Summary
指电极的制作方法 (间隙和宽度:20 µm) 在皮下针 (直径: 720 µm) 是使用喷雾涂层和柔性膜掩在光刻过程中演示。
Abstract
我们介绍了一种电子阻抗谱 (EIS)--针 (EIS-on-a 针) 的制作方法, 通过测量和分析不同组织之间电阻阻抗的差异来定位体内的靶组织。本文介绍了用光刻胶喷涂和柔性膜掩在光刻工艺中, 在皮下针尖端指电极 (ide) 的制作方法。采用25µm 壁厚的聚对苯二甲酸乙二醇酯 (PET) 热收缩管作为绝缘和钝化层。与聚 (p-xylylene) 聚合物相比, 它具有更高的机械耐久性, 被广泛用作介质涂层材料。此外, 哈勃望远镜对大多数酸和碱具有良好的耐化学性, 这有利于限制化学物质对永世的损害。对化学/生物材料或使用酸性/碱性化学制品的制造而言, 使用 "永世" 尤其可取。该 ide 的制造间隙和宽度均为20µm, 其总宽度和长度分别为400µm 和860µm。皮下针的制作余量 (皮下注射针头尖端与 ide 起始点之间的距离) 小至680µm, 这表明在组织中可以避免不必要的过度侵入电阻阻抗测量。该方法具有很高的临床应用潜力, 如甲状腺活检和脊髓间隙麻醉药物的传递。此外, 即使在涉及部分切除肿瘤的手术中, 也可以通过检测手术切口 (与肿瘤切除后的正常组织) 之间的正常组织和病变组织。
Introduction
皮下针被广泛用于医院的活检和药物传递, 因为它们价格低廉, 易于使用。他们也有优良的机械性能, 尽管他们的薄直径和锋利的结构适合入侵。在活检中, 靶组织在皮下注射针头的中空取样, 超声引导1。虽然超声检查是没有辐射, 安全的胎儿和孕妇, 并提供 real-time 成像, 很难看到身体深处的器官, 特别是在肥胖患者的情况下, 因为超声波不能穿透空气或脂肪组织2。此外, 外科医生无法从 two-dimensional 超声中获取深度信息, 这是大多数医院常规使用的, 因此, 如果医生缺乏技能或经验, 需要进行多次活检。在给药的脊髓麻醉, 医生确定, 针已达到脊髓的空间, 如果脑脊液 (CSF) 回流到注射器, 而小心插入到病人的背部针。确认脑脊液回流后, 将麻醉药注入脊髓间隙3。然而, 医生的风险穿透或切断神经纤维在脊柱的空间, 造成严重的疼痛病人, 甚至截瘫4,5。因此, 这个过程也需要一个熟练的医生。克服和减轻上述困难的一个解决办法是在皮下注射针头上添加一个导航功能, 以便能够提供关于针头位置的客观信息。这将有助于医生随时进行活检, 药物传递, 甚至手术, 而不依赖于他们的经验判断只。
为了在人体内电定位靶组织, 采用电阻抗谱 (EIS) 传感器的皮下针作为 EIS-on-a 针 (永世)6。EIS 传感器目前用于生物医学工程领域的应用, 如 DNA 检测7,8,9, 细菌/病毒检测10,11,12, 并分析细胞/组织13,14,15,16,17,18,1920,21,22. 在频率域中, 基于电导率和介电常数, 可以区分不同的材料。对磷酸缓冲盐水 (PBS)23、猪脂肪/肌肉组织的6、23、甚至人类肾脏正常/癌症组织的不同浓度水平的鉴别能力进行了验证24 ,25。这一能力的永世预计将大大提高活检的准确性, 通过定位靶组织的基础上的不同, 在电子阻抗的目标病变组织和相邻的正常组织。以类似的方式, 调查药物注射空间 (脊椎或硬膜外间隙) 和周围组织之间的电阻阻抗的差异可以帮助医生在确切的靶位置提供麻醉药物。此外, 可以用来电刺激大脑/肌肉, 以及确定在手术中的最佳手术切口, 涉及部分切除肿瘤, 如部分肾切除, 以保持尽可能多的正常组织可能.
在实现的最大的挑战之一是在皮下针的弯曲表面上的电极制造有一个小半径的曲率。使用传统的光刻工艺的直接金属图案被认为不适合在直径为几毫米或更小的弯曲衬底上制造微米电极。到目前为止, 各种方法, 包括共形印刷26, 柔性干膜光刻胶的27, 微流控方法28, 压光刻29, 和基板旋转光刻30, 已介绍了在曲面上制造金属/聚合物的模式。然而, 由于所要求的, 如所需的基板直径小于1毫米, 总电极长度为20毫米或以上, 宽度和间隙的电极范围在几十微米, 和高批量生产, 仍然有限制。
在本研究中, 提出了采用光刻胶喷涂和柔性膜掩的直接金属模式来实现皮下针曲面上的微米电极。针的直径和720µm (22 口径) 一样小, 广泛用于医院的活检和药物传递。并对所提出的制造方法的产量进行评估, 以确定以可承受的价格批量生产的可行性。
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Protocol
1. 皮下针的电绝缘
注: 采用透明热收缩管 (哈勃), 用于720µm 直径和32毫米的皮下针的电绝缘。该望远镜是由聚对苯二甲酸乙二醇酯 (PET), 它显示了良好的化学抗性, 大多数酸和碱, 优良的机械耐久性, 和生物相容。该望远镜的初始内径和壁厚分别为840µm 和25µm。在100° c 的温度下, 哈勃望远镜的直径往往会减少50% 以上, 在更高的温度下更能降低到190° c。请注意, PET 哈勃望远镜是一种热固性材料, 具有永久坚硬, 固化时坚硬的特性。皮下针和收缩管的大小可根据研究目的和应用进行调整。整个制作过程在图 1中进行了图形化的总结。
- 将哈勃望远镜的长度削减到3厘米. 根据皮下注射针头的穿透深度调整管的长度。
- 将皮下注射的针头插入切口哈勃。
- 用热枪在150° c 的温度下收缩管, 这是为了防止在105° c 的清洗过程中 (在步骤 1.6) 进行脱水时不需要的额外收缩。
- 把皮下针从它的中心分离出来。
- 清洁在去离子 (DI) 水浴 (20 ° c) 与超声搅拌在30赫和 350 W 电源的哈勃望远镜绝缘的皮下注射针。
- 在105° c 的板上, 在10分钟的时候, 由哈勃望远镜将皮下的针头进行脱水。
2. 用溅射法进行 Au 沉积
注: 在本研究中, 可用的溅射过程是用来沉积一个 Au 层的电极, 虽然电子束蒸发过程可以是一种替代方法。经证实, 在溅射过程中引起的温度升高很少会导致哈勃望远镜的额外收缩。然而, 持续超过几分钟的过程可能会使哈勃望远镜在初始收缩温度之上加热。这可能导致哈勃望远镜的额外收缩, 导致从尖端的制造余量增加。
- 使用双面胶带进行 Cr/Au 沉积, 在玻片上安排由哈勃望远镜并排绝缘的清洁皮下针头。
-
使用溅射设备, 沉积铬/Au 的清洁皮下针头绝缘的哈勃望远镜。
注: 在这种情况下, cr 和 au 的厚度分别为 10 nm 和 100 nm (cr 用于在哈勃望远镜和 au 层之间的粘附层)。- 尽可能多地安排针头, 以减少生产成本和生产时间。使用下面的溅射条件沉积10纳米 Cr 和 100 nm Au。
- cr 溅射, 设定 cr 靶径: 4 寸, RF 功率: 300 W, 氩压: 5 mTorr, 快门开启时间: 二十年代 (10 nm)。
- 对于 au 溅射, 使用 au 靶径: 4 英寸, 直流功率: 300 W, 氩压:10 mTorr, 快门开启时间: 八十年代 (100 nm)。
3. 喷涂
注: 低 (14 cp) 光刻胶用于喷涂过程, 提高喷雾效率。只有当针被加热时, 光刻胶才能很容易地涂在 Au 溅射针上。
- 用双面胶带固定在玻璃滑梯上的一根金溅射的皮下注射针。
- 将滑动玻璃放在100° c 加热的喷雾涂布机的卡盘上。等待 2-3 分钟, 直到针足够加热。
- 在100° c 加热针的同时, 在金溅射针上喷洒光刻胶。使用以下条件执行喷涂过程。设置喷嘴直径: 400 µm, 喷嘴移动速度:70 毫米/秒, 喷雾压力: 500 帕斯卡, 夹头与喷嘴之间的距离: 13.5 厘米。
- 喷涂完成后, 在100° c 下将玻璃滑板放在卡盘上, 进行3分钟的软烘烤过程。
- 使用显微镜设置的100X 放大率检查结果, 以确定该光刻胶是否均匀涂在金溅射针上。
4. 紫外线照射和开发
注: 一般而言, 在紫外线照射前, 柔性薄膜掩附着在平板透明板上, 以消除掩与样品之间的空气间隙, 使其暴露在紫外线下。然而, 在这项研究中, 掩是使用没有平坦透明板, 以实现直接金属图案的弯曲表面的皮下针。掩可以一致弯曲沿皮下针的曲线, 以达到最佳的模式分辨率与接触器。弯曲允许灵活的掩保持接触面积之间的掩和曲面的皮下针尽可能大。考虑到金属图案的湿蚀刻过程 (不是剥离过程), 使用正的光刻胶比使用负光刻胶更有利。这是因为整个区域, 除了电极模式是透明的, 从而提供了一个广泛的视野, 随时对齐电极模式与中心的针。
-
为了最大限度地减少楔形误差, 慢慢地提起一个自由活动的样品夹持板, 直到它完全接触固定的掩板。然后, 用气动泵固定样品夹持板。
- 进行这一过程可能避免不良的模式, 这可能是由 UV 光的散射形成的空气隙, 并造成的不完全接触的样品和掩。
注: 此外, 最小的楔形误差确保了光刻胶涂层皮下针不移动时, 它接触的电影掩在下一个对准步骤, 即使接触表面的皮下针有一个圆形的形状。
- 进行这一过程可能避免不良的模式, 这可能是由 UV 光的散射形成的空气隙, 并造成的不完全接触的样品和掩。
- 将涂胶的皮下注射针头放在器的标本夹板上。
-
与胶片掩的对准图案对齐光刻胶涂层的皮下注射针的投影图像。
注: 在这种情况下, 考虑到哈勃和涂覆的光刻胶的厚度, 薄膜掩的对准模式被设计成两条平行线, 距离为800µm。- 将投影图像的两条边界线与掩的两条平行对齐线 (图 1e) 对齐;因此, 光刻胶涂层的皮下注射针可以定位在两个平行对准线的中心, 其对准误差为10µm 或更少。
- 通过连接到电荷耦合器件 (CCD) 摄像机和显微镜的显示器显示器, 监控 real-time 中的对准过程。
- 通过慢慢地将针向掩, 使涂有涂层的皮下针与固定的柔性掩接触。
- 进行紫外线照射三十年代 (uv 强度:15 兆焦耳/cm2), 并遵循这一发展过程为3分钟。
- 使用 DI 水冲洗显影液。
- 检查结果通过显微镜设置为200X 放大倍数, 以确定是否有清晰的图案在 Au 溅射皮下注射针。如果曝光后的光刻胶在开发过程中没有完全去除, 请在三十年代间隔时间重复开发过程。
5. 铬/Au 湿法蚀刻
注意: 避免皮肤/眼睛接触铬和 Au 湿蚀刻。
- 使用镊子分离样品 (光刻胶图案的皮下注射针) 固定在玻璃滑梯上。
- 将样品浸入 Au 湿蚀刻1分钟。
- 用 DI 水冲洗出样品中的 Au 蚀刻。
- 通过显微镜设置到200X 放大倍数来检查结果。如果将被去除的金子依然是, 重复湿蚀刻过程在十年代间隔时间。过长的湿蚀刻时间使指电极 (IDE) 变薄。
- 将样品浸入 Cr 蚀刻三十年代。
- 用 DI 水冲洗样品中的铬蚀刻。
6. 去除残留的光刻胶和钝化
- 将样品 (金属图案皮下注射针) 浸入丙酮溶液中1分钟。
- 用 DI 水冲洗样品, 在105° c 的热板上脱水10分钟。
- 为连接线的电钝化, 切开收缩管, 以便它是 2-3 毫米比电极 (20 毫米, 最大深度要击穿), 如显示在图 2, 因为哈勃望远镜的长度将减少, 在哈勃望远镜收缩之后。
- 在将哈勃望远镜的位置尽可能地从 IDE 的末端定位后, 用热枪在150° c 的情况下提高哈勃望远镜的温度, 以紧紧钝化针。
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Representative Results
指电极 (ide), 如图 2所示, 与其他形状的电极相比, 在有限的表面上产生更大的有效传感区域。总长度的 ide 设计为860µm 检测和分析阻抗变化在不到1毫米间隔的组织, 这将提供一个高定位精度的活检和药物传递程序。总宽度的 ide 是400µm, 这是一个几何上可行的尺寸, 在曲面的皮下注射针时, 使用建议的光刻工艺。两者的间隙和宽度的 ide 是小到20µm, 这是接近的最低尺寸的商业可用的电影掩。组织的最大穿透深度被设计为20毫米, 考虑到甲状腺/前列腺活检和脊髓麻醉。可以根据应用程序调整总长度。
如图 3所示, ide 成功地在皮下注射针头的尖端制作, 直径为720µm. 在 uv 光刻过程中, 需要过量使用紫外线, 以弥补外部不完美接触引起的紫外线剂量失衡。掩的部分和皮下注射针的曲面。这将增加的差距, 减少了在一个积极的光刻胶的情况下, ide 的宽度。为了解决尺寸变化的不利影响, 在掩上分别设计了宽度和间隙为25µm 和15µm。因此, 通过优化紫外曝光时间, 可以成功地将 ide 的宽度和间隙制作成20µm。从皮下注射针头尖端的制造保证金是小到680µm, 这将避免不必要的过度侵入到组织在电子阻抗测量。一种 PET 的哈勃望远镜被用作电绝缘层的 ide 和连接线, 也作为电气钝化层为连接线。该望远镜的特点是低电导率/介电常数, 耐用的机械性能与聚 (p-xylylene) 聚合物涂层, 对大多数酸和碱的化学耐药性, 和生物相容性。
从机械耐久性的角度来看, 设备故障 (例如, 绝缘层, 钝化层, 和/或电极剥离), 即使在渗透到组织超过100倍, 而一个聚 (p-xylylene) 聚合物在壁厚为1.5 µm 没有忍受渗透到猪组织超过20次。这表明, PET 哈勃望远镜显示了强大的附着力与溅射电极以及高耐久性的临床试验。此外, 哈勃望远镜对大多数酸和碱具有良好的耐化学性, 这使它能够检测各种化学物质或生物材料的电学特性, 并在金电极的电化学沉积过程中保持哈勃望远镜的耐用性。酸性溶液 (H2, 因此4)。在电化学沉积过程中, 金电极层趋向于在分形结构中生长, 这使得传感电极的有效面积在有限的针面面积上明显增加, 从而达到更高的灵敏度。
为了评价生物的分辨能力及其深度剖面能力, 分别采用了 PBS 和四层猪组织的不同浓度水平的23。阻抗分析器连接到了和笔记本电脑, 如图 4所示。为了对四层的猪组织进行深度剖面分析, 将其固定在高度控制器上, 分辨率为10µm。采用1x、0.5x、0.25x、0.125x、0.0625x 等不同浓度水平的 pbs, 用 DI 水对 1x pbs 进行连续稀释。实验中使用的 ide 和连接线的长度分别为300µm 和28毫米。如图 5a所示, 该项可以成功地区分 PBS 的各种浓度级别。由于 1x pbs 是连续稀释的 di 水, 稀释 pbs 的电导率下降, 因为很小的电导率 di 水。因此, 随着 PBS 浓度的降低, 阻抗的大小增加。根据对四层猪组织的分辨能力, 在1兆赫的频率下进行了深度剖面分析, 这是我们以往研究的最佳频率。以1毫米为增量, 在四层的猪组织中插入了一个。如图 5b所示, 根据该项的穿透深度, 从脂肪组织中测量的阻抗的大小明显地与肌肉组织区分。
图 1: 总体 EIS-on-a-针 (永世) 制作过程示意图.(A)皮下注射针头的制备, (B)使用热收缩管 (哈勃, 壁厚:25 µm) 的皮下针的电绝缘, (C) Cr/Au 沉积利用溅射或蒸发器, (D)喷涂光刻胶 (正型), (E)对膜掩和光刻胶涂层的对准过程, 其次是紫外线照射。该薄膜掩包括指电极 (ide) 和对齐线的图案、 (F)开发过程、 (G) /Au 湿法蚀刻、 (H)用丙酮去除残留的光刻胶, 以及(I)钝化使用哈勃的连接线。请单击此处查看此图的较大版本.
图 2: 《永世》的详细结构示意图传感电极的形状被设计成精细的指电极, 以便在皮下注射针的有限表面上获得更大的有效传感区。PET 热收缩管 (哈勃) 被用作指电极 (ide) 和连接线的电绝缘层, 也用作连接线的电钝化层。请单击此处查看此图的较大版本.
图 3: 成功制作的《永世》的显微图像.ide 的宽度和间隙都低至20µm。指电极 (ide) 的总长度和宽度分别为860µm 和400µm。从尖端的制造保证金是小到680µm.请单击此处查看此图的较大版本.
图 4: 实验设置的图像.为了评价生物的分辨能力及其深度剖面能力, 分别采用 PBS 和四层猪组织的不同浓度水平。为了对四层的猪组织进行深度剖面分析, 在高度控制器上采用了10µm。采用1x、0.5x、0.25x、0.125x、0.0625x 等不同浓度水平的 pbs, 用去离子水对 1x pbs 进行连续稀释。(a) 总体设置, (b) 沉浸在 PBS 中, 和 (c) 四层的猪组织。此图已从以前发布的研究23中进行了修改。请单击此处查看此图的较大版本.
图 5: 使用 PBS 和四层猪组织的实验结果.使用 (a) 不同浓度水平的 PBS 和 (b) 四层的猪组织的鉴别能力的评价。由于 1x pbs 是用 di 水连续稀释的, 稀释 pbs 的电导率随着 di 水电导率的降低而降低。因此, 随着 PBS 浓度的降低, 阻抗的大小增加。在1兆赫的频率下进行了猪组织的深度剖面分析, 这被确定为我们以前研究的最佳频率23。从脂肪组织中测得的阻抗的大小, 根据其穿透深度, 明显地受到肌肉组织的歧视。F1、F2、M1 和 M2 分别代表图 4 (c) 中显示的 fat1、fat2、muscle1 和 muscle2。此图已从以前发布的研究23中进行了修改。请单击此处查看此图的较大版本.
图 6: 阴影掩模的示意图, 用于为批量生产而存放金属电极.可以使用具有良好分辨率的3D 打印机来制作阴影掩码。在物理沉积过程中, 如溅射和/或蒸发, 阴影掩模可以物理地阻挡金属沉积不需要的区域。请单击此处查看此图的较大版本.
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Discussion
我们证明, 使用喷涂涂层和胶片掩的光刻是一种可行的方法, 在一个小直径小于1毫米的皮下针的曲面上制造精细的 ide。ide 的宽度和间隙均低至20µm, 而尖端的加工余量则小至680µm。在协议中, 对齐过程 (包括楔形错误删除) 是一个关键步骤。该产品的产量超过 90%, 当该公司通过严格的对准过程单独制造。这表明, 所提出的制造方法有可能发展为散装生产以可承受的价格。
对 PBS, 猪脂肪/肌肉组织, 甚至人体肾脏组织的鉴别能力已经验证过了6,23,24。一个临床应用是为外科手术, 涉及部分切除肿瘤, 以保持尽可能多的正常组织, 通过检测手术边缘之间的正常和病变组织25。此外, 该系统有望用于其他临床应用, 如甲状腺/前列腺活检和脊髓间隙麻醉药物的传递。
虽然在目前的研究中, µm 的宽度和间隙被捏造为 20, 但是一旦可打印胶片光的分辨率增加, 它们就可以减少到10µm。另一种方法, 以减少尺寸的差距和宽度的 ide, 是转移较小的图案的铬面具, 以灵活的胶片使用光刻工艺。同时, 哈勃望远镜的壁厚可从25µm 减少到可供商业使用的较小尺寸。通过实验验证了一个具有6µm 壁厚的小型哈勃望远镜用于电气绝缘和钝化层使用相同的制造工艺。这将有助于插入实验的动物组织, 甚至减轻疼痛的病人在临床使用。
使用光刻工艺的制作方法可以开发的大批量生产的高收益率在一个可承受的价格, 安排许多皮下针一起和设计一个掩阵列。另一种可行的批量生产方法是使用3D 打印机所制作的阴影掩模阵列, 分辨率高, 如图 6所示。在物理沉积过程中, 如溅射和/或蒸发, 阴影掩模可以物理地阻挡金属沉积不需要的区域。铬/au 沉积在阴影面具可以很容易地删除使用 cr/au 湿蚀刻, 以重用的阴影面具。所需解决的预期限制如下: 1) 需要高分辨率的3D 打印机, 2) 在3D 打印机中使用的材料应耐化学性的铬/Au 湿蚀刻, 以重复使用的阴影面具, 和 3) 的材料在3D 打印在溅射过程中可能诱发的温度超过150° c 时, er 不应变形。本研究的下一个计划是以可承受的价格开发散装生产方法, 并验证在脊髓麻醉和甲状腺/前列腺活检中的适用性。
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Disclosures
作者没有什么可透露的。
Acknowledgments
这项工作得到了 "生物医学综合技术研究" 项目的支持, 其依据是2017年提供的一项赠款。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Heat shrink tube | VENTION MEDICAL, Inc. | 103-0655 | |
| Hypodermic needle (22G) | HWAJIN MEDICAL co. ltd | - | http://www.hwajinmedical.com |
| Heat gun | Weller | WHA600 | http://www.weller-tools.com/en/Home.html |
| Ultrasonic cleaner | HWASHIN INSTRUMENT CO, LTD. | POWERSONIC 620- | http://www.hwashin.net |
| Hotplate | AS ONE Corporation | 006560 | |
| Sputtering | A-Tech System. Ltd. | ATS/SPT/0208F | http://www.atechsystem.co.kr |
| Glass slide | Paul Marienfeld GmbH & Co. KG | 1000412 | |
| Spray coater | LITHOTEK | LSC-200 | |
| Photoresist | AZ electronic materials | GXR 601 | http://www.merck-performance-materials.com/en/index.html |
| Developer (solution) | AZ electronic materials | MIF 300 | http://www.merck-performance-materials.com/en/index.html |
| Aligner | MIDAS SYSTEM CO.,Ltd. | MDA-400M | http://www.midas-system.com |
| Microscope | NIKON Corporation | L200 | http://www.nikonmetrology.com |
| Au wet etchant | TRANSENE COMPANY, Inc. | Au etchant type TFA | http://transene.com |
| Cr wet etchant | KMG Electronic. Chemicals, Inc. | CR-7 | http://kmgchemicals.com |
| Au target | Thin films and Fine Materials | - | http://www.thifine.co.kr |
| Cr target | Thin films and Fine Materials | - | http://www.thifine.co.kr |
| Argon gas (99.999%) | SINIL Gas Co.Ltd | - | http://www.sigas.kr |
| Acetone solution | OCI Company Ltd | - | http://www.ocicorp.co.kr/company/index.asp |
| Impedance analyzer | Gamry Instruments Inc | Reference 600 | https://www.gamry.com |
| Height Controller | Mitutoyo Corporation | 192-613 | |
| Phosphate buffered saline | Life Technologies Corporation | 10010023 |
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