Summary
Den nuvarande arbetet beskriver en metod för att fabricera micellar nanokristaller, en framväxande stor klass av nanobiomaterials. Denna metod kombinerar top-down elektrospray, nedifrån och upp-självmontering, och lösningsmedelsbaserade struktur kontroll. Metoden fabrication är i stort sett kontinuerligt kan producera högkvalitativa produkter och besitter ett billigt sätt struktur kontroll.
Abstract
Micellar nanokristaller (miceller med inkapslade nanokristaller) har blivit en framväxande stor klass av nanobiomaterials. Vi beskriver en metod för att fabricera micellar nanokristaller baserat på att kombinera uppifrån elektrospray, nedifrån och upp-självmontering och lösningsmedelsbaserade struktur kontroll. Denna metod innebär först använder elektrospray för att generera enhetliga ultrafina flytande droppar, som fungerar som en mikro-reaktor som självmontering reaktion uppstår bildar micellar nanokristaller, med strukturer (micelle form och fysikalisk inkapsling) kontrolleras av organiska lösningsmedel används. Denna metod är till stor del kontinuerlig och producerar högkvalitativa micellar fysikalisk produkter med en billig struktur kontrollstrategi. Genom att använda en vatten-blandbart organiska lösningsmedel tetrahydrofuran (THF), kan mask-formade micellar nanokristaller produceras på grund av vätska-inducerad/underlättas micelle fusion. Jämfört med den vanliga sfäriska micellar nanokristaller, kan mask-formade micellar nanokristaller erbjuda minimerade ospecifika cellernas upptag, vilket ökar biologisk inriktning. Genom att kapsla in flera nanokristaller tillsammans i varje micelle, kan multifunktionella eller synergistiska effekter uppnås. Nuvarande begränsningar av denna tillverkning metod som kommer att ingå i det framtida arbetet, inkludera primärt ofullkomlig inkapsling i produktens micellar fysikalisk och ofullständigt kontinuerlig arten av processen.
Introduction
Nanokristaller såsom halvledare kvantprickar (QDs) och superparamagnetiska järnoxid nanopartiklar (SPIONs) har visat stor potential för biologisk upptäckt, imaging, manipulation och terapi1,2, 3,4,5,6. Kapsla in en eller flera nanokristaller till en micelle har varit en allmänt använd metod för att gränssnittet nanokristaller med biologiska miljöer3,6. De sålunda bildade micellar nanokristaller (miceller med nanokristaller inkapslade) har blivit en framväxande klass av nanobiomaterials7,8,9,10. Vanliga metoder att fabricera miceller som inkapslar olika material (t.ex., nanokristaller, småmolekylära läkemedel och färgämnen) omfattar film återfuktning, dialys, och flera andra7,11.
Den nuvarande arbetet beskriver en metod för att fabricera micellar nanokristaller baserat på att kombinera uppifrån elektrospray, nedifrån och upp-självmontering och lösningsmedel-medierad strukturella kontroll. Vår metod jämfört med andra metoder för tillverkning av micellar nanokristaller, och erbjuder flera fördelaktiga funktioner: (1) det är en i hög grad kontinuerlig produktionsprocess. Denna funktion är främst på grund av att elektrospray används i vår metod för att bilda emulsionen droppar. Däremot använda några andra metoder vortexa eller ultraljudsbehandling för att bilda emulsionen droppar, vilket gör dessa metoder satsvisa processer i naturen12. (2) det resulterar i produkter med högt vatten-spridbarhet, utmärkt kolloidal stabilitet och intakt fysiska funktioner av den inkapslade nanokristaller. Denna process kan ofta ge produkter med överlägsen kvalitet jämfört med andra micelle inkapsling metoder, till stor del eftersom elektrospray kan bilda ultrafina och enhetlig emulsion droppar. (3) strukturer av produkterna, inklusive micelle form och antal inkapslade nanokristaller, kan styras av lösningsmedlet, vilket är mycket mer billig jämfört med andra sätt att kontrollera till exempel att ändra amfifila polymerer används, och kan producera inte bara den vanliga sfäriska micelle form men maskliknande micelle form via micelle fusion13. De sålunda bildade mask-formade micellar nanokristaller finns att erbjuda kraftigt minskas icke-specifik cellernas upptag än den sfäriska motsvarigheter13. Däremot, är det värt att påpeka att den här metoden kräver installationen av en elektrospray enhet, vilket är något mer tekniskt krävande (även om långt ifrån oöverkomliga) än behovet av instrumentering i de andra metoderna.
Fabrication metoden innebär först generera ultrafina flytande (ofta olja-i-vatten emulsion) droppar med enhetliga storlekar av elektrospray, följt av avdunstning av organiskt lösningsmedel vilket resulterar i självmontering för att bilda micellar nanokristaller (figur 1 ). Elektrospray installationen har en koaxial konfiguration med koncentriska nålar: fasen olja, som innehåller amfifila segmentsampolymerer och hydrofoba nanokristaller löses upp i organiskt lösningsmedel, levereras till inre nålen (27 G rostfritt stål kapillärrör ) med en sprutpump; vattenfasen, som innehåller ett ytaktivt ämne upplöst i vatten, levereras till yttre nålen (20 G rostfritt stål tre-vägs kontakt) med en andra sprutpumpen. En hög spänning appliceras till koaxial munstycket. Ultrafina droppar med enhetliga storlekar genereras på grund av elektrodynamiska kraft att övervinna ytspänningen och tröghetsbaserad stress i vätskan. Varje droppe i huvudsak fungerar som en 'micro-reaktor', där, efter borttagning av organiska lösningsmedel genom avdunstning, den självmontering 'reaktion' uppstår spontant på grund av hydrofoba interaktioner. Använda olika organiska lösningsmedel leder till olika strukturer av micellar nanokristaller: en vatten-blandbara organiska lösningsmedel kloroform leder till sfäriska micelle form, medan vatten-blandbart organiska lösningsmedel THF med en lång reaktionstid leder till maskliknande micelle form tillsammans med förbättrad fysikalisk inkapsling.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Varning: På grund av användning av organiska lösningsmedel, alla operationer bör göras i dragskåp kemiska. På grund av användning av hög elektrisk spänning, Undvik kroppskontakt med apparaten när strömmen är på. Använda alla lämpliga säkerhetsrutiner såsom att använda personlig skyddsutrustning (skyddsglasögon, handskar, labbrock, hellånga byxor och stängd tå skor). Konsultera alla relevanta säkerhetsdatablad (MSDS).
1. inställning av material
- För att bereda QD lösning, lös 10 mg hydrofoba QDs (fluorescerande utsläpp peak våglängd = 605 nm, används som den modell-nanokristaller här) i 20 mL organiskt lösningsmedel (kloroform för att producera sfäriska micelle form eller THF för att producera maskliknande micelle form) och virvel för 20 s.
- För att förbereda PS-PEG lösning, Lös 100 mg PS-PEG (amfifila block sampolymer, med 9,5 kDA PS segment och 18,0 kDA PEG segment) i 10 mL organiskt lösningsmedel (kloroform för att producera sfäriska micelle form eller THF för att producera maskliknande micelle form). Blanda lösningen av vortexa för 1 min (kloroform) eller bad Sonikera i 2 min (THF).
- Blanda 1 mL QD lösning och 1 mL PS-PEG lösning och virvel för 1 min. Tillsätt blandningen till sprutan A. Sprutan är gjord av PTFE.
- För att förbereda PVA lösning, lös 400 mg PVA (13-23 kDa, 87-89% hydrolyserat) i 10 mL vatten i en uppvärmd vattenbad vid 60 – 80 ° C för 4 – 5 h. Tillåt PVA lösningen svalna till rumstemperatur före användning.
- Tillsätt 5 mL av PVA lösning till sprutan B. Sprutan är gjord av PTFE.
2. inställning av utrustning
- Infoga den inre kapillären i den yttersta kapillär församlingen och försiktigt skruva in position. Görinte över spänna. Figur 2 visar den övergripande inställningen av koaxial elektrospray systemet. Inre kapillär nålen är en 27 G (yttre diameter 500 µm, innerdiameter 300 µm) rostfritt stål kapillär och yttre nålen är en 20 G (ytterdiameter 1000 µm, inre diameter 500 µm) rostfritt stål tre-vägs kontakt. PTEE slangen används har en inre diameter på 1,8 mm.
- Fyll sprutan A på sprutan Pump A som visas i figur 2. Anslut sprutan till den inre rostfritt stål kapillärrör elektrospray koaxial munstycket med PTFE slangar.
- Fyll sprutan B på sprutan Pump B som visas i figur 2. Anslut sprutan B till den yttre rostfritt stål kapillärrör av elektrospray koaxial munstycket med PTFE slangar.
- Ställning elektrospray koaxial munstycket tips ca 0.8 cm ovanför en jordad stålring (1,5 cm i diameter).
- Plats en glassamling skålen cirka 10 cm nedanför koaxial munstycket.
- Med strömförsörjningen avstängd, Anslut jordledaren (svart tråd i figur 2) till jordat stål ring.
- Med strömförsörjningen avstängd, Anslut den positiva Polen (röd tråd i figur 2) av strömförsörjningen till inre nålen av koaxial munstycket med hjälp av en metall krokodilklämma.
3. produktion av Micellar nanokristaller
- Ställa in hastigheten av sprutan Pump A till 0,6 mL/h.
- Ange hastigheten för spruta Pump B till 1,5 mL/h.
- Starta båda sprutpumpar och vänta för deras respektive flöden att stabilisera. Droppar bildar på munstycket i en stadig takt visar en stabil flödeshastighet. Detta sker vanligtvis inom 60 s efter start sprutpumpar.
Obs: Det bör finnas inga bubblor i slangen och droppar bör bilda vid elektrospray koaxial munstycket. - Slå på strömförsörjningen till gälla elektrospray koaxial munstycket en positiv hög spänning. Justera spänningen inom spänna av 5 – 9 kV, tills en konkav kon-jet (dvs, en konvergent jet, allmänt känd som en 'Taylor kon') observeras vid spetsen av koaxial munstycket (som visas i infällt i figur 3a).
Varning: Glöm inte att röra elektrospray munstycke när hög spänning. Följ lämpliga säkerhetsföreskrifter.
Obs: Otillräcklig tillämpad spänning kommer att resultera i droppar bildar på spetsen av munstycket (som visas i infällt i figur 3b), medan för hög tillämpad spänning kommer att orsaka en elektrisk ljusbåge mellan munstycket och jordat stål ring. - Efter en stabil Taylor kon (figur 3a) har erhållits, tillsätt 10 mL avjoniserat vatten till en ren insamling maträtt och ersätta glas samling skålen i setup. Den nya dish samlar micellar fysikalisk produkten.
- Kör micellar fysikalisk produktionsprocessen för en bestämd tid varaktighet (för ungefärligt 40 min för att producera sfäriska micelle form eller cirka 90 min för att producera maskliknande micelle form). Ta sedan bort den samling maträtt från undersidan elektrospray munstycket.
- Stoppa sprutpumpen A och B.
- Stäng av strömförsörjningen högspänning.
- Tillåta organiska lösningsmedlet avdunsta (i dragskåp) från avtäckta samling skålen över natten.
Obs: Att döma av resultaten karakterisering av micellar fysikalisk produkter, är avdunstning under natten tillräckligt för att avlägsna organiska lösningsmedel för att få produkter med bra kvalitet. - Slutligen, överföra micellar fysikalisk produkten till ett 15 mL centrifugrör för karakterisering (t.ex.fluorescerande spektroskopi, dynamisk ljusspridning, transmissionselektronmikroskopi och termisk analys), applikation eller lagring. Lagra produktens slutliga micellar fysikalisk i kylskåp vid 4 ° C.
Obs: Produkten kan förbli stabila under lagring villkoret för minst en månad.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Figur 1 visar en schematisk Sammanfattning kontroll av strukturer (form och inkapsling) av micellar nanokristaller av organiska lösningsmedel används i produktionsprocessen. Kort, diklormetan leder till sfärisk miceller med ingen inkapsling av nanokristaller; kloroform leder till sfärisk miceller med en låg inkapsling antal nanokristaller; THF leder till sfärisk miceller med en hög inkapsling antal nanokristaller på en kort reaktionstid och mask-formade miceller med en hög inkapsling antal nanokristaller på en lång reaktionstid, respektive.
De micellar nanokristaller med sfärisk form produceras med kloroform som organiska lösningsmedel har en partikelstorlek på ~ 35 nm (av transmissionselektronmikroskopi (TEM); Figur 3a). En nyckel kvalitetskontroll metod att säkerställa framgångsrik produktion använder Taylor konen: justera spänningen inom spänna av 5 – 9 kV tills en konkav kon-jet (Taylor cone) bildas, vilket säkerställer bildandet av 'micro-reaktorerna' där den självmontering ' reaktion ' uppstår (figur 3a). Som jämförelse visar figur 3b ett foto av uppkomsten av vätskeflödet på munstycksspetsen och en TEM bild av produkterna när Taylor konen inte är korrekt formaterad.
Maskliknande micelle form är producerad med hjälp av vatten-blandbart THF som det organiska lösningsmedlet. THF kan inducera/underlätta fusionen av sfäriska miceller, bildar en maskliknande form (figur 4)13. Figur 4a, figur 4boch figur 4 c Visa TEM bilder av produkterna vid produktionstider på 30 min, 60 min och 90 min, respektive. Det kan ses i figur 4 att ökad produktionstid leder till allt mer mask-formade micellar nanokristaller, och att praktiskt taget alla micellar nanokristaller av 90 min är mask-liknande form. Dessutom förbättras också fysikalisk inkapsling i micelle genom att använda THF som organiska lösningsmedel.
Figur 1: Schematisk av processen för tillverkning av micellar nanokristaller kombinerar top-down elektrospray, nedifrån och upp-självmontering och lösningsmedelsbaserade struktur kontroll. Använda diklormetan leder till tomma sfäriska miceller (sfäriska miceller med ingen inkapsling av nanokristaller); använda kloroform leder till sfärisk miceller med låg inkapsling antal nanokristaller; använda THF leder till sfärisk miceller med hög inkapsling antal nanokristaller på en kort reaktionstid och mask-formade miceller med hög inkapsling antal nanokristaller på en lång reaktionstid, respektive. Denna siffra har ändrats från Ding o.a. 13 Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 2: Schematisk fabrication enhet micellar nanokristaller. Schematiskt visar den övergripande inställningen av koaxial elektrospray systemet som främst består av fyra delar: 1) koaxial munstycket och stålring, 2) samling glasskål, 3) spruta pump A och sprutpumpen B och 4) högspänning strömförsörjning. (1) elektrospray koaxial munstycksspetsen placeras ca 0.8 cm ovanför en jordad stålring. (2) glas samling skålen placeras cirka 10 cm nedanför koaxial munstycket. (3) på sprutpumpen A, är spruta A ansluten till den inre rostfritt stål kapillärrör av elektrospray koaxial munstycket med PTFE slangar för att använda QD lösning och PS-PEG lösning. På sprutpumpen B, är spruta B ansluten till den yttre rostfritt stål kapillärrör av elektrospray koaxial munstycket med PTFE slangar för att använda PVA lösning. (4) den positiva terminalen i strömförsörjningen (röda tråd) är ansluten till inre nålen av koaxial munstycket medan en jordledning (svart wire) är ansluten till jordat stål ring och spänningsområdet är från + 5-9 kV. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 3: Micellar nanokristaller med sfärisk form produceras av att kombinera elektrospray, självmontering och kloroform som det organiska lösningsmedlet, med ordentlig Taylor kon bildande på koaxial munstycksspetsen som viktiga kvalitetskontroll metod. (en) TEM bild av produkten efter en framgångsrik process. Infällt: utseende ordentligt-bildade Taylor kon på koaxial munstycksspetsen. (b), TEM bild av produkten efter en misslyckad produktionsprocessen. Infällt: utseende av felaktigt-bildade Taylor kon på koaxial munstycksspetsen. Denna siffra har ändrats från Ding o.a. 13 Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 4: Micellar nanokristaller med mask-liknande form produceras genom att kombinera elektrospray, självmontering och THF som det organiska lösningsmedlet. (en) TEM bild av produkten efter reaktion för 30 min. (b) TEM bild av produkten efter reaktion för 60 min. (c) TEM bild av produkten efter reaktion för 90 min. (d) Schematisk visar mekanismen för bildandet av mask-formade miceller av THF. Denna siffra har återgivits från Ding o.a. 13 Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Fabrication micellar nanokristaller beskrivas i den nuvarande arbete kombinerar top-down elektrospray, nerifrån självmontering och lösningsmedelsbaserade struktur styra. En effektiv och bekväm kvalitetskontroll metod är att använda Taylor kotten bildades vid koaxial munstycksspetsen. Detta är eftersom en korrekt bildade Taylor kon indikerar balans (eller nära balans) mellan elektrisk kraft och ytspänning, vilket i sin tur indikerar framgångsrika bildandet av mikro-reaktorer (enhetlig ultrafina droppar) för den självmontering reaktion inträffa spontant. I händelse av att Taylor konen inte bildas ordentligt, bör man justera spänningen på elnätet och spruta pumparna, flödesområde medan säkerställa avståndet mellan koaxial munstycksspetsen och jordat stål ring är lämplig, tills en korrekt bildade Taylor kon observeras. En metod för att erhålla en stabil Taylor kon är att öka den höga spänningen tills elektronerna börjar överslag mellan elektrospray munstycksspetsen och jordat stål ring. På den punkten, minska elektrospray spänningen med 0,5 – 1,5 kV och ingen gnistbildning uppstår. Om en stabil Taylor kon inte bildas fortfarande, noggrant följa den flytande framväxande från munstycksspetsen. Om vätskedroppar sporadiskt visas systematiskt minska spruta pump flödesvärden tills en stabil Taylor kon observeras. Om inga droppar observeras vid munstycksspetsen, systematiskt öka sprutpumpar flödesområde tills en stabil Taylor kon observeras. Avståndet mellan koaxial munstycksspetsen och produkten samling skålen bör dessutom hållas vid ett korrekt värde. Om avståndet är för liten, avdunstning av organiskt lösningsmedel kunde vara för långsam och micellar fysikalisk bildandet processen kunde påverkas negativt. Däremot, om avståndet är för stort, kan en stor mängd material gå förlorade i form av aerosol under produktionsprocessen. Slutligen bör koncentrationerna av polymerer och QDs bibehållas på rätt värden. Om polymer koncentrationen är för låg, kan micelle inte bilda eftersom en kritisk polymer koncentration måste nås för micelle bildning; om polymer koncentrationen är för hög, skulle nästan alla miceller bildade vara tomma miceller. Likaså om QD koncentrationen är för låg, skulle nästan alla miceller bildade vara tomma miceller. Om QD koncentrationen är för hög, skulle många QDs inte vara inkapslade i miceller.
Den micellar nanokristaller som produceras kan ha flera nanokristaller i varje micelle, tillåter multifunktionella (t.ex., både fluorescens och magnetism när QDs och SPIONs är samtidig inkapslade) eller synergistiska effekter (t.ex., färgskiftande sammansatta nanopartiklar bildas av samtidig encapsulating QDs med två olika fluorescerande färger)8,9,10,14,15,16,17 ,18. Produktionsmetod kan också tillämpas för att kapsla in andra nanoskala material såsom kolnanorör och guld nanorör. Mask-formade micellerna kan erbjuda minimerade ospecifika cellernas upptag, vilket ökar biologisk inriktning13. Micellar fysikalisk produkterna kan vara lätt konjugerat med en mängd biomolekyler med väletablerade bioconjugation tekniker, och tillämpas för biologiska imaging, upptäckt, manipulation och terapi.
Nuvarande tillverkningsprocessen möjliggör produktion av både sfärisk och mask-formade micellar nanokristaller. Mask-form kan uppnås genom att använda THF som organiska lösningsmedel och en lång reaktionstid. Dessutom konstaterades också att när en hög polymer koncentration (t.ex., 20 mg/mL i protokollet ovan) användes, även vid ett kort reaktionstid (med THF som det organiska lösningsmedlet), vissa mask-formade miceller kunde bildas. Dock leda använda sådan hög polymer koncentration lätt till aggregering.
En begränsning av nuvarande tillverkningsprocessen är att fysikalisk inkapsling i micelle är fortfarande begränsade (med THF som det organiska lösningsmedlet är procentandelen av Tom miceller ~ 50% och andelen miceller med två eller flera nanokristaller inkapslade är ~ 20%, och med kloroform som det organiska lösningsmedlet är procentandelen av Tom miceller ~ 80% och andelen miceller med två eller flera nanokristaller inkapslade är ~ 10%)13, även om den i allmänhet ger förbättrad fysikalisk inkapsling effekter jämfört med konventionell film återfuktning metoden (ger > 80% tomma miceller med liknande materiellt villkorar i tester genomfördes i vårt labb). Grunden, denna begränsning beror på det faktum att, jämfört med liten molekyl färgämnen och läkemedel, nanokristaller mycket skrymmande, och är således begränsade transport hastighet. Med andra ord, begränsas fysikalisk inkapsling av kinetik snarare än termodynamik13. Transport-begränsa effekten är särskilt uttalad när stora objekt (i detta fall nanokristaller med några nanometer i diameter) är inkapslade i små kapslar (i detta fall miceller med ~ 35 nm i diameter). Ytterligare förbättra fysikalisk inkapsling blir således ett viktigt mål för det framtida arbetet. En annan begränsning av nuvarande tillverkningsprocessen är att det ännu inte är helt kontinuerlig. Detta beror främst på den produkt samling delen av processen är fortfarande en satsvis process i naturen, som kommer att behandlas i den förbättra versionen av processen.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Författarna har något att avslöja.
Acknowledgments
Författarna erkänna tacksamt finansiellt stöd till en ”tusen Young Global Talents” award från kinesiska centralregeringen, en ”Shuang Chuang” award från Jiangsu provinsiella regeringen, startfonden från College of Engineering och tillämpad Vetenskaper, Nanjing University, Kina, award från den ”Tian-Di” Foundation, bidrag från de prioriterade akademiska Program utveckling fond av Jiangsu högre utbildning institutioner (PAPD), bevilja från Jiangsu provinsen naturvetenskap fonden.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Hydrophobic quantum dots | Ocean Nanotech | QSP | Solid hydrophobic CdSe/ZnS quantum dots. Peak fluorescence emission wavelength is 605 nm. |
| Poly(styrene)-b-poly(ethylene glycol) (PS-PEG) | Sigma-Aldrich | 666476-500MG | Molecular weight of PS segment is 9.5 kDa and that of PEG segment is 18.0 kDa. |
| Poly(vinyl alcohol) (PVA) | Sigma-Aldrich | 363170-500G | Molecular weight 13–23 kDa, 87–89% hydrolyzed. |
| Tetrahydrofuran (THF) | Sinopharma Chemical Reagent | 80124418 | |
| Chloroform | Sinopharma Chemical Reagent | 40007960 | |
| Syringe pumps | Bao Ding Shen Chen | SPLab01 | |
| Tubing | Shanghei Lai Xing | 2 mm outer diameter and 1.8 mm inner diameter PTFE tubing. | |
| Syringes | Yi Ming | 5.CC | 5 mL disposable syringe made of PTFE. |
| High voltage power supply | Dong Wen | DW Series | Direct current power supply (0–50 kV range). |
| Electrospray coaxial nozzle | Hunan Chang Sha Na Yi | Stainless steel assembly. Inner capillary needle was a 27 gauge (outer diameter 500 μm; inner diameter 300 μm). Outer capillary was a 20 gauge (outer diameter 1,000 μm; inner diameter 500 μm). | |
| Vortexer | Xi'an HEB Biotechnology Co., Ltd. China | MX-S | MX-S with wide speed range of 0–2,500 rpm, stepless speed regulation, touch and continuous operations. |
| Steel ring | Yiwu Wan Tu | Rings with a range of diameters (0.8–1.8 cm) can be constructued. For example, a 1.3 cm diameter ring was constructed by curling an approximately 25 cm (length) of 0.5-mm diamter (24 gauge, AWG) steel wire. | |
| Glass collecting dish | Grainger | 1u5084 | 25-mm height and 120-mm diameter glass dish. |
| 15 mL centrifuge tube | Jiangsu Xinkang Medical Instrument Co., Ltd. | X-407 | Centrifuge tube is made of transparent polypropylene (PP). |
References
- Nie, S., Xing, Y., Kim, G. J., Simons, J. W. Nanotechnology Applications in Cancer. Annu. Rev. Biomed. Eng. 9, 257-288 (2007).
- Smith, A. M., Ruan, G., Rhyner, M. N., Nie, S. M. Engineering Luminescent Quantum Dots for In Vivo Molecular and Cellular Imaging. Annals Biomed. Eng. 34 (1), 3-14 (2006).
- Heath, J. R., Davis, M. E. Nanotechnology and Cancer. Annu. Rev. Medicine. 59, 251-265 (2008).
- Pu, K., Chattopadhyay, N., Rao, J. Recent advances of semiconducting polymer nanoparticles in in vivo molecular imaging. J. Control. Release. 240, 312-322 (2016).
- Swierczewska, M., Han, H. S., Kim, K., Park, J. H., Lee, S. Polysaccharide-based nanoparticles for theranostic nanomedicine. Adv. Drug Deliv. Rev. 99, 70-84 (2016).
- Gao, X. H., Yang, L. L., Petros, J. A., Marshal, F. F., Simons, J. W., Nie, S. M. In vivo molecular and cellular imaging with quantum dots. Curr. Opin. Biotechnol. 16 (1), 63-72 (2005).
- Dubertret, B., Skourides, P., Norris, D. J., Noireaux, V., Brivanlou, A. H., Libchaber, A. In vivo imaging of quantum dots encapsulated in phospholipid micelles. Science. 298 (5599), 1759-1762 (2002).
- Ruan, G., et al. Simultaneous magnetic manipulation and fluorescent tracking of multiple individual hybrid nanostructures. Nano Lett. 10 (6), 2220-2224 (2010).
- Ruan, G., Winter, J. O. Alternating-color quantum dot nanocomposites for particle tracking. Nano Lett. 11 (3), 941-945 (2011).
- Park, J. H., von Maltzahn, G., Ruoslahti, E., Bhatia, S. N., Sailor, M. J. Micellar hybrid nanoparticles for simultaneous magnetofluorescent imaging and drug delivery. Angewandte Chemie-International Edition. 47 (38), 7284-7288 (2008).
- Torchilin, V. P. PEG-based micelles as carriers of contrast agents for different imaging modalities. Adv. Drug Deliv. Rev. 54 (2), 235-252 (2002).
- Sun, Y., et al. Examining the roles of emulsion droplet size and surfactant in the interfacial instability-based fabrication process of micellar nanocrystals. Nanoscale Research Letters. 12, 434 (2017).
- Ding, X. Y., Han, N., Wang, J., Sun, Y. X., Ruan, G. Effects of organic solvents on the structures of micellar nanocrystals. RSC Advances. 7 (26), 16131-16138 (2017).
- Sailor, M., Park, J. Hybrid nanoparticles for detection and treatment of cancer. Adv. Materials. 24 (28), 3779-3802 (2012).
- Jing, L. H., Ding, K., Kershaw, S. V., Kempson, T. M., Rogach, A. L., Gao, M. Y. Magnetically engineered semiconductor quantum dots as multimodal imaging probes. Adv. Materials. 26 (37), 6367-6386 (2014).
- Bao, G., Mitragotri, S., Tong, S. Multifunctional nanoparticles for drug delivery and molecular imaging. Annu. Rev. Biomed. Eng. 15, 253-282 (2013).
- Mura, S., Couvreur, P. Nanotheranostics for personalized medicine. Adv. Drug Delivery Rev. 64 (13), 1394-1416 (2012).
- Louie, A. Y. Multimodality imaging probes: design and challenges. Chem. Rev. 110 (5), 3146-3195 (2010).
