Summary
低磁場フッ素 19 (19F) タイム ドメイン (TD) 核磁気共鳴 (NMR) を用いたフッ素を含む作り出された医薬品の原薬の平均のコンテンツを測定するシンプルかつ非破壊手法を次に示します。手法を適用することができます開発し、製薬業界における医薬品製造。
Abstract
ここでは、製品作り出された薬剤にフッ素化薬の平均量を測定する低磁場フッ素 19 (19F) タイム ドメイン (TD) 核磁気共鳴 (NMR) を使用して、私たちのグループによって開発されたプロトコルについて述べる: 錠剤またはカプセルします。このメソッドは、フッ素、フッ素を欠いている賦形剤からの干渉を避けるのコンテンツのみを検出するためにフッ素系薬に固有です。低磁場19F-NMR TD 高フィールド19F 固体 (SS) NMR 対を利用したフッ素化剤のアクティブ コンテンツを測定の利点は、メソッドのシンプルさ低コスト。そのままフォーム (例えば粉末、タブレット、およびカプセル) で回復可能なすべてのサンプルで、技術の非破壊的な性質、この技術ラボの手頃な価格。
我々 は 15 〜 500 mg の用量でシナカルセト、ランソプラゾール、シプロフロキサシン、市販の医薬品が、フッ素系から 3 つの方法をテストしています。低磁場19F-NMR TD で測定、分析の結果には、平均薬剤内容について報告されたラベルの要求がサポートされています。
シンプルさと、分析の再現性に基づき、製薬業界におけるプロセス分析技術 (PAT) ツールとして製造工場を含む任意の所で実装されているこの方法論を想像します。
Introduction
製薬業界でのユニットの用量フォーム (例えば錠剤・ カプセル剤) で薬のコンテンツは品質管理とパフォーマンスのガイドラインを満たすためにラベル請求の範囲内でなければなりません。高速液体クロマトグラフィー (HPLC) は従来の解析手法の策定フォームで薬の含量均一性を測定するために使用します。ただし、メソッドは長いし、破壊的な分析の前に適切な溶剤を使用して作り出された形式に薬物の溶解を必要とします。オートメーションにもプロセスは適切な分析法1,2,3の開発によって、サンプルあたり 1-3 h かかります。高速液体クロマトグラフィー、に加えて、近赤外線 (NIR) 実装長いとより複雑な4を行う、データのケモメトリック分析を必要とする警告の PAT ツールのと同じ目的のために使用されています。両方の方法は、します解析後に破棄され作り出された薬で破壊。
本稿で述べる手順プロトコル (例えば錠剤・ カプセル剤)、製剤中におけるフッ素系薬の平均量を測定する私たちのグループ5刊以前の方法論の低磁場19F を使用してNMR。長年にわたってフッ素系薬配合医薬品として世界中の規制当局によって承認された市場での割合は、2013年6の 25%、1970 年に 2% から増加しています。したがって、彼らの作り出された形でフッ素化薬の内容の品質管理のため現在入手可能な方法よりもシンプルですが、具体的な手法を開発する需要があると考えています。
フッ素 19 (19F) をその構造を含む薬19F-NMR 陽子7と比較して 100% 83% と豊富な感度によって容易に検出される利点があります。賦形剤と API の両方が陽子、総プロトン信号1を用いた医薬品中の API コンテンツを測定するため実用的となって医薬品のすべてのコンポーネントから来るので1H-NMR TD による直接測定は有用ではないです。H-NMR TD。したがって、 19F TD NMR を用いたフッ素系医薬品の薬物量を測定すると、フッ素の不足のため賦形剤と干渉しないという利点があります。フッ素系医薬品の平均薬物量を測定の我々 の方法を示すためには、異なる線量の範囲中のフッ素を含む 3 つの商業的に作り出された医薬品を選択しました。図 1は、選択されている 2 つの薬の構造を示していますうち - シナカルセト塩酸8とランソプラゾール9-90 mg と 3 分の 1 15 からまでの用量でその構造にトリフルオロメチル (CF3) があります。1 つ - シプロフロキサシン塩酸水和物10 - 500 mg の投与量での芳香族環に結合した 1 つのフッ素原子が含まれています。
ここでは、低磁場ベンチトップ TD NMR 器具 ( 1H 23.4 MHz と19F 22.0 MHz) を使用してフッ素系医薬品の平均薬含有量を量的に5を開発した方法論を示します。また、結果を報告するために使用できる 2 つのソフトウェア パッケージ (RI 校正と Mnova ソフトウェア) を比較します。
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Protocol
注意: 任意の化学物質を使用する前にすべての関連する化学物質安全性データ シート (MSDS) を参照してください。薬は一般に有毒である、適切な個人用保護具 (PPE; で処理する必要があります。例えば 手袋、安全眼鏡、白衣、フルレングス パンツ、閉じてつま先の靴)、粉末材料を計量するときの特別な注意を。周辺のバランスから発信する固体材料から粉を最小限に抑えるバランスの良い空気の流れとボンネットに配置を使用する勧めします
。注: ソフトウェアの指示、RINMR、RI の調整および Mnova 固有。その他の TD NMR ベンダーの計測器とソフトウェア パッケージ、指示が異なります
。1 です 19 F TD NMR 測定サンプルの準備事前
- 適切な NMR 管 (2.5-3-5-, 10-, (粉末薬剤物質又は原薬 (API)) 校正用サンプルの重量を量る。18 - および 25 mm 外径 NMR チューブ) 標示線 (NMR プローブのコイルの高さ) まで、または高さ約 30 mm。プローブの高さが異なります注意
。 注: シナカルセト塩酸シナカルセト市販錠剤の薬の内容を決定し校正に使用する API の例です。重量は、粉体の密度に依存します。シナカルセト塩酸の場合 API の重みは、7.2、3.5、1.0 0.3、0.1 0.07 g-25、18-、10-、5-、3-、2.5 mm NMR チューブにコイルの高さをそれぞれ充填します 。
- で重量を量る調合薬製品サンプル (錠剤又はカプセル) 適切な NMR 管標示線 (NMR プローブのコイルの高さ)、または約 30 mm、高さまで上記のよう
。 注: 25 または 18 mm 管、大型錠剤/カプセルまたは十分な調合薬製品が利用可能な場合に適しています。小さい錠剤/カプセルまたはとき十分な作り出された薬の製品利用可能ですが、信号対雑音比の測定のための十分なことがあります、10 mm のチューブを使用します。必要な場合をクラッシュまたは直接、錠剤を測定します。彼らの測定における変化の観測観察されていないここでは、前述の 議論 で。- 50 25 mm NMR チューブ (約 9.6 g) 18 mm NMR で 20-2 30 mg 錠 30 mg 錠チューブ (約 4.2 g) のときにシナカルセト塩酸塩、準備の市販錠剤の重さ約 15 mg 90 錠 25 mm NMR チューブ (約 9.2 g)、、と 25 mm NMR 管 (約 8.8 g) 20-3 60 mg 錠。
2。NMR 測定装置の準備
- NMR で永久磁石の温度ですべての測定を
- キャリーを 19 F に NMR 楽器をチューニング の楽器。ここでは、40 ° C を使用します。ここで使用される 26 mm 19 F NMR プローブの温度制御はありません。19 F (1 H) の 23 MHz NMR 装置を用いて 22.0 MHz の周波数ですべての測定を実行します 。
- は、25 または 26 mm NMR チューブ内テフロンの標準サンプルを置き、磁石内プローブに配置。約 5-10 分のための平衡化を可能にする、19 f. 選択するチューニング " 自動 O1 " の下で、" コマンド " RINMR ソフトウェアのメニュー。少なくとも 3 回測定を繰り返し、O 1 パラメーター (周波数オフセット) の最後の値を取る 。
- 19 F 90 度パルスの校正
- 計測器で使用可能な標準の自動校正シーケンスを使用して標準のテフロン サンプルと F-19 の 90 度パルスを調整します。選択 " 自動 P90 " の下で、" コマンド " RINMR ソフトウェアのメニュー
。 注: 通常、90 度パルスは不要楽器を実行していない、またはプローブがしばらくの間使用されていない限り、頻繁に測定されます。ここで使用される 26 mm 19 F NMR プローブとテフロンは 7.05 μ s、90 度値 。
- 計測器で使用可能な標準の自動校正シーケンスを使用して標準のテフロン サンプルと F-19 の 90 度パルスを調整します。選択 " 自動 P90 " の下で、" コマンド " RINMR ソフトウェアのメニュー
3。標準的な純粋な API サンプルの T 1 または縦緩和時間の測定
- より良い信号対雑音比の場所磁石に取り付けられている F-19 プローブ内 25 mm NMR チューブの準備 API のサンプルそれで、少なくとも 10 分間平衡させ
- RINMR ソフトウェアからの反転回復の標準実験を使用して API サンプルごとの機器のマニュアルの指示に従って、T 1 緩和時間を測定します
。 注: 推奨される実験パラメーターは、0.1 μ s のドウェル時間; で収集された 16 のスキャン8 データ ポイント;上記のように、90 度パルスF-19 26 mm プローブ 10 μ s の時間が死んだ。8 100 μ s からの遅延の配列 s (例えば 100 μ 秒、500 μ s は、10 ミリ秒、100 ミリ秒、300 ms、700 ms、1 s、2 s、5 s、および 8 s) CF 3 と 20 100 μ 秒から遅延薬 s (など、 100 μ 秒、500 μ 秒、1 ミリ秒、100 ミリ秒、500 ミリ秒、1 s、5 s、10 s、15 s、20 s) の芳香族環に結合したフッ素グループが 1 つの薬剤をお勧めします。- で、RINMR ソフトウェア、負荷、" invrec.exe " シーケンスを選択することによってパルス " ロード " 下 " シーケンス " をクリックして " 開く " の基本的なパラメーターをクリックして正しい値であることを確認してください " A "] "。買収 " の下で、" パラメーター " メニュー 。
- 選択 " スクリプト " の下で、" ツール " メニュー ウィンドウがポップアップします。選択、" T1.ris " タブし、緑色の矢印をクリックしてウィンドウがポップアップします。適切な遅延の遅延リスト ファイルを選択あるいはクリックした後、リストを作成 " 開く " 遅延リストが正しければ、一度クリックして " OK "
注: ウィンドウで収集されるすべてのスペクトルのファイルを作成するためのプロンプトが表示されます。T 1 値を計算する順序。ユーザーまで、場所とフォルダーやファイルの名前 。
クリックして - " 保存 " データを集録し、遅延のためファイルが選択したフォルダーに自動保存を開始する楽器の
。 注: RIMNR ソフトウェア T 1 緩和曲線を作成し、それぞれの場合の T 1 緩和時間を計算します。T 1 緩和曲線や時定数 T 1 値 。 とウィンドウがポップアップします。ここでは、シナカルセト塩酸の T1 の値は 2.4 s.
4。純粋な API と校正試料測定
特定の API のための磁石の- 1 つの場所を 較正曲線を構築するサンプル API を測定 の校正サンプル。5 分小型のチューブのためより大きい管の 10 分以上のサンプルを平衡します 。
- は、機器のマニュアルの指示に従って適切なパラメーターと自由誘導減衰 (FID) または固体 (90 x 90 y 標識 FID) 実験を取得します。RINMR ソフトウェアで読み込む、" solid.exe " (または " fid.exe ") シーケンスを選択することによってパルス " ロード " 下 " シーケンス " をクリックして " 開く "
注: 推奨される実験は固体、固体材料の。高速リラックス ショート T 2 s (横断緩和時間)。推奨される実験パラメーターが 128 スキャン収集、0.1 μ s の滞留時間, 1,024 データ ポイント、90 度パルス (この際、calibr 7.05 μ sテフロンを使用して作成) と 19 F 26 mm プローブ 10 μ s の時間が死んだ。7.5 のリサイクル遅延薬 CF 3 グループと 20 s s (のために T 1 緩和時間が長く) 芳香族に関連付けられた F グループと医薬品事例をここでは、使用されているに基づいて、T 1測定します 。
- は、彼らはすべての API のサンプルの較正曲線を生成する 5-10 分のための磁石の温度平衡が後各 API のために準備のすべてのサンプルを測定します。すべての実験の実行に異なる名前を与えるフォルダーにデータを保存します 。
- 各管および最大管内 API サンプルの純度を考慮した量に基づくサンプルの重量割合を計算します 。
5。医薬品の測定サンプル タブレットとして
- 場所既に準備されたそれらの 1 つを測定する磁石の医薬品製品サンプル (錠剤又はカプセル) を定式化時に。小さな NMR チューブまたは大きい NMR チューブのサンプルの 10 分の 5 分のサンプルを平衡します 。
- NMR における同様の実験 (すなわち 固体) 校正サンプルについては同じ条件と各特定の API を取得します 。
6。純粋な API サンプルと検量線のタブレットとして医薬品製品サンプルからデータを追加すると曲線のキャリブレーションの世代
- これらの場合、ソリッドの領域が 300 点較正曲線を作成するに実験 5 から選択。下記のとおり、3 つの異なる方法でデータを分析できます 。
- は、RI のキャリブレーション ソフトウェアを開きます。特定の API から FID または固体ファイルを開くクリップ シンボルをクリックしてすべての固体のデータを思い出してください。すべてのサンプルは、測定の下で重量割合を入力、“ コンク ” 列と下の重み、“ 質量 ” 列。(5-300 ポイント) 校正曲線を構築する average メソッドを使用して適切な地域を選択 (のアイコンを開く “ 表示 NMR データ ” 計算のポイントの範囲を選択する)。検量線を保存します
。 注: Cal 列は測定試料中薬物の割合を提供します 。
- (5-300 ポイント)、同じ選択した領域での RI 校正ソフトウェアは、較正曲線を構築するフィット メソッドを使います。検量線を保存します。4.2.2 の手順と同じ手順に従ってください 。
- は、ソフトウェア (例えば Mnova) を開きます。特定の API からすべての固体のデータをドラッグし、標準サンプルの重量割合を入力してください。クリックして、手動の手順を見つけることができます “ コンテンツ ” の下で、“ ヘルプ ” メニュー。“ 高度な ” メニュー、選択 “ タイム ドメイン ” そして “ 定量; ” ウィンドウがポップアップします。統合領域を選択する青色のプラス記号をクリックします。(5-300 ポイント) は、較正曲線を構築する大きさモードを使用して適切な地域を統合します 。
- は、検量線を保存します。テーブルの下で規格に対してのみサンプルごとの薬のパーセンテージを入力、“ 濃度 (x) ” 列と下のすべてのサンプルの重量、“ 質量 (m) ” 列;校正サンプルは、赤 (チェック) する必要があります。確認、“ 信号関数 ” は “ y = s/m ” (信号/質量に正規化) する 。
- 再現性と再現性、測定別の日に 3 回各サンプルし、両方のソフトウェア パッケージの校正曲線を構築します。校正曲線ファイルを保存します 。
7。フッ素系 API 薬剤の計算重量使用して作り出される薬製品較正曲線
- 調合薬薬のフッ素系 API の錠剤/カプセル当たり重量割合と平均量の投与量の計算製品
- RI 校正ソフトウェアと平均値から検量線用ファイルの使用方法。測定錠 (またはカプセル) から NMR データを読み取り、その重みで作り出された錠剤やカプセル、較正曲線フッ素系 API の重量割合を決定するを入力します
。 注: “ Cal ” 列は、測定サンプル (校正と市販錠剤または未知数) で薬物の割合を提供します。校正サンプルとタブレットのための同じまたは RI キャリブレーション ソフト カプセル O1 パラメーターである点に注意してください 。
- フィットによる RI 校正ソフトウェアから較正曲線にファイルを使用します。読み取り錠 (またはカプセル) の NMR データは測定し、作り出された錠剤やカプセル、較正曲線のフッ素系 API の重量のパーセントを決定するための重量を入力します。5.2.1 の手順と同じ手順に従います。校正サンプルとタブレットのための同じまたは RI キャリブレーション ソフト カプセル O 1 パラメーターである点に注意してください 。
- は、Mnova ファイルを使用し、作り出された API の取得の NMR データをドラッグ (またはそれらをすべて同じ日に測定)。4.2.4 の手順の指示に従います。作り出された錠剤やカプセル、較正曲線のフッ素系 API の重量割合を判断する重量を入力します
。 注: テーブルで校正サンプルになる赤 (チェック) と不明なまたは商業錠剤/カプセル ブルー (オフ)。“ 濃度 (x) ” 列青赤で校正サンプルの値に基づいて未知サンプルの市販の錠剤の計算される値が表示されます。ソフトウェアが重量割合を計算する同じ O1 パラメーターの使用を必要がないことを通知します 。
- は、下の式から平均値としてタブレットまたはカプセルあたりフッ素系薬物の量を計算 (D = mg、W NMR で API の線量 = w、較正曲線から得られた API の重量のパーセントの総重量 =測定された錠剤やカプセル、N から来て作り出された薬剤の重量から製品を策定 = 作り出された錠剤やカプセル使用すると測定のための数) に基づいてソフトウェアによって計算された値と比較して、較正曲線:
- RI 校正ソフトウェアと平均値から検量線用ファイルの使用方法。測定錠 (またはカプセル) から NMR データを読み取り、その重みで作り出された錠剤やカプセル、較正曲線フッ素系 API の重量割合を決定するを入力します
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Representative Results
我々 は、低磁場19F-NMR TD (シナカルセト、ランソプラゾールとシプロフロキサシン) フッ素製剤の平均薬物量を測定する 3 つの市販薬製品をテストしています。フッ素原子の位置を表示するテストされた薬の構造を図 1に示します。
我々 は、いくつかの多くとシナカルセト錠の剤形 (すなわち30、60、90 mg)、ランソプラゾール カプセルのブランド名とジェネリックのたくさんの 1 つの剤形 (15 mg) と 1 つの剤形 (500 mg) とシプロフロキサシン錠の 1 つ多くテスト。NMR 信号シナカルセト (図 2) の崩壊などと較正曲線 (図 3 - 5) の 3 つの薬剤、平均を用いた RI 校正ソフトウェアから得られた、メソッドに合わせて Mnova 大きさモードを使用してから。これらの曲線のデータが彼らの優秀な直線性を示す (図 3 - 5)、トリプリケート測定値の再現性と良い再現性を確認するプロットも。3 つの薬剤のための測定の結果、集計 (テーブル 1-3) と 3 つの薬剤のラベル要求ショー良い契約。
サンプル準備の効果をテストするためのシプロフロキサシン錠の半分は押しつぶされました。表 3は、測定を実行し錠剤を破壊する必要がないことを示すそのままから平均薬含有量の結果と砕いた錠剤がラベル請求とよく一致することを示します。また、メソッドが非破壊であることと、サンプルをそのままの形で回復できますを示します。
物理的・化学的形態の測定の意義を判断するには、を使ってシプロフロキサシン遊離塩基や塩酸塩一水和物校正標準器としてそのままで、砕いたシプロフロキサシン錠の薬の平均のコンテンツを決定します。図 6は、これらの結果を示しています。図 6一水和物は校正標準 (赤い点) として使用された塩酸シプロフロキサシンと図 6Bショー シプロフロキサシン無料ベース (赤い点) とき、 Aは結果を示しています。図 6に青いドットはそのままで、砕いたシプロフロキサシン錠に対応します。図 6Aだけでは錠剤ではシプロフロキサシンの平均のコンテンツと砕いた錠剤は、正しい校正基準がシプロフロキサシン塩酸塩一水和物であることを示すラベル請求とよく一致します。シプロ錠、シプロフロキサシン遊離塩基、シプロフロキサシン塩酸 XRPD パターン (図 7) に基づく異なる物理的なフォームを確認する記録された一水和物粉末回折 (XRPD) データを x 線します。
図 1.シナカルセト塩酸シプロフロキサシン塩酸水和物、ランソプラゾールの化学構造。
5からの転載、著作権のジョン ・ ワイリの許可を得て、2015 年まで & の息子。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
図 2。別のデータ処理を示して、時間をかけてシナカルセト塩酸の測定、NMR 信号の減衰します。
(A) RI 校正ソフトウェア平均法、 (B) RI 校正ソフトウェア適合メソッド、および(C) Mnova ソフトウェア領域メソッド。地域 5-300 ポイントからは、データのすべての治療の分析のために使用されました。5からの転載、著作権のジョン ・ ワイリの許可を得て、2015 年まで & の息子。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
図 3。3 通シナカルセト塩酸、測定値から生成された遊離塩基として計算の較正曲線 (薬物の割合とNMR 信号) を実行します。
(A) RI 校正ソフトウェアの平均モード、フィット モード、および(C) Mnova ソフトウェア領域法(B) RI 校正ソフトウェア。5からの転載、著作権のジョン ・ ワイリの許可を得て、2015 年まで & の息子。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
図 4.ランソプラゾール (NMR 信号対薬割合) の較正曲線は、測定実行 3 通から生成されました。
(A) RI 校正ソフトウェアの平均モード、フィット モード、および(C) Mnova ソフトウェア領域法(B) RI 校正ソフトウェア。5からの転載、著作権のジョン ・ ワイリの許可を得て、2015 年まで & の息子。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
図 5.3 通シプロフロキサシン塩酸 H2O、測定値から生成された遊離塩基として計算の較正曲線 (薬物の割合とNMR 信号) を実行します。
(A) RI 校正ソフトウェアの平均モード、フィット モード、および(C) Mnova ソフトウェア領域法(B) RI 校正ソフトウェア。5からの転載、著作権のジョン ・ ワイリの許可を得て、2015 年まで & の息子。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
図 6。NMR データ。
原薬の割合の関数として NMR 信号をs 無料基本シプロフロキサシン (青い点) のままで、砕いた錠剤(A)シプロフロキサシン塩酸塩一水和物 (赤のドット) と(B)シプロフロキサシン遊離塩基 (赤い点) を基準として使用する場合。Mnova ソフトウェアを使用してデータが生成されました。5からの転載、著作権のジョン ・ ワイリの許可を得て、2015 年まで & の息子。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
図 7.X 線パワー回折データ。
タブレット (中央) とシプロフロキサシン塩酸塩一水和物 (下) からシプロとしてシプロフロキサシン無料基本 (トップ)、シプロフロキサシン薬製品の電源回折データを x 線します。5からの転載、著作権のジョン ・ ワイリの許可を得て、2015 年まで & の息子。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
テーブル 1。計算線量シナカルセト無料ベースの平均および適合法を用いた RI 校正ソフトウェア パッケージおよび Mnova ソフトウェアによって、統計計算と、市販の錠剤で。5からの転載、著作権のジョン ・ ワイリの許可を得て、2015 年まで & の息子。
表 2。平均および適合法を用いた RI 校正ソフトウェア パッケージおよび Mnova ソフトウェアによって、統計計算、ブランド名と一般的なカプセル ランソプラゾールの用量を計算します。5からの転載、著作権のジョン ・ ワイリの許可を得て、2015 年まで & の息子。
表 3。平均および適合法を用いた RI 校正ソフトウェア パッケージおよび Mnova ソフトウェアによって、統計計算とシプロフロキサシン ジェネリック シプロ錠の用量と砕いた錠剤を計算します。5からの転載、著作権のジョン ・ ワイリの許可を得て、2015 年まで & の息子。
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Discussion
多くのフッ素化薬は、市場で利用可能になるが、低磁場19F-NMR TD5を使用してフッ素系医薬品の平均薬物量を測定する具体的な方法論が確立できた。我々 は 3 つの商業医薬品に対してこのメソッドをテスト: シナカルセト塩酸、ランソプラゾールを含むカプセルを含む錠剤や錠剤シプロフロキサシン塩酸塩一水和物を含みます。この方法の利点は、その特異性、添加剤、そのシンプルさの中のフッ素の不足のためです。我々 はテスト測定シナカルセトのランソプラゾールそのまま製剤 (カプセルまたは錠剤) に関する機能配合薬。しかし、シプロフロキサシン配合薬の場合我々 はそのままテスト、サンプル準備を評価する錠剤を粉砕します。RI 校正 (TD NMR データの定量の共通ソフトウェア) と TD NMR データ (Mnova はの 1 つを処理できる Mnova ソフトウェアの最近の市販のバージョンの 2 つのソフトウェア パッケージの比較に焦点を当てた手法の開発部一般的なソフトウェア パッケージの高磁場 NMR データの処理)。我々 は両方のソフトウェア パッケージ、結果を報告する能力と標準的な商業オフィス ソフトウェア パッケージ5との互換性を評価されます。
シナカルセト8 HCl (図 1) は 3 つの用量の錠剤として定式化 (30、60、90 mg、遊離塩基として計上)。錠剤の遊離塩基としてシナカルセトの平均金額を計算する私たちの19F-NMR TD の方法論を使用してこれらの 3 つの商業線量の強みからいくつかの多くをテストしました。HCl は、プロトコル、使用して良い再現性 (図 3) 線形校正曲線を提供される 2 つのソフトウェア パッケージのとおり千九百六十八で生成されたシナカルセトの較正曲線。ラベルとよく一致する結果主張良い標準偏差、相対標準偏差パーセントと、テスト線量 (RSD) 値を表 1に示します。
ランソプラゾール9 (図 1) は、低用量カプセル製剤の我々 の方法をテストするためのモデル システムをである 15 mg 配合線量で販売されています。我々 は前述のように、本手法をテストし、受信としてサンプルを使用します。シナカルセト塩酸錠の例のように、トリプリケートとして、較正曲線線形していた良い再現性 (図 4)。ラベルとよく一致するテスト線量解析の結果は、良い標準偏差と RSD のパーセント値 (表 2) と主張します。シプロフロキサシン10一水和物塩酸塩 (図 1) は、シプロフロキサシン塩酸塩一水和物、遊離塩基として 500 mg の投与量とを含む錠剤で策定されます。前の例のように 3 通検された線形良い再現性 (図 5)。ラベルとよく一致するテスト線量解析の結果は、良い標準偏差と RSD のパーセント値 (表 3) 請求します。この場合、そのままと砕いた錠剤を使用してサンプル準備の効果を決定する方法も行った。両方のケースで結果が平均薬コンテンツ結果やっとサンプルの準備によって影響を受けるを示すラベル請求 (表 3) とよく一致しました。
19F-NMR TD 対策を用いて作り出された医薬品、粉末としての固体の状態から直接の平均フッ素化薬コンテンツが錠、かカプセルのように (例えば解散、その他の操作を必要とせず、液体クロマトグラフィー (LC) メソッド)。したがって、右の化学物質と、基準の正しい物理フォーム解析結果に与える影響を決定するために評価されなければなりません。このポイントを示すためには、校正標準器としてシプロフロキサシン塩酸塩一水和物とその遊離塩基シプロフロキサシンの検量線を構築しました。策定シプロ錠の測定表示 137.8%、定式化の全体と砕いた錠剤中の原薬の 138.8% それぞれ検量線用標準は遊離の塩基をしたとき (図 6 のグラフ B で表されるデータ青色の点で)。明らかに、これらの結果がはるかにシプロフロキサシン無料ベース約 64.7% (表 3) のラベル要求。図 6のグラフ A は、ラベル要求に同意してシプロフロキサシン塩酸塩一水和物 (赤い点) シプロと砕いた錠剤 (青い点) を測定する検量線が後に、結果を示します。結果の違いは、標準試料の遊離塩基として使用不適切な物理・化学的フォームが原因です。この評価は、シプロフロキサシンの遊離塩基、シプロフロキサシン塩酸塩一水和物、および汎用シプロ タブレットの XRPD パターンを比較することによって確認されました。シプロフロキサシン遊離塩基が別の XRPD パターン (図 7) シプロフロキサシン塩酸一水和物とシプロ錠剤よりも異なる結晶形。
校正用ソフトウェア パッケージを比較すると、RI 校正と Mnova は好結果を生みます。Mnova 統計的、科学的グラフとデータ分析を報告するために有用である他の商業オフィス ソフトウェア パッケージとの互換性であることの利点があります。Mnova ソフトウェアの改訂し、RI 校正ソフトウェアは一年ごとに更新します。2 つをについて RI 校正で使用されるデータ分析手法、「フィット」メソッド合理的な結果を提供しますが、「平均的」メソッドよりも貧しい「フィット」メソッドは、測定データのゼロへの外挿に依存するために不確実性の追加、最終的な結果。
要するに、低電界19F-NMR TD フッ素含有医薬品の平均薬物量を測定する簡単な手法を開発しました。この単純なプロトコルは、古典的な手法 (例えばLC) より短時間でラベルの要求とよく一致結果を提供します。技術は非破壊的であり (例えばパウダー、タブレット、およびカプセル) の分析中にそのままフォームを使用して完全な回収と任意のサンプル操作を必要はありません。検量線を作成するために使用する基準策定フォームで薬として同じ化学および物理的なフォームが必要です。(RI 校正と Mnova) 分析用ソフトウェア パッケージに関してどちらも十分ですが、Mnova は最新かつ標準的なオフィス ソフトウェアと完全に互換性。これらの結論に基づき、研究所や製造工場で製薬業界におけるプロセス PAT ツールとして実装されているこの方法を予見します。
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Disclosures
著者が明らかに何もありません。
Acknowledgments
本稿では、以前に公開された記事5に基づいています。5、著作権から 2015 年ジョンワイリー及び息子の許可を得て転載。
私たちの管理、サポート、関心、および励まし本研究プロジェクトを実行するため、博士デビッド Semin、博士 Arwinder ナギ博士サンフランシスコ アルバレス博士ジャネット ・ チータムと博士による Ma と氏のロバート ・ マンガーと私たちを提供するため、我々 は感謝しています。復した、配合錠、薬についての情報。また TD NMR データの定量に適用される彼らの建設的なサポートと Mnova ソフトウェアの現在の商業上のバージョンの開発についての議論の博士マイケル ・ バーンスタイン博士マヌエル ・ ペレス、博士サンティアゴ ・を感謝したいです。さらに、ジェネリック シプロをご提供するために氏 Regnar L. Madarang F.N.P. 特別ありがとう錠私たちの研究を実施します。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| MQC-23 | Oxford Instruments | 52-AM4044 | 23.4 MHz for 1H and 22.0 MHz for 19F |
| 26 mm Probe (19F) | Oxford Instruments | 52-AM4061 | 19F NMR probe |
| Cinacalcet HCl | Amgen | Lot 005002 M | Purity 99.8% |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot 0010021308 | 30 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot D1026396 | 30 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot D118714 | 30 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot D061829 | 60 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot 00100213 | 90 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot D064074 | 90 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot 1026356 | 90 mg tablets |
| Lansoprazole | Fluka | Lot LRAA1897 | Purity 99.7% |
| Brand name Lansoprazole | Novartis | Lot DV1891 | 15 mg capsules |
| Lansoprazole generic | SUPERVALUE INC | Lot 2GE2027 | 15 mg capsules |
| Ciprofloxacin free base | Fluka | Lot BCBM7969V | 99.9% purity |
| Ciprofloxacin HCl monohydrate | Fluka | Lot P500044 | 94% purity as HCl salt |
| Cipro generic | Pack Pharmaceuticals | Lot PUB3033 | 500 mg tablets |
| 25 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-25TD-200-FB | |
| 18 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-18TD-200-FB | |
| 10 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-10TD-200-FB | |
| 5 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-HL5-7 | |
| 3 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-H3-7 | |
| 2.5 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-H5/2.5 |
References
- El-Yazigi, A., Wahab, F. A., Afrane, B. Stability Study and Content Uniformity of Prochloroperazine in Pharmaceutical Preparations by Liquid Chromatography. J Chromatogr A. 690, 71-76 (1995).
- Takeuchi, Y., Yoshida, M., Ito, A., Sunada, H. Uniformity of Drug Content During Pharmaceutical Dry Granulation by Roller Compaction and Tableting Processes. J Drug Del Sci Tech. 19 (2), 119-124 (2009).
- Toro, I., Dulsat, J. F., Fábregas, J. L., Claramunt, J. Development and Validation of a Fully Automated method of the Chromatographic Determination of Content Uniformity of Drug Tablets. J Pharm Biomed Anal. 36, 57-63 (2004).
- Shi, Z., Hermiller, J. G., Gunter, T. Z., Zhang, X., Reed, D. E. A Novel Sample Selection Strategy by Near-Infrared Spectroscopy-Based High Throughput Tablet Tester for Content Uniformity in Early-Phae Pharmaceutical Product Development. J Pharm Sci. 101 (7), 2502-2511 (2012).
- Silva Elipe, M. V., et al. Applications of 19F Time-Domain NMR to Measure Content in Fluorine-Containing Drug Products. Magn Reson Chem. 54 (6), 531-538 (2015).
- Wang, J., et al. Fluorine in Pharmaceutical Industry: Fluorine-Containing Drugs Introduced to the Market in the Last Decade (2001-2011). Chem Rev. 114, 2432-2506 (2014).
- Dolbier, W. R. Jr Guide to Fluorine NMR for Organic Chemists. , John Wiley & Sons, Inc. Hoboken, NJ. (2009).
- Barman, J. A., Scott, L. J.
- Horn, J. The Proton-Pump Inhibitors: Similarities and Differences. Clin Ther. 22 (3), 266-280 (2000).
- LeBel, M. Ciprofloxacin: Chemistry, Mechanism of Action, Resistance, Antimicrobial Spectrum, Pharmacokinetics, Clinical Trials, and Adverse Reactions. Pharmacotherapy. 8 (1), 3-30 (1988).
