Summary
אנו מתארים שיטה באמצעות הקרנה היקפית ממוקדת כדי לגרום התנהגות כמו-עייפה בעכברים. מינון ההקרנה לא הקטלני שנבחר מוביל לירידה של שבוע בפעילות ריצת גלגל מרצון.
Abstract
סרטן הקשורות עייף (CRF) הוא מצב מצער ויקר כי בדרך כלל משפיע על חולים המקבלים טיפולים בסרטן, כוללים הקרנות. כאן אנו מתארים שיטה באמצעות הקרנה היקפית ממוקדת כדי לגרום להתנהגות עייפה דמוית בעכברים. עם מיגון מתאים, הקרנת מטרות באזור האגן / הבטן התחתונה של העכבר, לחוס על המוח, במאמץ לבנות מודל טיפול הקרנות שקבלו אנשים עם סרטן אגן. אנו מספקים מינון קרינה כי הוא מספיק כדי לגרום התנהגות כמו-עייפה בעכברים, שהיא נמדדות על ידי פעילות מפעיל גלגל מרצון (VWRA), מבלי לגרום לתחלואה ברורה. מאז ריצת גלגל היא התנהגות נורמלית, מרצון בעכברים, השימוש בו צריך להיות בתוקף מבלבל קצת על בדיקות התנהגותיות אחרות או אמצעים ביולוגיים. לפיכך, ריצת גלגל יכולה לשמש כמדד ריאלי בהבנה וקושרת מתחומי ביולוגיה ומדעי ההתנהגות של עייפות. CRF הוא מצב מורכב עם שיתוף תכוףנלווה, ויש לו סיבות הקשורות הוא לסרטן סביר והטיפולים השונים שלה. השיטות שתוארו במאמר זה שימושיים חוקר שינויים מושרי קרינה שתורמים להתפתחות של CRF, ובאופן כללי יותר, כדי לחקור את הרשתות הביולוגיות שיכול להסביר את ההתפתחות והתמדה של התנהגות שולי אצבע קלה על הדק אך מרכזי המונחה כמו עייפות .
Introduction
סרטן הקשורות עייף (CRF) הוא מצב מצער ויקר כי בדרך כלל משפיע על חולים המקבלים טיפולים בסרטן 1. העייפות היא לא פרופורציונלית הפעילות האחרונה ולא להקל על ידי מנוחה, והוא מזוהה עם מגוון רחב של הפרעות הקשורות למצב הרוח, המוטיבציה, תשומת לב, וקוגניציה 2. הגורמים הביולוגיים של CRF אינם ידועים, למרות שזה הוכח במקרים רבים לתאם עם רמות דלקת ציטוקינים, גם בחלק מהמקרים עם רמות המוגלובין והפונקציה של מערכות הורמון שונים (ראה Saligan et al. 3 עבור סקירה של ביולוגי מחקרים של CRF).
מחקרים מבוקרים באמצעות מודלים של בעלי חיים נחוצים כדי להבין את ההתנהגות וביולוגיה הקשורים במחלה מורכבת זו. בעוד הקשורות גידול 4 או כימותרפיה הקשורות 5, 6 שומןigue נחקרה במודלים של מכרסמים, האטיולוגיה של CRF עשויה להיות ספציפי טיפול. כדי לחקור CRF הקשורים הקרנות, הקבוצה שלנו פתחה לאחרונה במודל של עכברים של עייפות נגרמת הקרנה 7. בניגוד למודלי CRF קיימים מעורבי מוח או קרינת גוף הכולל 8, 9, מודל זה בוחן כיצד שינוי בהתנהגות מרכזית מונחה, כמו עייפות, יכול להיות מופעל על ידי הליך הקרנה שולית במיקוד.
ההליך המתואר כאן נועד מודל הקרנות לחולים עם סרטן האגן, באמצעות שריון עופרת למקד באזור האגן / הבטן התחתונה עם הקרנה. עם זאת, על-ידי שינוי שריון עופרת או ביחס למיקום שלה בחיות מעבדה, הליך זה יכול להיות מותאם מודל הקרנה של חלקים אחרים של הגוף. פעילות התנדבותית פועל-גלגל (VWRA) משמשת למדידה כמו עייפות behavior; כי זה התנהגות מרצון ונורמלית 10, היא צריכה לאפשר את השימוש בו הזמני של בדיקות התנהגותיות ביולוגיות אחרות. מצאנו כי הקרנה היקפית מספיקה כדי להפחית VWRA בעכברים מבלי לגרום לתחלואה 7 גלויה. ניסויים עתידיים עם מודל זה עשויים לעזור לחשוף תופעות של הקרנה היקפית על איתות ביולוגית חיסון ואחר, כמו גם השינויים במורד הזרם במערכת העצבים המרכזית שיכול לייצר גירעונות הקשורים CRF.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
משפט ואתיקה: מחקר זה אושר על ידי המכון הלאומי לבריאות בארה"ב (NIH) טיפול בבעלי חיים ועדת שימוש. כל החוקרים שהשתתף טיפול בבעלי חיים ומדידה של תוצאות המחקר היו מאומנים כראוי על ידי משרד NIH של טיפול בבעלי חיים ושימוש ואת הלאומי ללב, ריאות ודם המכון Murine phenotyping Core. כל ההיבטים של ניסויים בבעלי חיים, דיור, ותנאים סביבתיים ששימשו במחקר זה היו באמות מדריך לטיפול ושימוש בחיות מעבדה 11.
1. שיכון בחיות מעבדה
הערה: זכר בית C57BL / 6 עכברים (בערך חמישה שבועות עם ההגעה) בנפרד לאורך הניסוי ולספק כרצונך מודעה גישה למזון ומים. כל הכלובים נשמרים על מחזור אור חשוך שעות 00:12 עם השלב אור החל בשעה 6 בבוקר, בשלב כהה בשעה 6 בערב.
- זהה את העכברים ולהקצות להם לאוורר תקן הפרטכלובי עכבר ד. אפשר 24 שעות לאחר הליך זיהוי להתאוששות.
הערה: קעקוע זנב מומלץ כאמצעי זיהוי כדי לשלול את האפשרות כי תג אוזן יכול להיתפס גלגל ריצה. טאטו מספר על הזנב של כל עכבר, עם המספר על הזנב התאמת מספר שנכתב על הכלוב של העכבר. - אפשר עכברים להסתגל הכלובים שלהם במשך שלושה ימים נוספים לפחות, טיפול כל עכבר בעדינות לתקופה של שלוש דקות ליום.
2. הפעלת גלגל הסתגלות Baseline
- הצג עכברים בכלובי VWRA בודדים, כל אחד מצויד גלגל ריצה מחובר לדלפק אלקטרוני עבור הקלטה רציפה.
הערה: כל מוני הגלגל להתחבר למחשב באמצעות ממשק USB יחיד (ראה רשימת חומרים). תוכנת המחשב מחשבה את מספר סיבובי גלגל, המרחק שעבר את מהירות ממוצעת על פני כל מרווח זמן מיועד של duratio כולל שצויןn. לאחר ההקלטה תיעצר, הנתונים נשמרים באופן אוטומטי הוא כטקסט והן גיליונות אלקטרוניים. - ליזום הקלטה של VWRA דרך ממשק תוכנת מחשב. הגדר הקלטה במרווחים לשעה אחת את משך הזמן עד חמישה ימים לפחות. המשך להקליט VWRA במשך חמישה ימים לפחות.
הערה: בסוף השלב 2.2, כל העכברים צריכים להשיג כמות יחסית עקבית של פעילות ריצת גלגל יומית. אם לא, אז לזהות לכלול כל חריגים. - עצור VWRA הקלטה דרך ממשק התוכנה, ולהחזיר את העכברים בכלובים לסטנדרטים שלהם כמתואר בשלב 1.1 (כלובים מבלי להפעיל גלגלים).
- בחר באקראי עכברים לתוך מלא או אחיזת עיניים מוקרנות או קבוצות מוקרנות.
הקרנה 3.
הערה: בצע את השלבים הבאים עבור כל העכברים בשתי הקבוצות, פעם ביום למשך שלושה ימים רציפים. פנקו עכברים באותו סדר בכל יום.
- להרדים כל עכבר בזריקה intraperitoneal שלקטמין (100 מ"ג / ק"ג) ו xylazine (10 מ"ג / ק"ג) תערובת.
- אשר הרדמה עם קמצוץ בוהן ולהשתמש משחה על העיניים כדי למנוע יובש לאחר הרדמה.
- מעבירים את העכבר הרדים לתוך מכשיר שריון עופרת. מסדר את עכבר המיגון כך שרק באזור האגן / הבטן התחתון חשוף.
הערה: מיגון מורכב משני להוביל "קופסאות," עם שטח פתוח צר בין המאפשרת חשיפה לקרינה לאזור קטן, ממוקד של העכבר (ראה איור 1). - השתמש קלטת רפואית להבטחה בבסיס הזנב של העכבר בעמדה בתוך המיגון.
הערה: שלב 3.4 הוא אופציונלי, אך פעולה זו יכולה לעזור להבטיח כי עמדת העכבר אינו משתנה במהלך הצעד הבא. - הובלת מכשיר המיגון לתוך irradiator, להבטיח כי עמדת החיה בתוך המיגון נשמרה.
- אם העכבר הוא בקבוצת ההקרנה, לספק 800 cGy בכל דוסשיעור דואר של כ -110 cGy / min. אם העכבר הוא בקבוצת ביקורת דמה-הקרינה, לעזוב את עכבר irradiator הפעיל בפעם המקבילה.
הערה: הגדרות irradiator אופטימליות תהיינה תלויות המכשיר הזה בפרט. שיעור מנה של 110 cGy / min נמסר ממקור צזיום 137 הוא שיעור מנה המרכזי של irradiator משמש כאן. זמן החשיפה הותאם להגיע המינון הכולל הרצויה של 800 cGy. - הסר את העכבר מן irradiator מיגון, ולאחר מכן להחזיר אותו לכלוב המקורי, התקן שלה כאמור בשלב 1.1.
- לפקח באופן רציף את העכבר עד שהוא שב להכרתו מספיק כדי לשמור שכיבה sternal.
מדידה עייפה קרינה נגרמת 4.
- ביום לאחר השלמת שלושה ימים רצופים של הקרנה, להעביר העכברים בכלובים VWRA האישיים שלהם כמתואר בשלב 2.1.
- שיא VWRA, כמתואר בשלב 2.2, חוץ מאשר כאן הגדרת ההקלטהמשך יותר מ -15 ימים. בסוף 15 הימים, ידני להפסיק VWRA הקלטה דרך ממשק התוכנה.
הערה: הנתונים מכל תקופה הקלטה נשמרים באופן אוטומטי גיליונות אלקטרוניים, שכל אחד מהם כולל את הסיבוב, מרחק, ומדידות מהירות עבור כל בעלי החיים (עמודות) ובכל במרווחים (שורות) לכל אורכו של הקלטה. בסוף הניסוי, יש שני גיליונות אלקטרוניים שנוצרו על ידי תוכנת צריבה: אחד עבור VWRA מראש ההקרנה, ואחד עבור VWRA שלאחר ההקרנה.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
שלוש קבוצות של עכברים נוהלו באמצעות הפרוטוקול המתואר לעיל. היו סך של 16 זיוף ו 20 מוקרן (2,400 cGy, 3 x 800 cGy / יום) עכברים. לאחר שלושה ימים רצופים של הקרנה, הקבוצה המוקרנת הראתה ירידה משמעותית VWRA לעומת דמה (מדידות חוזרות מעורבות ANOVA: השפעה עיקרית של טיפול הקרנה, F 1,13 = 19.233, p <0.001). האפקט היה משמעותי עבור שבעה הימים הראשונים לאחר ההקרנה (השפעות עיקריות פשוטות, p <0.05 עם תיקון Bonferroni), עם המרחק הנמוך הממוצע VWRA המתרחש ביום השלישי לאחר הקרינה (איור 2 א). בימים 25 ו -26, לא נאספו נתונים עקב בדיקות התנהגותיות אחרות.
איור 2B מציג את התפלגות השינוי VWRA מלפני כדי לאחר ההקרנה. בעוד שרוב העכברים שנבדקו הראו תסמינים דמויים עייפים (א i הפחתהגלגל n פעילות ריצה), הייתה מספר קטן של עכברים הראו שינוי קטן או אפילו עליית VWRA (תרשים 2B, עלילה נמוכה). בשל השתנות זו, ניסויים עם מדגמים קטנים לא יכולים ללכוד התנהגות עייפות דמוית.
איור 1: מכשירי שריון עופרת. את המיגון, אשר פותח ב-בית, הוא כנס כשתי תיבות זהות. עכברים ממוקמים עם באזורם האגן נחשף רק בפער בין התיבות להוביל. (א) תצלום של המיגון במכל שלה. תיבות להוביל מוקפים קצף פוליסטירן להחזיק אותם בעמדה, המוקפת על ידי מיכל פרספקס בקוטר 10.5 אינץ 'אשר תוכנן עבור irradiator. (ב) סכמטי של שריון עופרת. מיגון עופרת מורכבת בלוקים בעובי 1 אינץ 'של עופרת arנע כמו שתי קופסאות. כל תיבה מורכבת מארבע יצירות: החלקים העליונים והתחתונים הם 4.25 "x 3" x 1 ", בעוד חתיכות הלוואי הן ~ 0.5" x 3 "x 1". כאשר התאספו, הממדים החיצוניים של כל תיבה הם 4.25 "x 3" x 3 ", ויש 1" פער ביניהם. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.
איור 2: מרחק ריצה גלגל מרצון יומי. (א) מרחק הכולל ממוצע מנוהל על ידי עכברים בכל יום (n = 16 שליטה, 20 מוקרן). עכברים היו מוקרנים בימים 14, 15, ו 16. בימים 25 ו -26, לא נאספו נתונים עקב בדיקות התנהגותיות אחרות. ברים שגיאים להראות סטיית התקן של הממוצע. * P <0.05. (ב) Histograms של שינוי VWRA, המוגדרים כאן כממוצע של tימים hree מיד לפני הקרנה (ימים 11 - 13) מינוס ממוצע שלושת ימי מיד לאחר קרינה (ימים 17 - 19). מספרים חיוביים מצביעים על ירידה VWRA. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
תיארנו פרוטוקול באמצעות הקרנה היקפית ממוקד כדי לגרום לירידה של VWRA בעכברים ללא בלבול תחלואה או תמותה. חשוב לציין, מכשיר מיגון פשוט מאפשר הקרנה בפרוטוקול זה כדי למקד לאזור רצוי באופן עקבי, מחק ההקרנות שקבלו חולים עם סרטן אגן. בניגוד למודלי CRF קיימים מעורבי מוח או קרינת גוף הכולל 8, 9, מודל זה בוחן כיצד הליך הקרנה שולית במיקוד יכול להשפיע על התנהגות עייפות מונחה מרכזי. בתוצאות הנציג שלנו, אנו מראים כי הקרינה היקפית נמסרה בדרך זו מספיקה כדי לייצר התנהגות עייפות דמוית עם התאוששות מלאה בערך שבוע לאחר מכן.
כצעד של עייפות, VWRA מאפשר הערכה פשוטה ואובייקטיבית של מרחק ומהירות של 24 שעות ליום, הדורשים זמן אימון ולהתנסות מינימלי. זה לעשותes דורשים עכברים דיור בכלובים בודדים, מה שהופך אזורים ציבוריים גורם מגביל אפשרי. בעוד למגורים נפרדים עשויים להשפיע התנהגות עכבר, דבר היכול להוביל לחרדה 12 או היפראקטיביות 13, יש ראיות שריצת הגלגל עשויה להקטין את ההשפעות השליליות הללו 14. ריצת גלגל התנהגות גם הוכחה יש השתנות תוך עכבר פחות שחזור גדול מ הערכות אחרות של פעילות גופנית 15. עם זאת, יתכן כי עייפות גופנית עשויה ליפול בפח יותר סלקטיבי בדרכים אחרות מאשר פעילות התנדבותית, מאז פעילות התנדבותית עשויה להיות תלויה במוטיבציה או גורמים אחרים מלבד עייפות פיזית ורק 16. ניסויים נוספים יהיה צורך לבצע קביעה כאמור.
עם זאת, ישנם מספר נקודות בתוך הפרוטוקול אשר הם קריטיים להצלחה. חשוב כי עכברים מותרים זמן recover עם הגעתם למתקן חדש, וכי הטיפול להתבצע במהלך תקופה זו כאמור. נהלים אלה להפחית מתח וחרדה, אשר יכול להשפיע על פעילות התנדבותית 17. שמירת הרדמה מלאה במהלך תהליך ההקרנה היא גם קריטית, לא רק בגלל מאלץ אותו במקומות סגורים (מיגון העופרת) יכול להיות גורם לחץ משמעותי על חיות המחמד 18, אלא גם כדי למנוע חשיפה מיותרת של רקמות ואיברים / אחרים הקרנה. לכן חשוב לוודא כי המינון של ההרדמה הוא מתאים לגיל זן של עכברים לפני תחילת חלק ההקרנה של פרוטוקול זה. בנוסף, ההסתגלות של עכברים כדי ריצת גלגלים למשך התקופה מינימאלית של חמישה ימים היא קריטית להשגת התנהגות יציבה לפני נתונים הקרנה והמתאימים לניתוח.
כדי לפתור מספרי VWRA יוצאים דופן, כלובי VWRA יש לעקוב באופן קבוע עבור בעיות פוטנציאליות. לקבלת example, אם תשתית חומרים להיות נערמו על או ישירות מתחת לגלגל, או אם גלגלי הריצה אינם נקיים מספיק, זה יכול להוסיף התנגדות הגלגל מסתובב ולהפחית מדידות רמת פעילות. בנוסף, מאז ריצת הגלגל ביותר מתרחשת בשעות הכהות 7, VWRA יכול להיות רגיש לתנודות מחזור האור, והטיפול יש לנקוט כדי לשמור על מחזורי אור קבועים ורצוף.
פרוטוקול זה יכול להכיל את השימוש של רמות שונות של קרינה. לדוגמה, תיארנו שלושה ימים של מינון עם 800 cGy בפרוטוקול זה, אבל ראינו מעט רמות נמוכות יותר של עייפות באמצעות שלושה ימים של 600 cGy המינון 7. ההשפעות של מינון קרינה מסוים תהיינה תלויות הזן של עכברים 19, שיעור המינון של irradiator 20, חלוקה מעל ימים מרובים 21, וסביר את גודל exp באזורosed מתחת המיגון. מינונים יחידים של 1,000 הקרנה כל גוף cGy שמשו בעכברי C57 / BL6 ללא תמותה מוגברת 22, אך יש לנקוט באמצעי זהירות על מנת להבטיח כי מינונים גבוהים של קרינה לא מייצר שום סימנים של תחלואה.
מלבד מינון קרינה, מספר צעדים אחרים יכולים להיות שונים כדי להתאים את הניסוי בכל יד. על ידי שינוי שריון העופרת או את המיקום של החיה בתוך המיגון, שיטות אלה יכולים להיות מותאמים כדי לכוון לאזורים אחרים בגוף עם הקרנה. עם זאת, שינויים בהתקן המיגון חייבים להיות מאומתים עם dosimetry כדי להבטיח הקרנה שאינה לחדור לאזור המוגן. פרוטוקול זה יכול גם להיות מותאם כדי לשלב מגוון רחב של אמצעים התנהגותיים, כפעילות ריצה מרצון לא תמנע ניסויים התנהגותיים, כי הם יותר פיסיים או נפשיים תובעניים. לדוגמה, CRF מתרחשת לעתים קרובות יחד עם ליקויים קוגניטיביים 3; עתידניסויים יכולים לחקור את התפקיד אשר טיפולי הקרנות יכולים לשחק את הקשר הזה. הנוכחות של פעילות ריצת גלגל חייבת להילקח בחשבון בעת ביצוע הבדיקות התנהגותיות הנוספות, כמו VWRA עשוי להשפיע על פיזיולוגיה והתנהגות בדרכים רבות 16.
עם מינוני הקרנה של 800 cGy או פחות, העכברים צריכים לא צריכים טיפול מיוחד לאחר שהחלים מן ההרדמה. עם זאת, הליך ההקרנה ועייפות וכתוצאה מכך עלולים ליצור אינטראקציה פוטנציאלית עם התערבויות אחרות כגון בדיקות התנהגות נוספות או טיפולי תרופות. החיות צריכות להיות תחת פיקוח הדוק על הימים מייד לאחר הקרנה בכל פעם שינוי או תוספת הליך מתואר זה. זנים שונים של עכברים עשויים גם להציג מרגישים שונה הקרנה 19, אז יש לנקוט זהירות בעת שימוש זנים אחרים מאשר C57BL / 6.
אמנם שיטה זו נועדה לייצג קרינה-בduced עייפה, זה רק מרכיב אחד של מושג CRF המורכב. CRF הוא מצב שיש לו סיבות רבות סבירים מתרחש בחולים שיש סרטן ולעתים קרובות לקבל טיפולים מרובים. הבנת CRF עשויה ולכן דורשת סטים של ניסויים עם עכברי נושאות גידולים ועם טיפולים אחרים כמו כימותרפיה או טיפול הורמונלי. שילוב משתנה הללו לתוך בדיקות ביולוגיות והתנהגותיות יאפשר לחוקרים לזהות תרומתם מצב מורכב זה. מודל העכבר המתואר כאן יכול לעזור להבין את התפקיד הספציפי של קרינת CRF ולפתח רפויים פוטנציאלי.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
מחקר זה מומן על ידי המחלקה למחקר עירוני, המכון הלאומי לחקר סיעוד, המכונים הלאומיים לבריאות.
Acknowledgments
המחברים מבקשים להודות מישל אלן של בית הספרים הלאומי ללב, ריאות ודם המכון (NHLBI) של המכון הלאומי לבריאות בארה"ב (NIH) על שיתוף המומחיות שלה בנדיבות בשיטות phenotyping murine ועבור סיוע טכני מתמשך שלה, כמו גם עבור טימותי הנט של NHLBI שעזרו לנו לפתח את מכשיר המיגון. מחקר זה נתמך על ידי האגף עירוני מחקר של המכון הלאומי לחקר סיעוד של NIH, וחלק למבדק התיקוף נתמך על ידי מענק מטעם אונקולוגיה סיעוד אגודת קרן.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| C57BL/6 Mice | Charles River | Strain code 027 (http://www.criver.com/products-services/basic-research/find-a-model/c57bl-6n-mouse) | |
| Ketamine HCl | Putney | 100 mg/mL stock solution | |
| Xylazine HCl | Lloyd Laboratories | 100 mg/mL stock solution | |
| Rodent Tattoo System | AIMS | ATS-3 | http://animalid.com/lab-animal-identification-systems/ats-3-general-rodent-tattoo-system |
| Lead Shielding Apparatus | (custom made) | One-inch thick lead shielding arranged as two boxes with a one-inch thick gap between them for targeted irradiation | |
| Plexiglass shielding container | (custom made) | Plexiglass container filled with styrofoam. Styrofoam cutouts hold the lead shielding in place. | |
| GammaCell 40 Exactor | Best Theratronics | http://www.theratronics.ca/product_gamma40.html | |
| RAD Disk Ultra | Best Theratronics | http://www.theratronics.ca/product_rad.html | |
| Mouse Single Activity Wheel Chamber | Lafayette Instrument Company | #80820 | http://www.lafayetteneuroscience.com/product_detail.asp?itemid=980 |
| Activity Wheel Counter for Computer Monitoring | Lafayette Instrument Company | #86061 | http://www.lafayetteneuroscience.com/product_detail.asp?itemid=1052 |
| Modular Cable for Wheel Counters | Lafayette Instrument Company | #86051-7 | http://www.lafayetteneuroscience.com/product_detail.asp?itemid=1046 |
| USB Computer Interface for Activity Wheel Counters | Lafayette Instrument Company | #86056A | http://www.lafayetteneuroscience.com/product_detail.asp?itemid=1047 |
| Activity Wheel Monitor Software | Lafayette Instrument Company | #86065 | http://www.lafayetteneuroscience.com/product_detail.asp?itemid=1053 |
References
- Minton, O., et al. Cancer-related fatigue and its impact on functioning. Cancer. 119, Suppl 11. 2124-2130 (2013).
- Bower, J. E. Cancer-related fatigue--mechanisms, risk factors, and treatments. Nat Rev Clin Oncol. 11 (10), 597-609 (2014).
- Saligan, L. N., et al. The biology of cancer-related fatigue: a review of the literature. Support Care Cancer. 23 (8), 2461-2478 (2015).
- Norden, D. M., et al. Tumor growth increases neuroinflammation, fatigue and depressive-like behavior prior to alterations in muscle function. Brain Behav Immun. 43, 76-85 (2015).
- Ray, M. A., Trammell, R. A., Verhulst, S., Ran, S., Toth, L. A. Development of a mouse model for assessing fatigue during chemotherapy. Comp Med. 61 (2), 119-130 (2011).
- Zombeck, J. A., Fey, E. G., Lyng, G. D., Sonis, S. T. A clinically translatable mouse model for chemotherapy-related fatigue. Comp Med. 63 (6), 491-497 (2013).
- Renner, M., et al. A murine model of peripheral irradiation-induced fatigue. Behav Brain Res. 307, 218-226 (2016).
- Van der Meeren, A., Lebaron-Jacobs, L. Behavioural consequences of an 8 Gy total body irradiation in mice: Regulation by interleukin-4. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology. 79 (2), 140-143 (2001).
- York, J. M., et al. The biobehavioral and neuroimmune impact of low-dose ionizing radiation. Brain Behav Immun. 26 (2), 218-227 (2012).
- Meijer, J. H., Robbers, Y.
- The Guide for the Care and Use of Laboratory Animals. , 8th Edition, National Research Council of the National Academies. (2011).
- Heredia, L., Torrente, M., Domingo, J. L., Colomina, M. T. Individual housing and handling procedures modify anxiety levels of Tg2576 mice assessed in the zero maze test. Physiol Behav. 107 (2), 187-191 (2012).
- Varty, G. B., Paulus, M. P., Braff, D. L., Geyer, M. A. Environmental enrichment and isolation rearing in the rat: effects on locomotor behavior and startle response plasticity. Biol Psychiatry. 47 (10), 864-873 (2000).
- Pham, T. M., Brene, S., Baumans, V. Behavioral assessment of intermittent wheel running and individual housing in mice in the laboratory. J Appl Anim Welf Sci. 8 (3), 157-173 (2005).
- Knab, A. M., et al.
- Novak, C. M., Burghardt, P. R., Levine, J. A. The use of a running wheel to measure activity in rodents: relationship to energy balance, general activity, and reward. Neurosci Biobehav Rev. 36 (3), 1001-1014 (2012).
- Mineur, Y. S., Belzung, C., Crusio, W. E. Effects of unpredictable chronic mild stress on anxiety and depression-like behavior in mice. Behav Brain Res. 175 (1), 43-50 (2006).
- Perhach, J. L. Jr, Barry, H. 3rd Stress responses of rats to acute body or neck restraint. Physiol Behav. 5 (4), 443-448 (1970).
- Iwakawa, M., et al. Different radiation susceptibility among five strains of mice detected by a skin reaction. J Radiat Res. 44 (1), 7-13 (2003).
- Travis, E. L., Peters, L. J., McNeill, J., Thames, H. D. Jr, Karolis, C. Effect of dose-rate on total body irradiation: lethality and pathologic findings. Radiother Oncol. 4 (4), 341-351 (1985).
- Duran-Struuck, R., Dysko, R. C. Principles of bone marrow transplantation (BMT): providing optimal veterinary and husbandry care to irradiated mice in BMT studies. J Am Assoc Lab Anim Sci. 48 (1), 11-22 (2009).
- Duran-Struuck, R., et al. Differential susceptibility of C57BL/6NCr and B6.Cg-Ptprca mice to commensal bacteria after whole body irradiation in translational bone marrow transplant studies. J Transl Med. 6, 10 (2008).
