Summary
modelado tradicional de obstrucción del tracto urinario parcial en roedores está plagado de mortalidad de los animales. Una lesión en la denervación de la disección alrededor de la uretra y la vejiga cuello proximal también es de gran preocupación. Hemos desarrollado y evaluado un modelo de obstrucción uretral mediados de seguro y fiable, evitando las deficiencias del modelo tradicional.
Abstract
obstrucción del tracto urinario parcial (pBOO) tiene una alta prevalencia, las causas carga significativa del paciente, y los costos de salud inmensas. El modelo animal más común para investigar la remodelación de la vejiga en pBOO son roedores hembra sometidos a una obstrucción parcial de la uretra proximal. La variabilidad en el grado de obstrucción y la mortalidad de los animales son las principales preocupaciones con obstrucción proximal. Además, la disección alrededor de la uretra y la vejiga cuello proximal pone en peligro la inervación de la vejiga.
Hemos desarrollado un modelo de obstrucción uretral mediados de preservación de nervios (NEMO) para pBOO evitando las desventajas del modelo tradicional. Nos acercamos a la uretra justo por debajo de la sínfisis del pubis, lo que evita la necesidad de laparotomía, así como para la disección en esta área; También, el esfínter uretral estriado se mantuvo intacta. Se realizó NEMO en ratas hembra Sprague-Dawley (12 obstrucciones, 6 animales sham), así como en ratones hembra C57 / BL6 (20 obstruccións, 18 animales sham). Después de dos semanas, se evaluó la función vesical, la masa de la vejiga, y la masa corporal.
No tuvimos mortalidades entre ratas hembra obstructed- o con operación simulada; como se describe para el proximal tradicional pBOO-método, atamos la sutura alrededor de la uretra proximal y un coloca temporalmente varilla de metal 0,9 mm. NEMO indujo un aumento del 85% en masa de la vejiga después de dos semanas, el volumen promedio de orina residual fue de 0,4 ml en ratas parcialmente obstruidos mientras que sólo el 0,03 ml en animales de simulación. En ratones, probamos 3 tamaños de cánulas que colocan a lo largo de la uretra al atar la sutura. Encontramos que el uso de una cánula de calibre 27 resultó en más de mortalidad de los animales 50%; la colocación de la cánula de calibre 25 no dió la respuesta deseada en el aumento de masa de la vejiga; la utilización de una cánula de calibre 26 produjo resultados favorables con la mortalidad mínima de animales (1/8) sin embargo, un aumento significativo de 2 veces en masa vejiga.
Introduction
Obstrucción de la salida de la vejiga parcial (pBOO) tiene una alta prevalencia y puede resultar en disfunción de la vejiga severa 1; El espectro va desde malformaciones congénitas tales como válvulas de uretra posterior o hipospadias, más de estenosis uretrales adquiridos a la hiperplasia benigna de próstata. Este último afecta a más del 30% de los hombres mayores de sesenta años y 2. Gran carga paciente y los costos de salud asociados con inmensas pBOO justifican el esfuerzo de investigación considerable puesto en el estudio de la remodelación de la vejiga en respuesta al aumento de la resistencia de salida 3. Desde 2006 hasta 2015, más de 220 PubMed indexado artículos fueron publicados sobre el efecto de pBOO sobre la vejiga urinaria.
Aunque los modelos animales para pBOO se han ideado en varias especies de 4, tales como la rata 5, el conejo 6, cerdo 7, y mouse 8, 9, podría decirse que el modelo animal más utilizado sin embargo son ratas hembras sometidos a una obstrucción parcial de la uretra proximal; el acceso a abdomen de los animales, exteriorizar de la vejiga, y la disección alrededor del cuello de la vejiga son inevitables con esta técnica tradicional de obstrucción de la uretra proximal. La variabilidad en el grado de obstrucción y la mortalidad en animales son sólo algunas de las preocupaciones asociadas con este procedimiento 10, 11; demostramos que en los animales operados de forma simulada, la disección alrededor de la uretra proximal conduce a cambios fisiológicos que se correlacionan con la pérdida de fibras nerviosas en el cuello de la vejiga 12. Este hallazgo indica que el pBOO modelo animal más utilizado, que implica el acceso a la uretra proximal en roedores hembra, conduce a una lesión de la denervación con cambios estructurales y funcionales asociados de la vejiga, lo que afectafarsa y animales obstruidos. Por lo tanto, se necesita un enfoque evitar lesiones denervación alternativo. Nuestro laboratorio desarrolló y evaluó un enfoque nervio ahorradores de obstrucción del medio-uretral (NEMO), eficaz en la inducción de cambios de obstrucción asociada esperados en la vejiga, tales como aumento de la masa de órganos y la orina residual, mientras que los animales con operación simulada fueron indistinguibles de los animales de control no operados . También, el esfínter uretral estriado se mantuvo intacta ya que se encuentra proximal al nivel de la disección. Además, la variabilidad en aumento obstrucción inducida en la masa de la vejiga fue significativamente menor que en la obstrucción tradicional uretral proximal y la mortalidad de los animales fue cero.
También se aplica con éxito NEMO en ratones hembra con una mortalidad inferior al 10% en los animales obstruidos, mientras que todos los modelos pBOO para los ratones descritos hasta la fecha se asociaron con una mortalidad alrededor de 50%. El estudio de la remodelación de la vejiga en el contexto de pBOO en ratones se beneficiará de applicabildad de todo el espectro de modificaciones transgénicas.
La disección alrededor de la uretra media en roedores hembra no induce los cambios estructurales o funcionales indeseables y de confusión en la vejiga urinaria se observa en el modelo tradicional obstrucción proximal. Sin embargo, la inducción de una obstrucción parcial a nivel de mediados de uretral todavía induce la hipertrofia de la vejiga y el aumento de la orina residual, como se espera de un modelo animal para pBOO. Es importante destacar que la realización de NEMO en ratones abre una investigación de la remodelación de la vejiga en pBOO a métodos transgénicos, que son virtualmente no disponible en los roedores más grandes.
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Protocol
El siguiente protocolo experimental fue aprobado por el comité de cuidado de los animales de la institución.
1. Nemo en ratas hembras
- Preparación
- Coloque una hembra de rata Sprague-Dawley que pesaban alrededor de 200 g bajo 3% anestesia con isoflurano, pesar el animal, y afeitar y desinfectar el área prepúbico 3 veces usando un lavado quirúrgico de yodo.
- En una almohadilla de calefacción, extremidades traseras de cinta y la cola hacia abajo y cateterizar la vejiga con un angiocatéter de calibre 20, que también se grabó suavemente hacia abajo para evitar el deslizamiento.
- Disección
- Utilice un bisturí para realizar una incisión en la piel longitudinal 8 mm de la sínfisis púbica palpable hacia el meato uretral. Levante la piel en cualquiera de los lados para facilitar el cierre de la herida más tarde.
- Diseccionar para identificar la uretra con stent por difusión longitudinal con tijeras finas. Coloque los ganchos de la piel auto-retención de finos para mejorar la exposiciónde la uretra.
- Realizar algunas suave longitudinal difusión usando tijeras curvas dorsal a la uretra para desarrollar el plano entre la uretra y la vagina. Entonces, sin rodeos pasar una sutura de seda 4-0 detrás de la uretra y preparar el doble tiro de un nudo de cirujano.
- La obstrucción parcial de la uretra
- Retire el angiocatéter, coloque un 0,9 mm varilla metálica paralela a la uretra, y luego apretar el nudo alrededor de la uretra y el metal de varilla, de manera que éste todavía se desliza hacia fuera fácilmente a partir de entonces.
- Asegurar el nudo con 3 más tiros usando tensión suave antes de retirar la varilla. Cortar el extremos de sutura alrededor de 3 mm de largo, o 4 mm si la liberación posterior de obstrucción es parte del experimento.
- cierre de la herida
- Aproximar las glándulas parauretrales utilizando una sola puntada enterrado de absorbible de sutura trenzado 4-0.
- Cierre la piel con una sutura de colchonero horizontal enterrada utilizando el mismo SUT absorbibleUre. Nota: Si bien puede parecer poco convencional de usar una sutura absorbible para una puntada de penetración de la piel, no nos encontramos con complicaciones tales como infecciones de la herida, y que la eliminación de la sutura puede ser evitado.
- después de la atención
- Inyectar buprenorfina 0,1 mg / kg por vía subcutánea antes de colocar la rata en una jaula de recuperación.
- Ofrecer algunas dieta de recuperación suave durante las primeras 24 h a la rata alojados individualmente. Después de este período, los animales casa otra vez en los mismos pares como antes del procedimiento, siempre que lo están haciendo bien y pertenecen al mismo grupo de tratamiento.
- Compruebe las ratas diarias para tamaño de la vejiga y el bienestar general; registrar su peso al menos semanalmente.
2. Nemo en ratones hembra
- Preparación
- Coloque una hembra C57BL / 6 mouse peso de alrededor de 18 g y proceder como se detalla en el paso 1.1.1.
- Proceder como se detalla en el paso 1.1.2, excepto utilizar un ang calibre 24iocatheter.
- Disección
- Utilice un bisturí para realizar una incisión en la piel longitudinal 6 mm desde la sínfisis púbica palpable hacia el meato uretral.
- Diseccionar para identificar la uretra con stent por difusión longitudinal con tijeras finas. Levantar el haz neuro-vascular ejecutando ventralmente en la uretra mediante disección roma análoga.
- Realizar algunas suave longitudinal difusión usando tijeras curvas dorsal a la uretra para desarrollar el plano entre la uretra y la vagina. Entonces, sin rodeos pasar una sutura 5-0 trenzado no absorbible detrás de la uretra y preparar el doble tiro de un nudo de cirujano.
- La obstrucción parcial de la uretra
- Conectar el angiocatéter con una jeringa de 1 ml y se inyecta 0,1 ml de solución salina normal en la vejiga.
- Colocar un calibre 26 de la cánula en paralelo a la uretra. apriete suavemente el nudo alrededor de la uretra y la cánula mientras que tirando hacia atrás el angiocaXX.
- Asegurar el nudo con 3 más tiros usando tensión suave antes de retirar la cánula.
- Prueba de orina que aparece en el meato a una suave presión sobre la vejiga del animal; aflojar el lazo si es incapaz de expresar la orina. De lo contrario, cortar la sutura termina aproximadamente 3 mm de largo.
- cierre de la herida
- Cierre la piel con una sutura de colchonero horizontal enterrado usando una sutura absorbible 5-0 trenzado.
- después de la atención
- Inyectar 0,1 mg / kg de buprenorfina por vía subcutánea antes de colocar el ratón en una jaula de recuperación.
- Ofrecer algunas dieta de recuperación suave durante las primeras 48 h al ratón alojados individualmente. Después de este período, los animales casa otra vez en los mismos grupos que antes del procedimiento, siempre que lo están haciendo bien y pertenecen al mismo grupo de tratamiento.
NOTA: Los ratones con una palpable distendido vejiga 24 h después del procedimiento que no anule cuando se maneja están sobre-obstruido y morirán dentro de la next 1 - 2 días a menos tomada de nuevo bajo anestesia para la eliminación de la ligadura de obstrucción. - Compruebe los ratones diarias de tamaño de la vejiga y el bienestar general; registrar su peso al menos semanalmente.
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Representative Results
Conservadora de nervios de mediana-uretral obstrucción (NEMO) en ratas hembra
Mortalidad
Se realizó una obstrucción uretral en mediados de más de 40 ratas hembras hasta el momento y no tenía mortalidades.
masa vesical
masa vesical relativa media (vejiga-a-cuerpo--relación de masas) en los animales operados de forma simulada fue de 0,33% dos semanas después de la intervención, mientras que las ratas obstruidos tenían una masa media de la vejiga relativa de 0,60%, lo que se traduce en un aumento del 85% (p = 0,004 ; Figura 1).
orina residual
Sham ratas operadas tenían prácticamente ninguna orina residual que podíamos aspirarpor punción de la vejiga directa en el momento de la cosecha de órganos, animales de obstrucción mediados-uretral en contraste tenían una cantidad significativamente mayor media de orina residual de 0,42 ml (p = 0,01; Figura 2).
Conservadora de nervios de mediana-uretral obstrucción (NEMO) en ratones hembra
Mortalidad
En general, 18 ratones hembra se sometieron a un procedimiento de NEMO farsa, y uno de ellos murió. Con el fin de calibrar el grado necesario de obstrucción, se evaluaron 3 diámetros diferentes de las cánulas (25 de calibre, de calibre 26, y 27 de calibre) colocados a lo largo de la uretra al atar la sutura. Ninguno de los 5 ratones murió cuando se utilizó una cánula de calibre 25 como un marcador de posición a lo largo de la uretra (Figura 3). Por otra parte, la mortalidad aumentó significativamente con los marcadores de posición de menor tamaño. 1/8 o 5/8 ratones murieron cuando se utiliza un calibre 26 o 27cánula -gauge, respectivamente (p = 0,039, prueba exacta de Fisher).
masa vesical
NEMO en ratones hembra utilizando una cánula de calibre 25 no aumentar de manera efectiva la vejiga a la proporción de masa corporal (Figura 4). El uso de una cánula de calibre 26 resultó en un más de 2 veces aumento de la masa de la vejiga relativa (p = 0,04). Cuando se aplicó un marcador de posición 27 de calibre un aumento más del 60% en masa de la vejiga relativa se produjo después de 2 semanas (p = 0,004).
orina residual
Similar a las ratas, ratones hembra tienden a anular en la inducción de la anestesia. Cuando la recolección de las vejigas, que ocluye el cuello de la vejiga con unas pinzas y se pesó la vejiga con orina y después de drenar la orina, esto permitió que para el cálculo preciso de residual de orina presente en cosecha de la vejiga. PBOO la colocación de un calibre 25 o una cánula de calibre 26 a lo largo de la uretra no resultar en un cambio en la orina residual dentro de 2 semanas (Figura 5). Notablemente, sólo muy pocos animales anulados durante la inducción de la anestesia, lo que está en contraste con las ratas que prácticamente todos vacío cuando se induce. En los 3 ratones supervivientes NEMO usando una cánula de calibre 27, significa el volumen de orina residual se aumentó en 3 veces en comparación con las respectivas fundas. Sin embargo, la diferencia no alcanzó significación estadística, probablemente debido a la baja n.
Figura 1. NEMO efectivamente induce Aumento de vejiga de masas después de 2 semanas. NEMO condujo a un aumento del 85% en la vejiga a cuerpo con relaciones de masa dentro de 2 semanas (p = 0,004; §).
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Figura 2. marcado aumento de la orina residual 2 semanas después de NEMO. Mientras operación simulada ratas tenían prácticamente nada de orina residual que podría ser en el momento de la cosecha vejiga-aspirado aguja, animales de obstrucción mediados-uretral tenía casi 0,4 ml de la orina residual en la media (p = 0,013; §).
Figura 3. aumenta la mortalidad con grado de obstrucción parcial. Uno de cada 18 ratones murieron después de procedimiento simulado NEMO. Cuando se utiliza una cánula de calibre 25 como un marcador de posición a lo largo de la uretra, los 5 operados ratones sobrevivieron, mientras que 1/8 o 5/8 ratones murieron cuando se utiliza un calibre 26 o de calibre 27 de la cánula, respectivamente (p = 0,039, prueba exacta de Fisher prueba).
<strong> Figura 4. 26 de calibre y de marcador de posición 27 de calibre durante NEMO Resultado en incremento efectivo de masa vesical relativa después de 2 semanas. NEMO en ratones hembra utilizando una cánula de calibre 25 no dio como resultado un aumento significativo de la masa de la vejiga relativa (§); cuando se utilizó una única cánula de calibre 26, un aumento de más de 2 veces en la masa de la vejiga con respecto produjo (p = 0,04; †); obstrucciones con un marcador de posición de calibre 27 resultaron en un aumento de más de 60% en masa de la vejiga relativa (p = 0,004; ‡).
Figura 5. Mantenido vaciado de la vejiga 2 semanas después de NEMO. El uso de un calibre 25 o una cánula de calibre 26 a lo largo de la uretra durante el procedimiento de NEMO no resultó en un cambio en la orina residual después de 2 semanas (§). El incremento de 3 veces en ur residual mediavolumen ine en el grupo de calibre 27 en comparación con las fundas no alcanzó significación estadística (obstruida n = 3; †).
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Discussion
La mortalidad de los animales es una de las principales preocupaciones de la modelo tradicional de pBOO en la uretra proximal, en 15% o más en muchos informes 10, 11, 13. Nemo parece tener un mínimo de mortalidad cuando se aplica en las ratas hembras. obstrucción uretral proximal en ratones es técnicamente más difícil que en ratas y por lo tanto incluso más propensos a complicaciones. El uso de una cánula de calibre 26 como un marcador de posición para nuestro enfoque uretra media, teníamos sólo la mortalidad de los animales mínima. En un estudio en curso donde se aplicó NEMO en ratones hembra con una cánula de calibre 26 sólo 2 de 18 ratones se sobre-obstruidos (datos no mostrados). El uso de un marcador de posición más pequeño tal como una cánula de calibre 27 más de la mitad de los ratones obstruido murieron debido a la sobre-obstrucción con retención urinaria o la rotura de la vejiga. Por lo tanto, consideramos un marcador de posición de calibre 26 que es un calibre razonable para ratones hembra de aproximadamente 18 g.
Aumento de la masa vesical es una de las señas de identidad de pBOO en las enfermedades humanas. Se identificaron NEMO para inducir eficazmente un aumento significativo de la masa de la vejiga después de sólo 2 semanas en ratas, así como en ratones. Aumento medio en masa de la vejiga después de pBOO en la uretra proximal es más de 2,5 veces después de 2 semanas y por lo tanto mucho más altas que lo que hemos observado después de NEMO 12. Tal aumento excesivo de la masa de órganos sin embargo no refleja la mayoría de uropatía obstructiva infravesical que los investigadores tienen como objetivo modelar al aplicar pBOO; en este sentido, NEMO ofrece un modelo pBOO menos invasiva y bien tolerado con un más moderado remodelación-respuesta que es mucho más cercana a la patología humana que el pBOO proximal tradicional. El aumento más pronunciado en masa de vejiga en pBOO proximal está más probablemente relacionado con una lesión en la denervación resultante de la disección alrededor del cuello de la vejiga; denervación continuación, puede poner en peligro detrusor-esfínter diafonía unand causar una obstrucción de la salida funcional incluso en los animales operados simulados 12.
Orina residual también fue significativamente mayor en ratas hembras sometidos a NEMO después de sólo 2 semanas. En los ratones, por el otro lado, sólo el uso de la cánula de calibre 27 como un marcador de posición tendió a aumentar la cantidad de orina residual en ratones. Sin embargo, mientras que las ratas prácticamente todos vacío cuando se coloca bajo anestesia gaseosa, no se observó esto en ratones donde cuando se induce sólo muy pocos anulado. Este comportamiento no anulación de ratones probablemente enmascara la verdadera cantidad de orina residual y necesita otro estímulo para inducir la micción en futuros estudios.
Si bien el grado de obstrucción con una varilla de 0,9 mm a lo largo de la uretra en las ratas hembras parece ser el caso, la combinación de mortalidad de los animales mínima con un claro aumento de la masa de la vejiga y la orina residual, calibrar el grado de obstrucción para NEMO en ratones hembra es másdesafiante. Por un lado, el uso de una cánula de calibre 25 no dio lugar a un aumento detectable en los medios de vejiga, utilizando la cánula de calibre 27, por otra parte resultó en un exceso de obstrucción en más de la mitad de los ratones sometidos a pBOO. Sólo la cánula de calibre 26 tuvo una respuesta razonable en términos de crecimiento de los órganos junto con una mortalidad de los animales bajo.
Desde pBOO es claramente más frecuente en hombres que en mujeres, el uso de animales machos sería preferible al modelar pBOO humano. Nuestra técnica de preservación nerviosa mediados de la obstrucción uretral (NEMO), obviamente no se refiere a esta carencia de aceptar el estado hormonal de los animales que influyen en la respuesta inflamatoria que inicia la remodelación de tejidos. La baja variabilidad y la baja mortalidad de los animales de NEMO en ratones, sin embargo, harán que la investigación de la vejiga remodelación susceptible de todo el espectro de métodos transgénicos, que son muy limitados en roedores más grandes.
En resumen, NEMO para ratas hembra y ratones hembra esfácil de hacer, tiene una mortalidad de animales sea baja, y evita la lesión denervación a la vejiga como resultado de la disección alrededor del cuello de la vejiga.
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Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Female rat | Charles-River Canada | Sprague Dawley Rat (Crl:SD); Strain Code: 400 | about 200 g |
| Isoflorane vaporizer | Benson medical industries inc. | TEC III Isoflurane; product code: 53-T3ISO | |
| Isoflorane | Fresenius Kabi Animal Health | Isoflorane; product code CP0406V2 | 250 mL bottle |
| Disposable scalpel | Ted Pella, Inc. | #15 Sterile, Stainless Steel Scalpels; catalogue number 549-9-15S | |
| Microscopy forceps | Ted Pella, Inc. | Aesculap Microscopy Forceps, Finepoint, 115mm; product number 5443 | |
| Adson forceps | Ted Pella, Inc. | Aesculap Adson Dissection Forceps, Curved, 120mm; product number 5002-9 | |
| Curved surgical scissors | Ted Pella, Inc. | Surgical Scissors, Curved, S/S, 105mm; catalogue number 1376 | |
| 0.9 mm inox metal rod | goodfellow.com | Stainless Steel - AISI 316L Wire Diameter:0.9mm; order code 911-684-65 | |
| Skin hooks - self made from inox steel | goodfellow.com | Stainless Steel - AISI 316L Wire Diameter:0.9mm; order code 911-684-65 | |
| 4-0 Silk suture | esutures.com | 4-0 Sofsilk black 98" strand; product number LS640 | |
| 5-0 Vicry suture | esutures.com | 5-0 Vicryl undyed 27" RB-1 taper; product number J213H | |
| Needle holder | Medsupplier.com | Integra Miltex Carb-N-Sert Baumgartner Needle Holder - 5 1/2"; product code SKU NEE4484-8-40TC SKU NEE4484-8-40TC SKU NEE4484-8-40TC |
|
| Temgesic (Buprenorphine) | first veterinary supply | Buprenex 0.3MG/ml inj amps; item #075701 | |
| 1 mL syringe with 27 G needle | Fisher Scientific | BD Tuberculin Syringe, BD 309623 | |
| 20 G Angiocath | Fisher Scientific | Andwin Scientific ANGIOCATH 20 GA; Catalog No. NC9561906 | |
| Recovery diet | clearh2o | DietGel 31M; 72-08-5022 | |
| C57Bl/6 female mice | Charles-River Canada | C57BL/6 Mouse (C57BL/6NCrI); Strain Code: 027 | about 18 g |
| 24 G angiocath | Fisher Scientific | Hanna Pharmaceutical Supply Co., Inc. IV CATH ANGIOCATH 24GX3/4IN; Catalog No. NC9814340 | |
| 5-0 Ethibond | esutures.com | 5-0 Ethibond green 30" RB-1 taper; product number X550H | |
| 26 G syringe needle | Sigma-Aldrich | BD Precisionglide syringe needle, Gauge 26; z192392 | |
| Normal Saline | Baxter | 0.9% Sodium Chloride Injection, USP, 100 mL MINI-BAG; product code 2B0043 |
References
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