Summary
modélisation classique de l'obstruction partielle de la vessie chez les rongeurs se heurte à la mortalité des animaux. Une blessure à la dénervation de dissection autour de l'urètre proximale et col de la vessie est également une préoccupation majeure. Nous avons développé et évalué un modèle d'obstruction à mi-urétrale sûre et fiable, en évitant les lacunes du modèle traditionnel.
Abstract
obstruction partielle de sortie de la vessie (pBOO) a une prévalence élevée, provoque la charge des patients importants et des coûts énormes de soins de santé. Le modèle animal le plus commun pour étudier le remodelage de la vessie chez les rongeurs femelles pBOO sont soumis à une obstruction partielle à l'urètre proximal. Variabilité dans le degré d'obstruction et de la mortalité des animaux sont des préoccupations majeures avec obstruction proximale. En outre, la dissection autour du col de la vessie et l'urètre proximal met en danger l'innervation de la vessie.
Nous avons développé un modèle avec préservation nerveuse obstruction à mi-urétrale (NEMO) pour pBOO éviter les inconvénients du modèle traditionnel. Nous avons approché l'urètre juste inférieur à la symphyse pubienne, ce qui rend inutile pour laparotomie, ainsi que pour la dissection dans ce domaine; En outre, le sphincter urétral striée est restée intacte. Nous avons effectué NEMO chez des rats Sprague-Dawley femelles (12 obstructions, 6 animaux fictifs), ainsi que chez les souris C57 / BL6 femelles (20 obstructions, 18 animaux sham). Au bout de deux semaines, nous avons évalué la fonction de la vessie, de la masse de la vessie, et la masse corporelle.
Nous avons eu aucune mortalité chez les rats femelles obstructed- ou une opération fictive; comme décrit pour la partie proximale traditionnelle pBOO-méthode, on a attaché le fil de suture autour de l'urètre proximal et placé temporairement tige métallique de 0,9 mm. NEMO induit une masse de la vessie en augmentation de 85% au bout de deux semaines, le volume d'urine résiduelle moyenne est de 0,4 mL chez le rat partiellement obstrués tandis que seulement 0,03 mL chez les animaux fictifs. Chez les souris, nous avons testé 3 tailles de canules que nous avons placé le long de l'urètre lors de l'amarrage de la suture. Nous avons constaté que l'aide d'une canule de calibre 27 a donné lieu à plus de 50% la mortalité des animaux; placer la canule de calibre 25 n'a donné la réponse souhaitée en augmentant la masse de la vessie; en utilisant une canule de calibre 26 a donné des résultats favorables avec la mortalité animale minimale (08/01) encore une importante augmentation de 2 fois la masse de la vessie.
Introduction
Obstruction partielle de sortie de la vessie (pBOO) a une prévalence élevée et peut conduire à un dysfonctionnement de la vessie sévère 1; le spectre va de malformations congénitales telles que des valves de l'urètre postérieur ou hypospadias, plus de rétrécissement de l'urètre acquises à l'hyperplasie bénigne de la prostate. Celle - ci touche plus de 30% des hommes de soixante ans et plus 2. Grande charge des patients et des coûts énormes de soins de santé associés à pBOO justifient l'effort de recherche considérable mis en étudier le remodelage de la vessie en réponse à la résistance à l'écoulement accrue 3. De 2006 à 2015, plus de 220 PubMed indexé articles ont été publiés sur l'effet de pBOO sur la vessie.
Bien que les modèles animaux pour pBOO ont été mis au point dans plusieurs espèces 4, comme le rat 5, le lapin 6, porc 7, et des protocoles d' ententee 8, 9, sans doute le modèle animal le plus couramment utilisés sont des rats femelles subissant toutefois une obstruction partielle de l'urètre proximal; l'accès à l'abdomen des animaux, extériorisant de la vessie, et la dissection autour du col de la vessie sont inévitables avec cette technique d'obstruction urétrale traditionnelle proximale. Variabilité dans le degré d'obstruction et de la mortalité des animaux ne sont quelques - unes des préoccupations liées à cette procédure 10, 11; nous avons montré que dans les animaux opérés de manière fictive, dissection autour de l'urètre proximal entraîne des changements physiologiques qui sont en corrélation avec une perte de fibres nerveuses au niveau du col de la vessie 12. Ce résultat indique que le plus couramment utilisé modèle animal pBOO, qui consiste à accéder à l'urètre proximal chez les rongeurs femelles, conduit à une lésion de la dénervation avec des changements structurels et fonctionnels associés de la vessie, affectanttrompe-l'œil et les animaux obstruées. Par conséquent, une approche alternative en évitant les blessures de dénervation était nécessaire. Notre laboratoire a développé et évalué un nerf épargnant Obstruction mi-urétrale (NEMO) approche, efficace pour induire des changements associés d'obstruction prévu dans la vessie tels que l'augmentation de la masse d'organes et de l'urine résiduelle, tandis que les animaux opérés de manière fictive étaient impossibles à distinguer des animaux témoins non opérés . En outre, le sphincter strié de l'urètre est resté intact car il se trouve à proximité du niveau de dissection. En outre, la variabilité augmentation induite par l'obstruction de la masse de la vessie était significativement plus faible que dans l'obstruction urétrale traditionnelle proximale et la mortalité des animaux a été nulle.
Nous avons également appliqué avec succès NEMO chez les souris femelles avec moins de 10% de mortalité chez les animaux obstruées, alors que tous les modèles pBOO pour les souris décrites à ce jour ont été associées à une mortalité d'environ 50%. L'étude de remodelage de la vessie dans le contexte de pBOO chez la souris bénéficiera de APPLICABILlité de l'ensemble du spectre des modifications transgéniques.
Dissection autour du milieu de l'urètre chez les rongeurs femelles ne provoque pas les modifications structurelles ou fonctionnelles indésirables et de confusion dans la vessie urinaire observée dans le modèle d'obstruction proximale traditionnelle. Néanmoins, l'induction d'une obstruction partielle au niveau de la mi-urétrale provoque encore l'hypertrophie de la vessie et l'urine résiduelle a augmenté, comme prévu à partir d'un modèle animal pour pBOO. Fait important, l'exécution NEMO chez la souris ouvre une enquête de remodelage de la vessie dans pBOO des procédés transgéniques, qui sont pratiquement indisponible chez les rongeurs plus grandes.
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Protocol
Le protocole expérimental suivant a été approuvé par le comité de protection des animaux de l'institution.
1. NEMO chez les rats femelles
- Préparation
- Placer un rat Sprague-Dawley femelles pesant environ 200 g sous anesthésie à 3% d'isoflurane, peser l'animal, et se raser et désinfecter la zone prépubienne 3 fois en utilisant un lavage chirurgical iode.
- Sur un coussin chauffant, les membres postérieurs de bande et la queue vers le bas et cathétériser la vessie avec un angiocathéter de calibre 20, qui est également enregistré doucement vers le bas pour empêcher le glissement.
- Dissection
- Utilisez un scalpel pour réaliser à partir de la symphyse pubienne palpable vers le méat urétral une incision longitudinale de la peau de 8 mm. Soulevez la peau de chaque côté pour faciliter la fermeture des plaies plus tard.
- On dissèque brusquement pour identifier l'urètre stent par étalement longitudinal avec des ciseaux fins. Placez des crochets fines de la peau autostatiques pour améliorer l'expositionde l'urètre.
- Effectuer une certaine douceur d'étalement longitudinal en utilisant des ciseaux courbes dorsale de l'urètre pour développer le plan entre l'urètre et du vagin. Ensuite, passer carrément une suture de soie 4-0 derrière l'urètre et de préparer la double jet de noeud d'un chirurgien.
- Obstruction urétrale partielle
- Retirer le angiocathéter, placer une tige parallèle de métal de 0,9 mm à l'urètre, puis serrer le noeud autour de la tige de l'urètre et de métal, de sorte que ce dernier glisse encore facilement par la suite.
- Fixer le noeud avec 3 lancers plus douce en utilisant la tension avant de retirer la tige. Couper le fil de suture se termine environ 3 mm de long, ou 4 mm en cas de rejet par la suite de l'obstruction fait partie de l'expérience.
- fermeture de la plaie
- Approximer les glandes para-urétrales en utilisant un seul point de suture enterré tressée résorbable 4-0.
- Fermez la peau avec un point de matelas horizontal enterré en utilisant le même absorbable SUTure. Note: Bien qu'il puisse sembler non conventionnelle d'utiliser un fil résorbable pour un point-pénétrant la peau, nous ne avons rencontré des complications telles que les infections de plaies, et que le retrait de suture peut être évité.
- après les soins
- Injecter buprénorphine 0,1 mg / kg sous-cutanée avant de placer le rat dans une cage de récupération.
- Offrir une alimentation de récupération douce pour les premières 24 h au seul rat Abrité. Après cette période, les animaux domestiques à nouveau dans les mêmes paires que avant la procédure à condition qu'ils se portent bien et appartiennent au même groupe de traitement.
- Vérifiez les rats quotidiens pour la taille de la vessie et le bien-être général; enregistrer leur poids au moins chaque semaine.
2. NEMO chez les souris femelles
- Préparation
- Placer une souris femelle C57BL / 6 pesant environ 18 g, puis procéder comme détaillé dans l'étape 1.1.1.
- Procédez comme détaillé à l'étape 1.1.2, à l'exception d'utiliser un ang calibre 24iocatheter.
- Dissection
- Utilisez un scalpel pour réaliser une incision longitudinale de la peau de 6 mm à partir de la symphyse pubienne palpable vers le méat urétral.
- On dissèque brusquement pour identifier l'urètre stent par étalement longitudinal avec des ciseaux fins. Soulever le faisceau neuro-vasculaire en cours d'exécution sur l'urètre ventralement par dissection mousse analogue.
- Effectuer une certaine douceur d'étalement longitudinal en utilisant des ciseaux courbes dorsale de l'urètre pour développer le plan entre l'urètre et du vagin. Ensuite, passer carrément une suture tressée non résorbable 5-0 derrière l'urètre et de préparer la double jet de noeud d'un chirurgien.
- Obstruction urétrale partielle
- Connecter le angiocathéter avec une seringue de 1 mL et l'injection de 0,1 ml de solution saline normale dans la vessie.
- Placer une canule de calibre 26 parallèle à l'urètre. Serrer doucement le nœud autour de l'urètre et de la canule tout en tirant le angiocae.
- Fixer le noeud avec 3 lancers plus douce en utilisant la tension avant de retirer la canule.
- Test de l'urine apparaissant au méat sur une légère pression sur la vessie de l'animal; desserrer le lien si incapable d'exprimer l'urine. Dans le cas contraire, couper la suture se termine environ 3 mm de long.
- fermeture de la plaie
- Fermez la peau avec un point de matelas horizontal enterré à l'aide d'une suture absorbable tressé 5-0.
- après les soins
- Injecter 0,1 mg / kg de buprénorphine sous-cutanée avant de placer la souris dans une cage de récupération.
- Offrir une alimentation de récupération souple pour les premières 48 h à la seule souris Abrité. Après cette période, les animaux domestiques à nouveau dans les mêmes groupes que avant la procédure à condition qu'ils se portent bien et appartiennent au même groupe de traitement.
REMARQUE: Les souris avec une vessie distendue palpable 24 h après la procédure qui ne supprime pas lorsqu'ils sont manipulés sont sur-obstruée et meurent dans le nposte 1 - 2 jours à moins que repris sous anesthésie pour le retrait du ligatures obstruant. - Vérifier les souris quotidiennement pour la taille de la vessie et le bien-être général; enregistrer leur poids au moins chaque semaine.
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Representative Results
Préservation des nerfs Obstruction à mi-urétrale (NEMO) chez les rats femelles
Mortalité
Nous avons effectué une obstruction mi-urétrale sur plus de 40 rats femelles jusqu'à présent et n'a pas de mortalités.
Masse de la vessie
masse de la vessie relative moyenne (vessie à corps à rapport de masse) en animaux opérés de manière fictive était de 0,33% deux semaines après la procédure, tandis que les rats obstrués ont une moyenne en masse de la vessie relative de 0,60%, ce qui se traduit par une augmentation de 85% (p = 0,004 ; Figure 1).
urine résiduelle
Sham rats opérés avaient pratiquement pas d'urine résiduelle que nous pourrions aspirerPar piqûre directe de la vessie au moment de la récolte d'organes, les animaux d'obstruction du milieu de l'urètre ont en revanche une quantité moyenne significativement plus grande d'urine résiduelle de 0,42 mL (p = 0,01; figure 2 ).
L'obstruction médiane de l'urètre (NeMO) épargnant les nerfs chez les souris femelles
Mortalité
Dans l'ensemble, 18 souris femelles ont subi une procédure simulée de NeMO, et l'une d'elles est décédée. Afin d'étalonner le degré d'obstruction nécessaire, nous avons évalué 3 diamètres différents de canules (25 gauge, 26-gauge et 27-gauge) placés le long de l'urètre lors du tressage de la suture. Aucune des 5 souris n'est décédée lorsque l'on utilise une canule à calibre 25 comme un espace réservé le long de l'urètre ( figure 3 ). D'autre part, la mortalité a considérablement augmenté avec les espaces réservés de plus petite taille. Des souris 1/8 ou 5/8 sont mortes lorsqu'elles utilisent un calibre 26 ou 27-gauge canule, respectivement (p = 0,039, test exact de Fisher).
Masse de la vessie
NEMO chez des souris femelles en utilisant une canule de calibre 25 ne pas augmenter efficacement la vessie rapport de masse corporelle (figure 4). L'utilisation d'une canule de calibre 26 a entraîné une augmentation de plus de 2 fois la masse de la vessie par rapport (p = 0,04). Lorsque nous avons appliqué un espace réservé de calibre 27 une plus de 60% augmentation de la masse de la vessie par rapport a eu lieu après 2 semaines (p = 0,004).
urine résiduelle
Semblable à des rats, des souris femelles ont tendance à annuler à l'induction de l'anesthésie. Lors de la récolte des vessies, nous occlus le col de la vessie avec une pince et pesé la vessie de l'urine et après vidange de l'urine, ce qui a permis de calculer avec précision actuelle de l'urine résiduelle à la récolte de la vessie. PBOO placer un calibre 25 ou d' une canule de calibre 26 le long de l'urètre ne pas entraîner un changement dans l' urine résiduelle dans les 2 semaines (figure 5). Notamment, que très peu d'animaux lors de l'induction de annulés anesthésie, ce qui est contraire aux rats que pratiquement tous les vides lors de l'induction. Au cours des 3 souris survivantes NEMO en utilisant une canule de calibre 27, le volume moyen d'urine résiduelle a été augmentée de 3 fois par rapport aux couvre respectifs. Cependant, la différence n'a pas atteint la signification statistique, très probablement en raison du faible n.
Figure 1. NEMO Induit efficacement Augmentation de la vessie de masse après 2 semaines. NEMO conduit à une augmentation de 85% dans la vessie à corps de masse à rapport dans les 2 semaines (p = 0,004; §).
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Figure 2. Marqué Augmentation de l' urine résiduelle 2 semaines après NEMO. Alors que rattes sham avaient pratiquement pas d' urine résiduelle qui pourrait être aiguille aspirés au moment de la récolte de la vessie, les animaux d'obstruction à mi-urétrale avait presque 0,4 ml d'urine résiduelle à la moyenne (p = 0,013; §).
Figure 3. L' augmentation de la mortalité avec un degré de Obstruction partielle. Une personne sur 18 souris sont mortes après la procédure nemo trompe-l'œil. Lors de l'utilisation d'une canule de calibre 25 comme un espace réservé le long de l'urètre, toutes les souris ont survécu 5 actionné, tandis que 1/8 ou 8/5 souris sont mortes en utilisant une canule de calibre 26 ou de calibre 27, respectivement (p = 0,039, test exact de Fisher tester).
<strong> Figure 4. calibre 26 et calibre 27 Placeholder au cours NEMO Résultat en augmentation effective de la masse relative de la vessie après 2 semaines. NEMO chez des souris femelles en utilisant une canule de calibre 25 n'a pas abouti à une augmentation significative de la masse de la vessie relative (§); quand une canule de calibre 26 a été utilisée seulement, une augmentation de plus de 2 fois la masse de la vessie par rapport a eu lieu (p = 0,04; †); obstructions avec un espace réservé de calibre 27 a entraîné une augmentation de plus de 60% de la masse de la vessie par rapport (p = 0,004; ‡).
Figure 5. Maintenu vessie Vidage 2 semaines après NEMO. L' utilisation d' un calibre 25 ou d' une canule de calibre 26 le long de l'urètre pendant la procédure NEMO n'a pas abouti à un changement dans l' urine résiduelle après 2 semaines (§). L'augmentation de 3 fois en moyenne résiduelle urle volume ine dans le groupe de calibre 27 par rapport à Shams n'a pas atteint la signification statistique (obstruée n = 3; †).
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Discussion
La mortalité des animaux est l' une des principales préoccupations du modèle traditionnel de pBOO à l'urètre proximale, à 15% ou plus dans de nombreux rapports 10, 11, 13. NEMO semble avoir un minimum de mortalité lorsqu'elle est appliquée chez les rats femelles. obstruction de l'urètre proximal chez la souris est techniquement plus difficile que chez les rats et donc encore plus sujettes à des complications. En utilisant une canule de calibre 26 comme un espace réservé pour notre approche mi-urétrale, nous avions seulement la mortalité animale minimale. Dans une étude en cours où nous avons appliqué NEMO chez les souris femelles en utilisant une canule de calibre 26 seulement 2 des 18 souris ont été trop obstrués (données non présentées). L'utilisation d'un plus petit espace réservé comme une canule de calibre 27 plus de la moitié des souris sont mortes obstruction due à une sur-obstruction avec la rétention urinaire ou la rupture de la vessie. Par conséquent, nous considérons un espace réservé calibre 26 pour être un calibre raisonnable pour les souris femelles d'environ 18 g.
Augmentation de la masse de la vessie est une des caractéristiques de pBOO dans les maladies humaines. Nous avons identifié NEMO pour induire efficacement une augmentation significative de la masse de la vessie après seulement 2 semaines chez des rats, ainsi que chez les souris. Augmentation moyenne de la masse de la vessie après pBOO à l'urètre proximal est plus de 2,5 fois au bout de 2 semaines et donc beaucoup plus élevés que ce que nous avons observé après 12 NEMO. Une telle augmentation excessive de la masse ne organe reflète pas cependant la majorité des uropathies obstructives infravesical les chercheurs visent à modéliser l'application pBOO; à cet égard, NEMO offre un modèle de pBOO moins invasive et bien toléré avec un remodelage plus modéré-réponse qui est beaucoup plus proche de la pathologie humaine que la pBOO traditionnelle proximale. La croissance plus forte de la masse de la vessie dans pBOO proximale est très probablement liée à une blessure à la dénervation résultant de la dissection autour du col de la vessie; dénervation peut alors compromettre crosstalk vésico-sphinctérienne unend provoquer une obstruction fonctionnelle même chez les animaux exploités sham 12.
L' urine résiduelle a également augmenté de façon significative chez les rats femelles subissant NEMO après seulement 2 semaines. Chez la souris, d'autre part, en utilisant uniquement la canule de calibre 27 comme un espace réservé avait tendance à augmenter la quantité d'urine résiduelle chez la souris. Cependant, alors que la quasi-totalité des rats vides lorsqu'ils sont placés sous anesthésie gazeuse, on n'a pas observé chez les souris où ce que très peu lacunaire lors de l'induction. Ce comportement non-mictionnel de souris masque probablement la véritable quantité d'urine résiduelle et nécessite un autre stimulus pour induire mictions dans les études futures.
Bien que le degré d'obstruction à l' aide d' une tige de 0,9 mm le long de l'urètre chez les rats femelles semble être appropriée, en combinant la mortalité animale minimale avec une nette augmentation de la masse de la vessie et l' urine résiduelle, l' étalonnage du degré d'obstruction de NEMO chez la souris femelle est plusdifficile. D'une part, en utilisant une canule de calibre 25 n'a pas conduit à une augmentation détectable de la masse de la vessie, à l'aide de la canule de calibre 27 d'autre part ont donné lieu à plus-obstruction dans plus de la moitié des souris subissant pBOO. Seule la canule de calibre 26 avait une réponse raisonnable en termes de croissance d'organes ainsi qu'une faible mortalité animale.
Depuis pBOO est nettement plus répandue chez les hommes que chez les femmes, à l'aide d'animaux mâles serait préférable lors de la modélisation pBOO humaine. Notre nerf épargnant technique obstruction à mi-urétrale (NEMO) ne peut évidemment pas répondre à cette lacune d'accepter le statut hormonal des animaux influencer la réponse inflammatoire qui initie le remodelage tissulaire. La faible variabilité et une faible mortalité des animaux de NEMO chez la souris, cependant, fera enquête sur le remodelage de la vessie se prêtent à toute la gamme des méthodes transgéniques, qui sont très limitées chez les rongeurs plus grandes.
En résumé, NEMO chez les rats femelles et les souris femelles estfacile à faire, a une faible mortalité animale et évite la blessure de dénervation à la vessie résultant de la dissection autour du col de la vessie.
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Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Female rat | Charles-River Canada | Sprague Dawley Rat (Crl:SD); Strain Code: 400 | about 200 g |
| Isoflorane vaporizer | Benson medical industries inc. | TEC III Isoflurane; product code: 53-T3ISO | |
| Isoflorane | Fresenius Kabi Animal Health | Isoflorane; product code CP0406V2 | 250 mL bottle |
| Disposable scalpel | Ted Pella, Inc. | #15 Sterile, Stainless Steel Scalpels; catalogue number 549-9-15S | |
| Microscopy forceps | Ted Pella, Inc. | Aesculap Microscopy Forceps, Finepoint, 115mm; product number 5443 | |
| Adson forceps | Ted Pella, Inc. | Aesculap Adson Dissection Forceps, Curved, 120mm; product number 5002-9 | |
| Curved surgical scissors | Ted Pella, Inc. | Surgical Scissors, Curved, S/S, 105mm; catalogue number 1376 | |
| 0.9 mm inox metal rod | goodfellow.com | Stainless Steel - AISI 316L Wire Diameter:0.9mm; order code 911-684-65 | |
| Skin hooks - self made from inox steel | goodfellow.com | Stainless Steel - AISI 316L Wire Diameter:0.9mm; order code 911-684-65 | |
| 4-0 Silk suture | esutures.com | 4-0 Sofsilk black 98" strand; product number LS640 | |
| 5-0 Vicry suture | esutures.com | 5-0 Vicryl undyed 27" RB-1 taper; product number J213H | |
| Needle holder | Medsupplier.com | Integra Miltex Carb-N-Sert Baumgartner Needle Holder - 5 1/2"; product code SKU NEE4484-8-40TC SKU NEE4484-8-40TC SKU NEE4484-8-40TC |
|
| Temgesic (Buprenorphine) | first veterinary supply | Buprenex 0.3MG/ml inj amps; item #075701 | |
| 1 mL syringe with 27 G needle | Fisher Scientific | BD Tuberculin Syringe, BD 309623 | |
| 20 G Angiocath | Fisher Scientific | Andwin Scientific ANGIOCATH 20 GA; Catalog No. NC9561906 | |
| Recovery diet | clearh2o | DietGel 31M; 72-08-5022 | |
| C57Bl/6 female mice | Charles-River Canada | C57BL/6 Mouse (C57BL/6NCrI); Strain Code: 027 | about 18 g |
| 24 G angiocath | Fisher Scientific | Hanna Pharmaceutical Supply Co., Inc. IV CATH ANGIOCATH 24GX3/4IN; Catalog No. NC9814340 | |
| 5-0 Ethibond | esutures.com | 5-0 Ethibond green 30" RB-1 taper; product number X550H | |
| 26 G syringe needle | Sigma-Aldrich | BD Precisionglide syringe needle, Gauge 26; z192392 | |
| Normal Saline | Baxter | 0.9% Sodium Chloride Injection, USP, 100 mL MINI-BAG; product code 2B0043 |
References
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