Summary
modellazione tradizionale di parziale ostruzione della vescica nei roditori è carico di mortalità degli animali. Una lesione denervazione dalla dissezione attorno alla uretra e la vescica collo prossimale è anche di grande preoccupazione. Abbiamo sviluppato e valutato un modello mid-ostruzione uretrale sicuro ed affidabile, evitando le carenze del modello tradizionale.
Abstract
Parziale ostruzione della vescica (pBOO) ha una elevata prevalenza, provoca notevole onere del paziente, e costi sanitari enormi. Il modello animale più comune per indagare rimodellamento della vescica in pBOO sono roditori di sesso femminile sottoposte a parziale ostruzione al uretra prossimale. Variabilità nel grado di ostruzione e mortalità degli animali sono maggiori preoccupazioni con ostruzione prossimale. Inoltre, sezionare intorno al uretra e la vescica collo prossimale mette a repentaglio innervazione della vescica.
Abbiamo sviluppato un modello un'ostruzione uretrale metà nerve-sparing (Nemo) per pBOO evitando gli svantaggi del modello tradizionale. Ci siamo avvicinati l'uretra appena inferiore alla sinfisi pubica, che ha ovviato alla necessità di laparotomia, nonché per la dissezione in questo settore; Inoltre, lo sfintere uretrale striato rimasta intatta. Abbiamo eseguito nemo in ratti femmina Sprague-Dawley (12 ostruzioni, 6 animali sham), così come nella femminili / topo BL6 C57 (20 ostruzioneS, 18 animali sham). Dopo due settimane abbiamo valutato la funzione della vescica, la massa della vescica e la massa corporea.
Non avevamo alcuna mortalità tra i ratti femminili ostruiti o affamati; Come descritto per il tradizionale metodo pBOO prossimale, abbiamo legato la sutura attorno all'uretra prossimale e un asta metallica temporaneamente posizionata di 0.9 mm. NeMO ha indotto un aumento dell'85% della massa della vescica dopo due settimane, il volume medio di urina residuo è stato di 0,4 mL in ratti parzialmente ostruiti, mentre solo 0,03 mL negli animali affamati. Nei topi abbiamo testato 3 dimensioni di cannole che abbiamo posto lungo l'uretra quando legano la sutura. Abbiamo scoperto che l'utilizzo di una cannula da 27 gauge ha determinato una mortalità animale superiore al 50%; Posizionare la cannula a 25 gauge non ha dato la risposta desiderata in massa aumentante della vescica; Utilizzando una cannula a 26 gauge ha dato risultati favorevoli con una minima mortalità animale (1/8), ma un significativo aumento di massa della vescica di due volte.
Introduction
Parziale di uscita della vescica ostruzione (pBOO) ha una elevata prevalenza e può causare grave disfunzione della vescica 1; lo spettro varia da malformazioni congenite come valvole uretrali posteriori o ipospadia, oltre stenosi uretrale acquisiti a iperplasia prostatica benigna. Quest'ultima colpisce oltre il 30% degli uomini sessant'anni e più 2. Grande peso del paziente e costi sanitari associati immensi pBOO garantiscono il notevole sforzo di ricerca messo in studiare il rimodellamento della vescica in risposta alla resistenza maggiore deflusso 3. Dal 2006 fino al 2015, oltre 220 PubMed indicizzato articoli sono stati pubblicati per quanto riguarda l'effetto di pBOO sulla vescica urinaria.
Sebbene modelli animali per pBOO sono stati concepiti in diverse specie 4, come il ratto 5, il coniglio 6, 7 maiale, e mouse 8, 9, probabilmente il modello animale più comunemente usati sono tuttavia ratti femmina sottoposti parziale ostruzione dell'uretra prossimale; l'accesso alle addome degli animali, esteriorizzante della vescica, e la dissezione attorno al collo della vescica sono inevitabili con questa tecnica tradizionale prossimale ostruzione uretrale. Variabilità nel grado di ostruzione e mortalità degli animali sono solo alcuni dei problemi associati a questa procedura 10, 11; abbiamo dimostrato che in sham operati animali, dissezione intorno all'uretra prossimale provoca cambiamenti fisiologici che correlano con perdita delle fibre nervose al collo vescicale 12. Questa scoperta indica che il pBOO modello più comunemente utilizzati degli animali, che prevede l'accesso alla uretra prossimale nei roditori di sesso femminile, porta ad un infortunio denervazione con i cambiamenti strutturali e funzionali associati della vescica, che colpiscesham e gli animali ostruite. Pertanto, è necessario un approccio evitare infortuni denervazione alternate. Il nostro laboratorio ha sviluppato e valutato un approccio nerve-sparing ostruzione Mid-uretrale (Nemo), efficace nell'indurre cambiamenti ostruzione associate attesi nella vescica, come aumento della massa organo e urina residua, mentre gli animali sham-operati erano indistinguibili da animali di controllo non operati . Inoltre, lo sfintere uretrale striato rimasta intatta come si trova prossimale al livello di dissezione. Inoltre, la variabilità in aumento ostruzione indotta in massa vescica era significativamente inferiore a quello tradizionale ostruzione uretrale prossimale e la mortalità degli animali era zero.
Abbiamo inoltre applicato con successo nemo in topi di sesso femminile con una mortalità inferiore al 10% negli animali ostruiti, mentre tutti i modelli pBOO per topi descritti fino ad oggi sono stati associati ad una mortalità intorno al 50%. Studiare rimodellamento della vescica nel contesto pBOO nei topi beneficerà di applicabilità di tutto lo spettro delle modificazioni transgeniche.
Sezionare intorno alla metà uretra nei roditori femmina non induce cambiamenti strutturali o funzionali indesiderabili e di confusione nella vescica urinaria osservata nel modello ostruzione prossimale tradizionale. Tuttavia, inducendo una parziale ostruzione a livello intermedio uretrale induce ancora ipertrofia vescicale e aumentato urina residua, come previsto da un modello animale per pBOO. È importante sottolineare che l'esecuzione di nemo in topi avvia un'indagine di rimodellamento della vescica in pBOO ai metodi transgenici, che sono virtualmente disponibili nei roditori più grandi.
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Protocol
Il seguente protocollo sperimentale è stato approvato dal comitato di cura degli animali dell'istituzione.
1. Nemo ratti femmina
- Preparazione
- Posizionare un ratto femmina Sprague-Dawley del peso di circa 200 g sotto il 3% isoflurano anestesia, pesare l'animale, e la rasatura e disinfettare la zona prepubico 3 volte utilizzando uno scrub chirurgico iodio.
- Su una piastra elettrica, nastro arti posteriori e la coda verso il basso e cateterizzarla la vescica con un'angiocatheter calibro 20, che è anche leggermente nastro adesivo per impedire scorrimento.
- Dissezione
- Utilizzare un bisturi per eseguire Ø 8 mm un'incisione cutanea longitudinale dalla sinfisi pubica palpabile verso il meato uretrale. Sollevare la pelle su entrambi i lati per facilitare la chiusura della ferita dopo.
- Sezionare bruscamente per identificare l'uretra stent da longitudinale diffondendo con forbici sottili. Bel posto ganci della pelle di auto-mantenendo per aumentare l'esposizionedell'uretra.
- Eseguire alcune delicato longitudinale diffusione usando forbici curve dorsale dell'uretra per sviluppare il piano tra uretra e la vagina. Poi, senza mezzi termini passare una sutura 4-0 di seta dietro l'uretra e preparare il doppio tiro di nodo di un chirurgo.
- Parziale ostruzione uretrale
- Rimuovere l'angiocatheter, posizionare una barra metallica 0,9 millimetri parallelo all'uretra, e poi stringere il nodo intorno all'uretra e metallo asta, in modo che quest'ultimo scorre ancora fuori facilmente in seguito.
- Fissare il nodo con altri 3 tiri usando delicata tensione prima di rimuovere l'asta. Tagliare la sutura termina circa 3 mm, 4 mm o se successivo rilascio di ostruzione è parte dell'esperimento.
- chiusura della ferita
- Ravvicinare le ghiandole parauretrali utilizzando un unico punto sepolta di intrecciato riassorbibile sutura 4-0.
- Chiudere la pelle con un punto materasso orizzontale sepolto utilizzando lo stesso sut assorbibileUre. Nota: Anche se può sembrare non convenzionale di utilizzare una sutura assorbibile per un punto della pelle-penetrante, non abbiamo incontrato complicazioni come infezioni della ferita, e che la rimozione di sutura può essere evitato.
- dopo la cura
- Iniettare buprenorfina 0,1 mg / kg per via sottocutanea prima di posizionare il ratto in una gabbia di recupero.
- Offrire qualche dieta ripristino software per le prime 24 ore al singolo ratto ospitate. Dopo questo periodo, gli animali casa ancora nelle stesse coppie come prima della procedura purché facendo bene e appartengono allo stesso gruppo di trattamento.
- Controllare i ratti quotidiani per dimensioni della vescica e il benessere generale; registrare il loro peso almeno settimanalmente.
2. Nemo topi femmina
- Preparazione
- Posizionare una femmina C57BL / 6 topo peso di circa 18 g e procedere come indicato al punto 1.1.1.
- Procedere come descritto nella fase 1.1.2, ad eccezione di utilizzare un ang 24-gaugeiocatheter.
- Dissezione
- Utilizzare un bisturi per eseguire 6 mm incisione cutanea longitudinale dalla sinfisi pubica palpabile verso il meato uretrale.
- Sezionare bruscamente per identificare l'uretra stent da longitudinale diffondendo con forbici sottili. Sollevare il fascio neuro-vascolare esecuzione ventrale sull'uretra da analogo dissezione.
- Eseguire alcune delicato longitudinale diffusione usando forbici curve dorsale dell'uretra per sviluppare il piano tra uretra e la vagina. Poi, bruscamente passare una sutura 5-0 intrecciata non riassorbibile dietro l'uretra e preparare il doppio tiro di nodo di un chirurgo.
- Parziale ostruzione uretrale
- Collegare l'angiocatheter con una siringa da 1 ml e iniettare 0,1 ml di soluzione fisiologica nella vescica.
- Posizionare un 26-gauge cannula parallela alla uretra. Stringere il nodo intorno all'uretra e la cannula mentre si tira indietro l'angioca.
- Fissare il nodo con altri 3 giri utilizzando una leggera tensione prima di rimuovere la cannula.
- Prova per l'urina che compare alla carne su una leggera pressione sulla vescica animale; Allentare il legame se non è in grado di esprimere l'urina. In caso contrario, tagliare le estremità della sutura di circa 3 mm di lunghezza.
- Chiusura della ferita
- Chiudere la pelle con un punto di materasso orizzontale sepolto usando una sutura assorbibile intrecciata 5-0.
- Dopo la cura
- Iniettare 0.1 mg / kg di buprenorfina sottocutanea prima di posizionare il mouse in una gabbia di recupero.
- Offrire una dieta morbida di recupero per i primi 48 h al mouse unico alloggiato. Dopo questo periodo, gli animali di casa nuovamente negli stessi gruppi come prima della procedura forniscono che stanno facendo bene e appartengono allo stesso gruppo di trattamento.
NOTA: I topi con una vescica distesa palpabile 24 ore dopo che la procedura che non si svuota durante la manipolazione è over-obstructed e morirà entro il next 1 - 2 giorni a meno che non ripreso sotto anestesia per la rimozione della legatura ostruente. - Controllare i topi quotidiani per dimensioni della vescica e il benessere generale; registrare il loro peso almeno settimanalmente.
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Representative Results
Nerve-sparing Mid-ostruzione uretrale (Nemo) nei ratti femmina
Mortalità
Abbiamo effettuato un mid-ostruzione uretrale su più di 40 ratti femmina finora e non ha avuto mortalità.
massa della vescica
massa vescica relativa media (vescica-a-corpo-massa-ratio) in sham operati animali era 0,33% due settimane dopo procedura, mentre i ratti ostruiti avevano una massa vescica relativa media dello 0,60% che si traduce in un aumento dell'85% (p = 0,004 la figura 1).
urina residua
Sham ratti operati hanno avuto praticamente alcun residuo di urina che si possa aspiraremediante puntura vescicale diretto al momento del raccolto organo, mid-uretrale animali ostruzione in contrasto avevano una quantità significativamente maggiore medio di urina residua di 0,42 mL (p = 0,01; Figura 2).
Nerve-sparing Mid-ostruzione uretrale (Nemo) in topi femmina
Mortalità
Nel complesso, 18 topi di sesso femminile ha subito una procedura di NeMO farsa, e uno di loro è morto. Per calibrare il necessario grado di ostruzione, abbiamo valutato 3 diversi diametri di cannule (calibro 25, 26 gauge e 27-gauge) disposti lungo l'uretra quando legando la sutura. Nessuno dei 5 topi morto quando abbiamo usato una cannula da 25 gauge come segnaposto lungo l'uretra (Figura 3). D'altra parte, la mortalità significativamente aumentata con i segnaposti di dimensioni più piccole. 1/8 o 5/8 topi sono morti quando si utilizza un 26-gauge o 27cannula -gauge, rispettivamente (p = 0,039, test esatto di Fisher).
massa della vescica
Nemo topi femmina utilizzando una cannula da 25 gauge non effettivamente aumentare vescica rapporto massa corporea (Figura 4). L'uso di una cannula 26-gauge comportato un over 2 volte maggiore massa vescica relativa (p = 0,04). Quando abbiamo applicato un segnaposto calibro 27 un aumento oltre il 60% in massa rispetto vescica avvenuta dopo 2 settimane (p = 0,004).
urina residua
Simile a ratti, topi femmine tendono a decadere a induzione dell'anestesia. Durante la raccolta le vesciche, abbiamo occluse collo vescicale con una pinza e pesato la vescica con l'urina e dopo lo scarico di urina, questo permesso per il calcolo preciso di urina residua al presente raccolta della vescica. PBOO immissione a 25 gauge e una cannula 26-gauge lungo l'uretra non ha comportato una variazione urina residua entro 2 settimane (Figura 5). In particolare, solo pochissimi animali annullate durante l'induzione di anestesia, che è in contrasto con ratti che virtualmente tutti vuoto quando indotte. Nei 3 topi sopravvissuti NeMO utilizzando una cannula calibro 27, il volume medio urinario residuo è stato aumentato di 3 volte rispetto alle rispettive fodere. Tuttavia, la differenza non ha raggiunto la significatività statistica, molto probabilmente a causa della bassa n.
Figura 1. NeMO Induce efficace Aumento della vescica Messa dopo 2 settimane. NeMO ha comportato un aumento dell'85% nella vescica a corpo-massa rapporto entro 2 settimane (p = 0,004; §).
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Figura 2. Evidente aumento urina residua 2 settimane dopo di Nemo. Mentre sham operati ratti avevano praticamente alcuna urina residua che potrebbe essere l'ago-aspirato al momento della raccolta della vescica, mid-uretrale animali ostruzione avuto quasi 0,4 ml di urina residua media (p = 0,013; §).
Figura 3. mortalità aumenta con grado di ostruzione parziale. Uno su 18 topi sono morti dopo procedura simulata di Nemo. Quando si utilizza una cannula 25-gauge come segnaposto lungo l'uretra, tutti e 5 operati topi sono sopravvissuti, mentre 1/8 o 5/8 topi è morto quando si utilizza una cannula 26-gauge o 27-gauge, rispettivamente (p = 0,039, Fisher esatto Test).
<strong> Figura 4. 26-gauge e Segnaposto calibro 27 durante NeMO Risultato in aumento effettivo nel relativo vescica Messa dopo 2 settimane. Nemo in femmine di topo utilizzando una cannula 25-gauge non ha comportato un significativo aumento della massa vescicale relativa (§); quando è stato utilizzato un unico cannula 26-gauge, un aumento di 2 volte della massa vescica relativa verificato (p = 0,04; †); ostruzioni con un segnaposto calibro 27 comportato un aumento oltre il 60% in massa vescica relativa (p = 0,004; ‡).
Figura 5. Effettuato svuotamento vescicale 2 settimane dopo di Nemo. Utilizzando un 25-gauge o una cannula 26-gauge lungo l'uretra durante la procedura NeMO non ha comportato un cambiamento nelle urine residua dopo 2 settimane (§). L'aumento di 3 volte in ur residuo medioVolume ine nel gruppo 27-gauge rispetto al shams non era statisticamente significativa (ostruito n = 3; †).
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Discussion
Mortalità animale è una delle principali preoccupazioni del modello tradizionale della pBOO presso l'uretra prossimale, al 15% o più in molte relazioni 10, 11, 13. NeMO sembra avere la mortalità minima quando viene applicata nei ratti femmina. Prossimale ostruzione uretrale nei topi è tecnicamente più impegnativo rispetto nei ratti, e quindi anche più inclini a complicazioni. Utilizzando una cannula 26-gauge come segnaposto per il nostro approccio a metà uretrale, abbiamo avuto solo il minimo la mortalità degli animali. In uno studio in corso, dove abbiamo applicato nemo in topi femmina usando una cannula 26-gauge solo 2 su 18 topi sono stati over-ostruiti (dati non riportati). Utilizzando un segnaposto più piccolo, come una cannula calibro 27 oltre la metà dei topi ostruita sono morti a causa di sovra-ostruzione con ritenzione urinaria o rottura della vescica. Pertanto, consideriamo un segnaposto 26-gauge per essere un calibro ragionevole per topi femmina di circa 18 g.
aumento della massa della vescica è uno dei tratti distintivi della pBOO in malattie umane. Abbiamo identificato Nemo indurre efficacemente un significativo aumento della massa vescica dopo solo 2 settimane nei ratti e nei topi. Aumento medio massa vescica dopo pBOO presso l'uretra prossimale è superiore a 2,5 volte dopo 2 settimane e quindi molto maggiori di quanto osservato dopo NeMO 12. Tale aumento eccessivo della massa organo però non riflette la maggioranza dei uropatie ostruttive infravesical che ricercatori mirano a modellare nell'applicare pBOO; A questo proposito, il Nemo vanta un modello pBOO meno invasiva e ben tollerato con un più moderato rimodellamento-risposta che è molto più vicino alla patologia umana rispetto al tradizionale pBOO prossimale. L'aumento più marcato della massa della vescica in pBOO prossimale è molto probabilmente legati ad un infortunio denervazione derivante dalla dissezione attorno al collo della vescica; denervazione quindi può compromettere detrusore-sfintere diafonia unnd causare un'ostruzione funzionale anche in sham animali operati 12.
Urina residua è stata anche significativamente aumentata nei ratti di sesso femminile sottoposte a NeMO dopo solo 2 settimane. Nei topi invece, utilizzando solo la cannula calibro 27 come segnaposto tendeva ad aumentare la quantità di urina residua nei topi. Tuttavia, mentre i ratti praticamente tutto vuoto quando posto sotto anestesia gassosa, non abbiamo osservato questo nei topi dove solo pochi annullata quando indotta. Questo comportamento non-svuotamento di topi probabilmente maschere la vera quantità di urina residua e necessita di un altro stimolo per indurre la minzione in studi futuri.
Mentre il grado di ostruzione con un'asta di 0,9 millimetri lungo l'uretra in ratti femmine sembra opportuno, combinando la mortalità degli animali minimalista con un netto aumento della massa vescica e urina residua, calibrando il grado di ostruzione per Nemo in topi femmina è piùstimolante. Da un lato, utilizzando una cannula 25-gauge non ha comportato un aumento rilevabile della massa della vescica, utilizzando la cannula calibro 27 d'altra parte ha portato in oltre-ostruzione in più della metà dei topi sottoposti pBOO. Solo la cannula 26-gauge aveva una risposta ragionevole in termini di crescita organo insieme con una bassa mortalità degli animali.
Dal momento che pBOO è chiaramente più frequente negli uomini che nelle donne, utilizzando animali maschi sarebbe preferibile durante la modellazione pBOO umana. La nostra tecnica di nerve sparing metà ostruzione uretrale (Nemo), ovviamente, non affronta questa lacuna di accettare lo status ormonale degli animali influenzare la risposta infiammatoria che inizia rimodellamento tissutale. La variabilità bassa e bassa mortalità degli animali NEMO nei topi, tuttavia, faranno indagini della vescica rimodellamento suscettibili a tutta la gamma di metodi transgenici, che sono molto limitati nei roditori più grandi.
In sintesi, Nemo per femmine di ratto e nel topo femmina èfacile da fare, ha una bassa mortalità degli animali, ed evita il danno denervazione alla vescica derivante dalla dissezione attorno al collo della vescica.
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Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Female rat | Charles-River Canada | Sprague Dawley Rat (Crl:SD); Strain Code: 400 | about 200 g |
| Isoflorane vaporizer | Benson medical industries inc. | TEC III Isoflurane; product code: 53-T3ISO | |
| Isoflorane | Fresenius Kabi Animal Health | Isoflorane; product code CP0406V2 | 250 mL bottle |
| Disposable scalpel | Ted Pella, Inc. | #15 Sterile, Stainless Steel Scalpels; catalogue number 549-9-15S | |
| Microscopy forceps | Ted Pella, Inc. | Aesculap Microscopy Forceps, Finepoint, 115mm; product number 5443 | |
| Adson forceps | Ted Pella, Inc. | Aesculap Adson Dissection Forceps, Curved, 120mm; product number 5002-9 | |
| Curved surgical scissors | Ted Pella, Inc. | Surgical Scissors, Curved, S/S, 105mm; catalogue number 1376 | |
| 0.9 mm inox metal rod | goodfellow.com | Stainless Steel - AISI 316L Wire Diameter:0.9mm; order code 911-684-65 | |
| Skin hooks - self made from inox steel | goodfellow.com | Stainless Steel - AISI 316L Wire Diameter:0.9mm; order code 911-684-65 | |
| 4-0 Silk suture | esutures.com | 4-0 Sofsilk black 98" strand; product number LS640 | |
| 5-0 Vicry suture | esutures.com | 5-0 Vicryl undyed 27" RB-1 taper; product number J213H | |
| Needle holder | Medsupplier.com | Integra Miltex Carb-N-Sert Baumgartner Needle Holder - 5 1/2"; product code SKU NEE4484-8-40TC SKU NEE4484-8-40TC SKU NEE4484-8-40TC |
|
| Temgesic (Buprenorphine) | first veterinary supply | Buprenex 0.3MG/ml inj amps; item #075701 | |
| 1 mL syringe with 27 G needle | Fisher Scientific | BD Tuberculin Syringe, BD 309623 | |
| 20 G Angiocath | Fisher Scientific | Andwin Scientific ANGIOCATH 20 GA; Catalog No. NC9561906 | |
| Recovery diet | clearh2o | DietGel 31M; 72-08-5022 | |
| C57Bl/6 female mice | Charles-River Canada | C57BL/6 Mouse (C57BL/6NCrI); Strain Code: 027 | about 18 g |
| 24 G angiocath | Fisher Scientific | Hanna Pharmaceutical Supply Co., Inc. IV CATH ANGIOCATH 24GX3/4IN; Catalog No. NC9814340 | |
| 5-0 Ethibond | esutures.com | 5-0 Ethibond green 30" RB-1 taper; product number X550H | |
| 26 G syringe needle | Sigma-Aldrich | BD Precisionglide syringe needle, Gauge 26; z192392 | |
| Normal Saline | Baxter | 0.9% Sodium Chloride Injection, USP, 100 mL MINI-BAG; product code 2B0043 |
References
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