Summary
快速扫描循环伏安法可以在药物，疾病和其他实验操作的上下文中监测体内多巴胺神经传递。这项工作描述了QNsim1.0的实现，QNsim1.0是一种根据定量神经生物学模型建模电刺激多巴胺反应的软件，用于量化多巴胺释放和再摄取动力学的估计。
Abstract
中枢多巴胺能（DAergic）途径在广泛的功能（如注意力，动机和运动）中具有重要作用。多巴胺（DA）涉及疾病和病症，包括注意缺陷多动障碍，帕金森病和创伤性脑损伤。因此，DA神经传递及其研究方法具有强烈的科学兴趣。 体内快速扫描循环伏安法（FSCV）是一种允许以精细的时间和空间分辨率选择性地监测DA浓度变化的方法。这种技术通常用于上升DAergic途径的电刺激以控制多巴胺神经传递的脉冲流动。尽管受刺激的DA神经传递范例可以产生具有清晰形态学的强大的DA反应，使其适合于动力学分析，但仍然存在关于如何根据其DA释放和清除来解释反应的许多争论ce组件。为了解决这个问题，最近开发了一种刺激DA神经传递的定量神经生物学（QN）框架，以在刺激的DA反应过程中实时模拟DA释放和再摄取的动力学。该模型的基础是基于来自刺激的DA神经传递的实验数据和来自各种研究线路的神经传递原理。 QN模型实现了与激发的DA释放和再摄取动力学相关的12个参数以模拟DA响应。这项工作描述了如何使用QNsim1.0模拟DA响应，还详细说明了系统地分辨刺激的多巴胺释放和再摄取动力学变化的原理。
Introduction
多巴胺（DA）神经传递在各种认知和行为功能中起重要作用，其功能障碍涉及几种常见的疾病和障碍。因此，开发定量研究体内 DA神经传递的准确方法至关重要，以评估DA神经传递在疾病模型和药物药理学背景下的变化。快速扫描循环伏安法（FSCV）允许在体内 DA神经传递监测，具有良好的空间和时间分辨率。虽然可以监测生理DA神经传递在清醒，自由行动的动物，麻醉动物的上升多巴胺能途径的电刺激可以产生稳定的DA反应，适合DA神经传递的增强的动力学分析。
电刺激的DA响应反映了DA释放和再摄取以及解释的动态相互作用这些反应主要使用被称为Michaelis-Menten（MM）模型12的刺激DA神经传递的简单模型。 MM模型由3个变量组成，根据恒定的DA释放速率和恒定的再摄取效率（ 即， DA再摄取速率和细胞外DA浓度之间的关系）来描述DA响应，如等式1所述 ： 
（DA释放）（DA再摄取）
在等式1中， f是刺激的频率; [DA] p是每脉冲刺激的估计的DA浓度增加; V max表示估计的最大再摄取速率;并且K m是估计的MM常数，其在理论上等同于饱和DAT的50％的细胞外DA浓度，导致半最大再摄取速率。这个差异可以通过估计[DA] p ，V max和K m参数来整合等式来模拟实验DA响应。
虽然MM模型有助于在各种实验环境中了解DA神经传递动力学方面的显着进步，但MM模型制作了简单的基本假设，限制了其在超生理刺激引起的DA反应建模时的适用性。例如，如果MM模型以凸起方式上升，则MM模型只能近似DA响应形状，但不能解释在背纹纹区域12中发现的渐进（凹）上升响应。因此，MM模型假设不能准确地捕获受激DA神经传递的动态释放和再摄取过程。
根据现实的量子来模拟受激DA响应基于互补研究和实验的刺激神经传递动力学原理，开发了定量神经生物学（QN）框架。各种神经传递研究表明，（1）刺激的神经递质释放是在刺激过程中速率降低的动态过程14 ，（2）在双相衰变动力学15后的刺激后期释放继续发生，和（3）DA在刺激持续时间2,16期间，再摄取效率逐渐被抑制。这三个概念作为QN框架的基础，三个方程由描述DA释放和再摄取动力学的12个参数组成（ 表1 ）。 QN框架可以密切模拟异质实验DA响应类型，以及p刺激参数和药物给药的实验操作的改变效果2,6 。虽然进一步的研究是必要的，以完善数据建模方法，未来的实验可以极大地受益于这种神经生物学接地的建模方法，这显着增加了从受刺激的DA神经传递范式中得出的推论。
表1： 建模方程和参数 。 请点击此处查看此图的较大版本。
本教程介绍如何使用QNsim 1.0对受激DA响应数据进行建模以估计DA释放和再摄取动力学。实际实验数据收集这里不描述加工，并且仅需要时间DA浓度数据。 QN框架的理论支持和基础已经在前面已经有很多的描述2 ，但是对应用QN框架来建立DA响应数据的实际观点如下所述。
QN框架模拟动态相互作用：1）动态DA释放，2）DA再摄取; 3）超生理刺激对这些过程的影响，从DA响应数据中提取有意义的动力学信息。 QN框架最适合于使用高持续时间（ 例如， 60 Hz，10 s刺激）的高度超生理刺激获取的FSCV数据，其产生适用于动力学分析的强大的DA响应。在对底层释放和再摄取过程进行准确建模之后，可以使用模型参数来模拟DA反应，其应近似于ex感应DA响应。
QN框架的方程式描述了在受刺激的DA反应过程中DA释放和再摄取的速率。当刺激的DA释放速率在刺激过程中指数下降时，QN框架描述了刺激的DA释放速率作为从刺激开始（t 刺激 ）开始的时间的函数。这与容易释放的池的耗尽一致，具有补充的稳态DA释放速率（DARss）以解释囊泡补充，类似于其他报告（ 等式2 ） 14,17 。
增加DA释放速率的操作，例如增加ΔDAR，ΔDARτ或DARss导致DA与时间图的响应幅度增加。每个参数ter对DA响应形状有差异。增加DARss和ΔDARτ都使得响应的上升阶段更线性（较少凸）。降低ΔDARτ促进凸度，其由ΔDAR的大小控制。基于建模经验，DARss通常小于ΔDAR的1/5;因此，ΔDAR是主要确定DA响应的总体响应幅度的释放参数。
刺激后DA释放速率由等式3建模为刺激结束时刺激的DA释放速率（DAR ES ）的延续，作为刺激后（t post ）时间的函数。后刺激DA释放速率遵循双相衰变模式，如前所述15 ，具有快速指数衰减期和延长的线性衰变期以模拟两个ca依赖于依赖的神经递质释放过程。
（快速指数衰减）（长时间线性衰减）
目前不可能确定发生多少刺激后DA释放。可以通过系统地最小化刺激后DA释放的估计和跨越从使用不同刺激持续时间的同一记录位点收集的一组实验DA响应来验证模型参数来解决这个限制。这种最小化允许用户对释放和再摄取进行保守的估计。因为电刺激导致促进刺激后神经递质释放的钙积聚，刺激的持续时间影响后刺激神经元垃圾释放参数18,19 。基于建模经验，发现随着刺激持续时间的增加，τR增加，X R降低，与更大的钙积累的预期效果相一致20 。
方程4描述了作为MM框架的扩展的DA再摄取速率并且包含动态K m项，其在刺激期间增加以模拟由超生理刺激2,16引起的逐渐降低的再摄取效率。刺激结束后K m保持恒定在K m值（K mES ）。
哪里，
（刺激期间）（刺激后）
刺激的DA反应，特别是从腹侧纹状体区域，往往对初始K m值（K mi ）的变化不敏感，这使得定义K mi值有问题。因此，像原始的MM框架一样，从对照未处理的动物12收集的DA反应，K mi近似为0.1-0.4μM。 ΔK m项决定了刺激过程中再摄取效率变化的程度，从我们的经验来看，约为2081; M在60Hz，10s刺激过程中。 k和K minf值确定K m随着时间的推移而改变，并且增加这些项中的任一个可以促进上升阶段的凹陷。 V max是部分与局部DA转运体密度相关的最大再摄取速率，其表现出腹外侧至背侧梯度21 。因此，背侧纹状体（D-Str）中的V max值通常大于30μM / s，但通常在腹侧区域（如伏核（NAc） 6 ））小于30μM / s。
上述一般准则可以帮助建模实验DA响应数据，但是生成近似实验DA响应的仿真需要迭代地调整模型参数。可以通过获得提供的超生理刺激的DA响应来改善模型参数的准确性一个强大的基板用于模拟，以及通过获得和建模多个DA响应来刺激在相同记录位置（ 例如， 60Hz，5s和10s的刺激）的不同持续时间以验证参数的准确性（参见样本数据）。为了证明，在已经使用QN框架建模的药理学挑战之前和之后，在包含在伏隔核和背纹纹状体中收集的区域特异性刺激的DA应答的软件包中包含数据集。通过扩展，用户将发现这种方法可以类似地应用于表征DA神经传递在各种疾病背景和药理学操作中的动力学。
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Protocol
1.安装，数据准备和启动QNsim1.0
- 下载“QNsim1.0.zip”（作为补充提供），并将其解压缩到所需的目录。
- 通过组织电子表格准备刺激的DA响应数据，用于通过软件程序进行建模，其中每列包含转换为μM DA浓度的时间DA响应。将此（.xlsx）文件另存为与程序文件相同的目录。
注意：电子表格可以包含单个实验中的多个响应或包含固定数量响应的多个研究（有关示例，请参阅“Sample.xlsx”）。 - 打开编程环境软件，导航到“当前文件夹”窗口中的“QNSim1.0”目录，打开名为“Initialization.m。”的文件。单击“运行”以启动初始化屏幕（ 图1 ）。
图1 ：初始化屏幕。该屏幕允许用户通过输入以前的* .mat项目文件（左）继续现有的项目，或者从受保护的DA神经传递（右）的存储数据开始一个新的项目。提供文本框以输入包含数据的* .xlsx文件名，数据的几个基本描述符，以及* .mat项目文件名，其中包含与项目相关的所有数据。 请点击此处查看此图的较大版本。
2.仿真环境的初始化
注意：初始化屏幕允许用户开始一个新项目（步骤2.1）或继续以前保存的项目（步骤2.2）。
- 选项1：开始一个新项目
- 在“新建项目”部分下，将包含项目的DA响应数据（ 例如 Sample.xlsx）的电子表格文件的名称输入到[DA]数据文件文本框中。
注意：文件必须与程序文件在同一个文件夹中。 - 在模拟时间旁边，输入相对于刺激开始的数据收集的开始和结束（以秒为单位）的时间点。例如，如果数据采集在刺激前5秒开始，并在35秒后结束，如Sample.xlsx中输入“-5”和“35”。
- 在每个研究中输入相应文本框旁边的答复数。
- 在采样间隔旁边，输入实验数据采样间隔（以秒为单位）。
- 另存为（.mat）旁边，指定文件名，包括要保存项目的文件类型（.mat）。
注意：这是要访问的文件来创建模拟，所有工作都可以保存到此项目文件中。 - 单击创建新项目以启动模拟器窗口（ 图2 ）。
- 在“新建项目”部分下，将包含项目的DA响应数据（ 例如 Sample.xlsx）的电子表格文件的名称输入到[DA]数据文件文本框中。
- 选项2：继续以前的项目
- 在“初始化”窗口的“继续上一个项目”部分中，输入先前开始的项目的.mat文件名（ 例如， Sample.mat）。
注意：该文件必须包含在与软件程序文件相同的文件夹中。 - 单击加载现有项目启动模拟器窗口（ 图2 ）。
- 在“初始化”窗口的“继续上一个项目”部分中，输入先前开始的项目的.mat文件名（ 例如， Sample.mat）。
图2 ：模拟器屏幕。模拟器屏幕允许用户在D中选择实验数据，并在E中调整模拟参数以对实验进行建模数据。 （ A，B和C ）的视觉检查可以帮助模拟参数的细化，以使模拟（蓝色虚线）模拟实验数据（粗绿色线）。这里，（ A ）包含实验和模拟DA浓度对时间数据。 （ B ）是有助于估计刺激后DA释放的图表。 （ C ）是DA浓度对来自A的时间数据或诱发溢出率（EO）的实验和模拟的一阶导数的曲线图。理论上，EO的比率是释放再摄取速率的平衡，其叠加在该图上。 请点击此处查看此图的较大版本。
3.使用模拟器窗口
注意：模拟器屏幕允许选择实验数据到模型（步骤3.1），调整参数以模拟实验DA响应数据（步骤3.2），为每个DA响应保存/加载建模参数（步骤3.3），并导出保存的参数（步骤3.4）。
- 选择实验DA响应进行模拟。
- 通过输入相应文本框中的研究编号，响应数量和刺激持续时间来选择实验DA响应进行模拟。按“输入”键或单击模拟开始模拟过程，创建包含实验数据（粗绿线），模拟数据（蓝色虚线）和不考虑后刺激DA释放的模拟数据的3个图形（红色虚线）， 如图2所示 。
- 建模实验DA响应。
注意：建模的目的是调整与激发的DA释放相关的模型参数（步骤3.2.1），DA再摄取步骤3.2.2）和刺激后DA释放（步骤3.2.3）以准确模拟实验DA响应。建模是一个迭代过程，其中开始参数被精炼，直到参数产生近似DA对时间图（A图）中的实验数据的模拟DA响应，其可以通过将模拟数据拟合到实验导出的数据来辅助估计的后刺激成分图（B组）和释放，再摄取和EO图的速率（图C）。- 调整与DA释放相关的ΔDAR，ΔDARτ和DARss参数（ 等式2 ）以匹配刺激的幅度。
注意：这些参数只是开始估算值，而ΔDARτ= 25，DARss值是ΔDAR的1/5，这是令人满意的起始条件。增加任何这些参数将增加DA与时间图中的振幅，并增加DA相关估计的后刺激释放组件和释放，再摄取和EO图的速率。 - 调整与DA再摄取（等式4）相关联的V max ，K mi ， ΔKm ，K minf和k参数，使得在图A中，模拟数据近似于实验数据的上升相位的形状线），并且使得在刺激后释放轨迹（红色虚线）上的模拟小于所有刺激后时间点的实验数据轨迹。
注意：此步骤可能需要重新调整DA释放参数（步骤3.2.1）。 - 调整与刺激后DA释放（ 等式3 ）相关的XR，τR和m参数，使得仿真近似于DA对时间图中的实验数据。
注意：X R应取0到1之间的值，通常应大于0.7。
- 调整与DA释放相关的ΔDAR，ΔDARτ和DARss参数（ 等式2 ）以匹配刺激的幅度。
- 保存/ LO建模参数。
- 一旦一组参数对实验数据进行了密切的模拟，单击“保存参数”，将为该项目的.mat文件保存给定响应的参数集。
- 如果需要，通过单击加载参数来加载特定响应的先前保存的参数。确保在相应的文本框中输入适当的学习编号和答复编号。
- 导出保存的参数。
- 在“导出参数”按钮旁边的文本框中，键入文件名（ 例如 Sample.txt），然后单击“导出参数”以导出具有模拟所有参数的文本文件。使用空格分隔文本文件以生成参数电子表格，如下面“ 代表结果”部分的图4所示。
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Representative Results
软件程序包括从大鼠背纹纹（研究1）和伏隔核（研究2）获得的样品DA神经传递数据，被编译成“Sample.xlsx”。电子表格包含对DA运输抑制剂哌甲酯（MPH）（10mg / kg）施用35分钟后对60Hz，10s和5s刺激的基线响应的DA浓度数据和对60Hz，5s刺激的响应。 kg，ip）。刺激的DA响应数据被组织成列， 如图3所示 ，其用作用于组织使用软件程序建模的数据的模板。
图3： 将数据结构化为可读取的建模格式 。来自Sample.xlsx的刺激的DA响应数据是器官如上所述，每列包含单个刺激的DA响应。请注意，此电子表格中没有与时域相关的列。这在初始化屏幕中被解释。
使用图4中的参数，如步骤3.2（建模实验DA响应）中所述对样本数据进行建模。这产生了在D-Str（ 图5A ）和NAc（ 图5B）中都很好地近似实验数据的模拟。
图4： 用于建模的导出仿真参数样本实验数据 。每一行都包含与单独激发的DA响应相关的模拟参数。这里，行2-4和5-7对应于背纹和n的模拟参数核伏伏数据（见上图3 ）。 请点击此处查看此图的较大版本。
涉及收集多个DA响应的FSCV实验通常包括足够的刺激间期，以允许系统恢复自身以产生可再现的受刺激DA响应25 。在产生可重复响应的理想情况下，对相同频率的基线响应，刺激的DA释放参数（ΔDAR，ΔDATτ和DARss）和再摄取参数（V max ，Km i ， ΔKm ，K minf和k）将是恒定的刺激。然而，在实践中，随着时间的推移，DA响应形状和幅度有小的变化，这会导致DA释放度量的降低，如该数据集中的ΔDAR（比较第2行到第3行，图4中的 5至6），或V 最大值减小。
与刺激的DA释放相反，刺激后DA释放参数根据刺激持续时间而改变。这可能是由于刺激诱导的细胞内Ca 2+的积累，延长了刺激后释放并增加了刺激后DA释放20,26的较慢线性衰减成分的相对贡献。这些刺激持续时间依赖性效应可以在代表性建模参数中看到，10秒刺激显示出比5秒刺激更大的τR值和更小的X R值（比较图4中的第 2列至第3列和第5至6项）。
图5： Sim样本数据。模拟证明了模拟数据（蓝色虚线）与样本实验数据（粗绿色线）的紧密配合。在这里，（ A和B ）分别描述了背部纹状体和伏隔核中收集的模拟和实验数据。参见图4用于建模实验数据的参数。 请点击此处查看此图的较大版本。
来自两个区域的刺激的DA响应产生非常不同的响应形状，在D-Str（ 图5A ）中具有凹形的上升形状，并且在NAc中具有凸起的上升形状（ 图5B ）。两个响应形状都可以用参数化中的一些显着差异进行建模。虽然即使在给定区域内，响应形状和振幅也存在变异性sub> minf通常在NAc中比D-Str低得多。此外，NAc中的Vmax，ΔDAR和ΔDARτ倾向于较低，如本示例数据集中的情况（ 图4中的第 2行和第5列）。
样本数据集中包含对MPH挑战的回应。虽然主要是DAT抑制剂，已知MPH对DA释放物22,27具有二次作用，并且可以像其他DAT抑制剂28,29一样改变DAT的浆细胞表达。通过持续刺激后释放的快速成分（τR，持续的MPH给药前后），在10mg / kg MPH后对实验反应进行建模，这是可以假定MPH诱导的DA神经传递动力学变化不是由于后期刺激DA释放的变化。这允许检查刺激释放和再摄取动力学的变化。在这个例子中，MPH诱导了模拟K mi的增加，如同竞争性DAT抑制剂所预期的那样，还有ΔDARτ和V max的降低。
补充文件QNSim1.0.zip： 请点击这里下载此文件。
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Discussion
使用FSCV研究体内刺激的DA神经传递起源于20世纪80年代30 ，仍然是具有无与伦比的空间和时间分辨率的体内神经传递数据的丰富来源。受刺激的DA响应反映了由电刺激本身调制的DA释放和再摄取的复杂平衡。 QN模型结合了来自当代神经传递研究的原理，在动态释放和再摄取假设方面对体内刺激的DA神经传递数据进行建模。此外，QN框架将可能的FSCV分析范围扩展到不产生“凸”响应的位点，如背纹状体。这些进展允许区域表征体内DAergic药效学6和中枢神经系统疾病模型中的DAergic改变。区域特征DA神经传递的定位特别重要，因为背侧和腹侧纹状体具有不同的功能意义，从不同的神经元群体接受不同的DAergic神经支配，并且在疾病状态如帕金森氏症31,32中具有差异敏感性。
如图5所示，QN框架能够对实验数据进行密切建模;然而，建模方法存在局限性。在QN框架中具有12个可调参数，多组参数化可以密切模拟实验DA响应，重要的是确定哪组参数设置最精确和准确地反映了DA释放和再摄取的潜在动力学。虽然不可能提取准确反映潜在神经生物学的模型参数，但可以系统地进行盟友确定适合QN框架假设的释放和再摄取参数的最小估计。因此，模型参数应被解释为释放和再摄取动力学的保守估计。为了磨练模型参数的准确性，应从相同的记录位点获得不同刺激持续时间引起的多个DA响应。这产生多个用于建模的基板，可以约束模拟参数以提高其精度。基于文献数据（ 例如， Kmi≈0.1-0.4μM，60 Hz，10 s刺激的τR≈1.2），可以系统地对模型参数进行其他约束，以便于数据建模，特别是对于相对时间变化建模更多的研究设计比模型参数的绝对精度重要。提高模型参数的精度和准确性的策略是持续的努力。
QN框架有strong理论基础，其假设如何刺激影响DA神经传递动力学。 QN框架本身并不考虑DA响应33,34中电极响应滞后和扩散失真的可能影响，其存在和相对重要性在现场辩论3中 。例如，DA反应的区域动力学变异性以前归因于细胞结构差异，白质束在背纹35中作为质量传递屏障。然而，通过施用D2拮抗剂或DAT抑制剂3,13来减少DA反应形状的变异性，这表明区域反应变异性与释放和再摄取动力学的潜在差异相关。如果用户看到合适，DA响应可以被解卷积到rem根据先前发表的方法33,34,36的扩散畸变，并且该处理的DA响应数据仍然可以像往常一样使用软件程序建模。
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Disclosures
作者没有什么可以披露的。
Acknowledgments
我们承认UPMC康复研究所支持这项工作。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| MATLAB R2016a for Mac | Mathworks | ||
| QNsim1.0 | In house software package | Software to model FSCV data using the QN framework |
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