frequência espacial. Executar essas operações para todos os quadros de todas as imagens gravadas.
- Utilizando os valores de fase obtidos a partir de todas as imagens, traçar a fase temporaisflutuação [Figura 2 (d)]. Note-se que a fase varia com a frequência de modulação PT. Aqui a transformada de Fourier a flutuação de fase no domínio do tempo, e obter a amplitude na frequência de modulação. Este sinal é referido como o PT-Como o sinal [Figura 2 (e)].
- Meça a [Hb] de uma amostra de sangue, convertendo seu sinal PT-AS para o correspondente [Hb], utilizando a curva de calibração que é obtido no Protocolo 5.
5. PT-AS Calibração
- Preparar as amostras de sangue, tendo [Hb] valores que estão uniformemente distribuídas no intervalo de detecção do sensor PT-AS (por exemplo, 0-18 g / dl).
- Antes da calibração, quantificar os valores de [Hb] das amostras utilizando um analisador de hematologia referência. Medir os sinais PT-AS das amostras.
- Derivar uma curva de calibração relacionando [Hb] para o sinal PT-AS realizando uma linear de mínimos quadrados encaixam, [Hb] = A [PT-AS Signal] + B, das experimental resultados. Para as condições de funcionamento especificados no quadro 1, a relação entre [Hb] e o sinal PT-AS foi encontrado para ser [Hb] = 5,13 [sinal PT-AS] - 0,09. Use o código MATLAB para realizar o ajuste linear.
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Representative Results
Um ensaio de hemoglobina foi realizada utilizando o sensor de PT-AS, e suas medições foram comparadas com aquelas de um analisador de hematologia. O experimento foi realizado com uma intensidade de luz PT excitação de 1,4 W / cm 2, PT modulação de frequência de 2 Hz, e medição do tempo de 5 segundos. A Tabela 1 resume as condições experimentais. Os tamanhos de feixe da luz da sonda e excitação PT foram de 5,5 e 2 mm, respectivamente. A webcam gravou as imagens a uma taxa de quadros de 30 fps. Para a medição, foram empregadas amostras de sangue anémicos com três concentrações diferentes de Hb. Antes das medições de PT-AS, os valores de [Hb] das amostras foram medidos em primeiro lugar como 5,3, 7,5, e 9,9 g / dl por o analisador de hematologia.
A Figura 3 (a) mostra flutuações fase de lapso de tempo representativos dos padrões de espalhamento angular sob a iluminação de luz PT modulada. ºé informação foi obtida tomando a transformada de Fourier do padrão de espalhamento angular e medir as flutuações de fase temporais na frequência de pico espacial. Note-se que as amostras de sangue com maior [Hb] apresentam maiores desvios de fase. Os sinais PT-se como correspondendo foram avaliados e convertido em [Hb] valores. Onze medições foram realizadas para cada amostra, e os valores médios [Hb] verificou-se ser 5,46, 7,23, e 9,85 g / dl, respectivamente. Os resultados bem acordados com os obtidos usando o analisador de hematologia [Figura 3 (b)]. O [Hb] precisão da medição do sensor PT-AS foi encontrado para ser <0,89 g / dl. Esta flutuação pode ser em parte explicada por flutuação o número de eritrócitos no volume de sonda e as flutuações de intensidade das fontes de luz utilizada. A Tabela 2 apresenta uma comparação detalhada das medições de PT-AS contra aqueles do analisador de hematologia.
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Figura 1: Representação esquemática do sensor de PT-AS. 650 nm de luz da sonda a partir de um ponteiro laser é dirigido a um tubo capilar com carga de sangue. A luz é então espalhados pelo tubo contendo sangue, gerando um padrão periódico em uma webcam. Após a iluminação com luz de 532 nm, em que as moléculas de hemoglobina apresentam alta absorção, as moléculas de hemoglobina absorver a energia da luz e convertê-la em calor. O aumento da temperatura resultante altera o RI do sangue. Uma vez que o padrão periódico angular varia com o RI e o tamanho físico do tubo, [Hb] no sangue é quantificada através da medição esta mudança PT no padrão periódico angular. Um triturador de óptico é utilizado para conseguir uma medição [Hb] com uma alta relação de sinal-para-ruído. Um filtro passa-tempo de plástico de baixo custo situa-se em frente à webcam para detectar somente a luz da sonda.k "> Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 2: procedimentos de processamento de sinal PT-AS. (A) imagens de webcam representativos com luz PT excitação ligado e desligado. O padrão de espalhamento angular se desloca por causa da resposta PT de moléculas de Hb. (B) Cada imagem é feita a média ao longo da (y) direcção vertical para obter o padrão de média. (C) Representante média padrões periódicos com excitação PT ligado e desligado. (D) O padrão periódico em média é então transformada de Fourier, e a fase com a frequência de pico espacial é analisado como uma função do tempo. De acordo com a iluminação de luz PT modulada, a fase do padrão periódico oscila na frequência de modulação. (E) A gripe fase medidoctuation é transformada de Fourier, e a sua magnitude avaliada na frequência de modulação, referido como o sinal de PT-AS, é convertido em [Hb]. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 3: Medição PT-AS de amostras de sangue anêmicos. (A) as flutuações de fase representativos dos padrões de espalhamento angular medidos para três amostras de sangue em condições anémicas ([Hb] = 5,3, 7,5, e 9,9 g / dl). As amostras de sangue com valores mais elevados [Hb] produzir variações de fase maiores. (B) Comparação de [Hb] valores medidos utilizando o sensor de PT-AS com aqueles do analisador de hematologia referência. onze medições de PT-AS foram realizadas para cada amostra. o errou barra indica o desvio padrão. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
| As condições experimentais | |
| PT frequência de modulação | 2Hz |
| Intensidade de luz PT | 1,4 W / cm² |
| Tamanho do feixe PT | 5 mm |
| Tamanho do feixe sonda | 2 milímetros |
| tempo de medição | 5 seg |
| Taxa de aquisição de quadro | 30 fps |
Tabela 1: experimecondições ntal.
| Analisador de hematologia (g / dl) | PT-AS sensor | |
| A média (g / dl) | SD (g / dl) | |
| 5.3 | 5,46 | 0,72 |
| 7,5 | 7,23 | 0,89 |
| 9.9 | 9.85 | 0,84 |
Tabela 2: Comparação de [Hb] medidas pelo sensor de PT-AS com aqueles por o analisador de hematologia.
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Discussion
O sensor PT-AS representa um método totalmente óptica capaz de medição direta [Hb] de amostras de sangue não transformados. O método quantifica [Hb] no sangue, utilizando a resposta PT intrínseca de moléculas de hemoglobina em eritrócitos. Sob iluminação pela luz de 532 nm, as moléculas de hemoglobina absorver a energia da luz e produzir calor. O aumento da temperatura resultante altera o RI da amostra de sangue. A sensibilidade elevada RI da BSI foi explorada para medir esta mudança RI no sangue. Anteriormente, demonstrou-se que o sensor de PT-AS permite [Hb] medição com um limite de detecção de 0,12 g / dl ao longo do intervalo de 0,35-17,9 g / dl, o que é comparável à de comerciais [Hb] sensores no mercado.
Uma característica notável do sensor PT-AS é que ele não necessita de qualquer pré-condicionamento de amostras de sangue ou de produtos químicos. Assim, o sensor permite direta, rápida (<5 segundos), e medição favorável ao meio ambiente. O uso de tubos de micro-capilar à base de vidro, como uma amostra container habilitado ensaio [Hb] a um custo operacional baixo. O volume mínimo de amostra no sensor PT-AS é determinado pelo diâmetro interior do tubo capilar e o tamanho do feixe de medição no tubo capilar. Estima-se para ser ~ 63 nl nos resultados representativos. Em comparação com os volumes de amostra necessários nos instrumentos comerciais (por exemplo, 50-200 ul para o analisador de hematologia de referência), o sensor de PT-AS permite [Hb] medição com um volume de amostra significativamente reduzida. Várias técnicas de detecção rápida e de baixo custo [Hb] foram relatados 11,17,18, mas ainda exigem os volumes de amostra de 2-10 ul para a operação.
Várias características da implementação do sensor PT-AS deve ser observado. Deve-se garantir que o tamanho do feixe de luz de excitação PT é pelo menos o dobro do feixe luminoso sonda no tubo capilar. Os dois feixes de luz devem sobrepor-se no tubo capilar, como nenhuma sobreposição ou parcial dos dois feixes de luz sobre the tubo irá resultar em nenhum ou um menor PT-AS resposta. Um deve também certificar-se de que o padrão de espalhamento angular não está saturado no detector. Ajuste da orientação padrão de dispersão ao longo do sentido horizontal ou vertical pode ser necessário; caso contrário, a imagem adquirida deve ser rodada no estágio de processamento de sinal. Note-se que a dispersão de 532 nm luz PT excitação pelo tubo também gera um padrão de espalhamento angular do detector. Assim, um filtro passa longo é necessária para bloquear a luz de 532 nm. Maior sensor de imagem captura padrões periódicos mais angulares. Transformada de Fourier do padrão angular seria, assim, produzir o sinal mais elevado na frequência espacial correspondente, que permite a medição de fase com maior precisão. Além disso, uma taxa de quadros mais alta que normalmente resultam em uma medição PT-AS com um SNR melhorada, uma vez que permite mais de amostragem da flutuação de fase temporal. Portanto, o uso de um sensor de imagem grande, de alta velocidade, com uma alta de pixel density é vantajosa.
Alguns comentários também deve ser feita no tempo de medição e PT frequência de modulação. Tal como descrito em Kim et al. 12, o sinal de PT-no que se refere à magnitude da transformada de Fourier das flutuações de fase do padrão de espalhamento angular medida na frequência de modulação PT. O ruído é definida como a amplitude de pico da transformada de Fourier da medição da fase antes de excitação PT 12. A SNR do sinal de PT-AS é avaliada dividindo a grandeza do sinal de PT-AS pelo ruído. Um maior tempo de medição normalmente produz medições com um SNR mais elevado, mas aumenta o total de [Hb] tempo de ensaio. O tempo de medição foi ajustada para ser de 5 segundos para atingir um SNR superior a 3, mesmo para as amostras de sangue de [Hb] <1 g / dl. A frequência óptima modulação PT pode ser encontrado através da análise do SNR do sensor PT-AS como uma função da frequência de modulação PT. A modulação de frequência ideal para a repsentante resultados verificou-se ser de 2 Hz. Operação com uma frequência de modulação PT inferior a 2 Hz não produzir uma SNR alta devido ao ruído de baixa frequência, tais como o movimento excessivo do helicóptero óptico e vibração.
Nesta demonstração, o sensor PT-AS foi demonstrada em uma configuração de bancada usando um ponteiro laser comercial e de webcam. A configuração óptica é simples, e, porque não há produtos químicos estão envolvidos, os procedimentos de medição são simples. Por outro lado, deve ser enfatizado que o sensor pode, potencialmente, ser embalado num dispositivo portátil compacta. As fontes de luz para excitação da sonda e a PT pode ser substituído por diodos de laser de baixo custo ou de diodos emissores de luz. Um sensor de imagem complementar de metal-óxido-semicondutor miniaturizado com built-in poder computacional também pode ser utilizada como um detector. A integração desses componentes em um pequeno fator de forma geraria uma nova plataforma portátil, e barato livre de produtos químicos para a [Hb] ensaio. Eun Além de ensaio [Hb], o princípio de detecção do sensor PT-AS pode ser alargado para detecção de vários biomarcadores e produtos químicos que apresentam respostas PT. Por exemplo, ensaio de TP de organofosfatos e pesticidas também foi demonstrada 19, e pode ser facilmente realizado com o programa de EP-AS.
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Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 650 nm laser pointer | LASMAC | LED-1 | Probe light |
| Hollow round glass capillaries | VitroCom | CV2033 | Blood sample container |
| Webcam | Logitech | C525 | CMOS optical sensor |
| Optical chopper system | Thorlabs | MC2000-EC | Optical chopper |
| Plastic long-pass filter | Edmund Optics | #43-942 | To reject 532-nm PT excitation light |
| Fiber clamp | Thorlabs | SM1F1-250 | Capillary tube fixture |
| EDTA coated blood sampling tube | Greiner Bio-One | VACUETTE 454217 | Blood sampling & anticoagulating |
| Hematology analyzer | Siemens AG | ADVIA 2120i | Reference hematology analyzer |
References
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