Summary
Nsentezi için temsil edici deneysel prosedürler-(2-alkoxyvinyl) sülfonamidler ve sonraki phthalan ve fenetilamin türevleri için ayrıntılı olarak sunulmaktadır.
Abstract
N- tosyl-1,2,3-triazoles rhodium(II) asetat dimer alkoller huzurunda ile ayrışma formları sentetik çok yönlü N-(2-alkoxyvinyl) Nyararlı - göze koşulları çeşitli altında tepki sülfonamidler ve O -bileşikler içeren. Alkoller veya thiols Niçin asit katalize eklenmesi-(2-alkoxyvinyl) Sülfonamid içeren phthalans sırasıyla ketals ve thioketals, erişim sağlar. Nvinil grubunun selektif Redüksiyon-(2-alkoxyvinyl) Sülfonamid içeren phthalans yolu ile hidrojenasyon verimleri iyi verim, karşılık gelen phthalan azalması ile sodyum bis (2-methoxyethoxy) aluminumhydride oluşturur, ancak bir halka açılan fenetilamin analog. Çünkü N-(2-alkoxyvinyl) Sülfonamid fonksiyonel grup sentetik çok yönlü ama sık sık hydrolytically kararsız bu protokolü hazırlama, işleme ve bazı yararlı çok önemli bu yüzeylerde tepki anahtar teknikleri vurgulamaktadır dönüşümleri.
Introduction
Rodyum (II)-azavinyl carbenoids son zamanlarda çok sayıda değerli ürünler için son derece çok yönlü bir reaktif ara yolda olarak ortaya çıktı. 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 özellikle, bu ara ürün birçok roman kullanımı üretim heterocycles10 için yeni ve verimli sentetik stratejileri ile kimyagerler hazırladık. Bu amaçla doğru bizim grup başlatılan yeni bir iletişim kuralı Inter - son gelişmeler yararlanmak phthalans11 sentezi ve oksijen tabanlı nucleophiles Rh (II) için intramolecular eklemeler için geliştirilmesi-azavinyl carbenoids Ntüretilmiş-Sülfanil-1,2,3-triazoles. 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17 bizim yaklaşım 1 gibi terminal alkynes Ndönüştürmek için basit iki adım iletişim kuralı özellikleri-Sülfanil-1,2,3-pendent alkol (şekil 1) taşıyan triazoles 2 . Daha sonra bir Rh II katalize denitrogenation / 1,3-OH ekleme art arda 2 sağlar reaktif Nsahip phthalans 3 -(2-alkoxyvinyl) Sülfonamid fonksiyonel grup.
Nberi-(2-alkoxyvinyl) Sülfonamid yan bir potansiyel olarak çok yönlü, ama nispeten underexplored N- ve O's-synthon,16,17,18, içeren 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 koşulları (Şekil 2) çeşitli altında erimiş enol-eter/KD-Sülfonamid sistemi reaktivite okumak isteyen olduk. Çeşitli azalan bakiyeli protokolleri tarama sonra iki yöntem kararlı phthalan ve/veya ürünleri fenetilamin içeren yol açan tespit edilmiştir (Şekil 2, 3 → 4/5). İlk, keşfedildi bu standart hidrojenasyon n-(2-alkoxyvinyl) Sülfonamid 3a karbon (Pd/C) katalitik Paladyum seçerek phthalan 4verim için C = C bağ azaltır. Alternatif olarak, 3a sodyum bis (2-methoxyethoxy) alüminyum Hidrit Dietil eter/toluen ile tedavisinde benzersiz olarak değiştirilen fenetilamin türev 5sağlar. Biz olarak katıştırılmış fenetilamin ve 4, metal-şelasyon üzerinden durumunda doğan neuroactive özellikleri de dahil olmak üzere potansiyel biyolojik aktivitesi ile ürün sınıfları için kurşun bu dönüşümler her ikisi de değerli, inanıyorum BDT- odaklı N- ve O-atomlar.
3aelektron-zengin C = C bağını yararlanmak için eklemeler asit terfi araştırırken, bu bu bileşik ile katalitik trimethylsilyl klorür alkoller varlığında bu tedavi bulundu ya da bir thiol ketals 6a-c vermiştir ve thioketal 6e, sırasıyla, süre bicyclic phthalan framework sağlam tutmak. Alternatif olarak, 3a 1:1 Asetik asit/su çözüm verimleri istikrarlı hemiketal 6 dkarıştırma.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
1. N -Tosyl Triazole 2a sentezi: (2-(1-tosyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl) fenil) metanol
- 3 x 10 mm PTFE manyetik heyecan bar, 2-ethynylbenzyl alkol 139 mg ve 20 mg copper(I) thiophenecarboxylate (CuTC) bir fırın kurutulmuş 2-5 mL mikrodalga şişe ekleyin ve şişeyi septum kap ve crimper ile güvenli mühür. Mikrodalga hızlı Isıtma, nedeniyle her zaman bir yeni şişe ve herhangi bir hatalardan arınmış kap kullanın ve kapağı güvenli ve doğru şekilde takılmış olduğundan emin olun.
- Hava şişeyi vakum ve argon gazı ile dolum altında üç kez kaldırın.
- 4 mL şırınga ile susuz kloroform ekleyin ve manyetik karıştırmaya başlayın.
- P-toluenesulfonyl azid (TsN3) dropwise şırınga ile 0,15 mL ekleyin. Dikkat! p- Toluenesulfonyl azid potansiyel olarak patlayıcı madde28 ve uygun kişisel koruyucu ekipman kullanarak ele alınması gerekir.
- Mühürlü mikrodalga şişe 100 ° C'de 15 dakika süreyle mikrodalga reaktör, ısı dikkat! Standart bir mikrodalga fırın veya kimyasal sentez için yetkisiz bir birim kullanmayın.
Not: Bir ticari mikrodalga reaktör bu protokol için kullanıldı. Karıştırma hızı (RPM) dakikada 600 rotasyonlar, tutuldu ve emme düzeyi "normal" kuruldu. İdeal zaman, sıcaklık ve diğer parametreleri değişebilir, ancak diğer mikrodalga reaktörler kimyasal sentez için tasarlanmış bu iletişim kuralı için de aynı işi görür olasıdır. - Oda sıcaklığında tepki gemi hızlı bir şekilde serin (~ 2-3 dk) basınçlı hava akışı kullanarak ve reaksiyon karışımı bir 100 mL yuvarlak popolu şişesi için transfer. Reaksiyon şişe 100 mL yuvarlak popolu şişesi herhangi bir kalıntı ham ürün aktarmak diklorometan bir ek 2 x 10 mL ile yıkayın.
- Silika jel ~1.5 g aynı yuvarlak popolu şişeye ekleyip rotary Evaporatör kullanarak çözücüler.
- Sıkı bir şekilde bir katı yük kartuş ile ham ürün adsorbe silika jel paketi ve otomatik flaş Kromatografi için 12 g ambalajlı silika jel sütun ekleyin.
Not: Bir otomatik arıtma sistemi, katı yük kartuş ve 12 g silikon jel sütun bu protokol için kullanıldı. Solvent akış oranları yaklaşık 30 mL/dak. otomatik Kromatografi arıtma için gerekli değildir flash muhafaza; konvansiyonel flash Kromatografi de kullanılabilir. Ancak, bu genellikle önemli çürüme gerçekleşmeden önce bileşik 2a mümkün olduğunca hızlı bir şekilde izole sağlar beri otomasyon lehine. - Saf hexanes ile başlayan ve saf Etil asetat ile biten tarafından hexanes üzerinde 15 dk 0 - %100 Etil asetat sürekli bir degrade kullanarak sütun çalıştırın. 254 nm ve konsantre kombine, UV Absorbans gösterildiği gibi büyük tepe toplamak bir off-beyaz katı olarak saflaştırılmış ürün 2a elde etmek için bir rotary Evaporatör üzerinde karşılık gelen kesirler.
Not: Triazole 2a genellikle argon 2-5 ° c altında bir katı olarak 1-2 hafta boyunca saklandığında istikrarlı bulundu. Ancak, belirli kümeler halinde ürün CDCl3DCl kontaminasyon nedeniyle diğerlerinden daha hızlı bozulmuş. Bu nedenle, ürün NMR tarafından saflık analizi CDCl3 K2CO3 ile etkisiz hale ve istimal o hemen sonraki reaksiyonlar en iyi sonuç için kullanmanızı öneririz.
2. Nsentezi-(2-alkoxyvinyl) Sülfonamid phthalan 3a: (Z) -N-(isobenzofuran-1(3H)-ylidenemethyl) -4 - methylbenzenesulfonamide
- 3 x 10 mm PTFE manyetik heyecan bar ve rhodium(II) asetat dimer 4.6 mg bir fırın kurutulmuş 0,5 - 2 mL mikrodalga şişe ekleyin ve şişeyi septum kap ve crimper ile güvenli mühür. Mikrodalga hızlı Isıtma, nedeniyle her zaman bir yeni şişe ve herhangi bir hatalardan arınmış kap kullanın ve kapağı güvenli ve doğru şekilde takılmış olduğundan emin olun.
- Hava şişeyi vakum ve argon gazı ile dolum altında üç kez kaldırın.
- Bir argon atmosfer altında triazole 2a susuz kloroform 1 ml 152 mg dağıtılması ve elde edilen çözüm şırınga ile mikrodalga gemiye transfer. İki kez ile bir ek 2 mL kloroform ve tüm başlangıç materyali transfer edilir emin olmak için aynı mikrodalga gemi transfer arta kalan triazole içeren şişeye durulayın.
- Mühürlü mikrodalga şişeyi bir mikrodalga reaktör 1 h. için 100 ° C'de ısı dikkat! Standart bir mikrodalga fırın veya kimyasal sentez için yetkisiz bir birim kullanmayın.
Not: Bir ticari mikrodalga reaktör bu protokol için kullanıldı. Karıştırma hızı (RPM) dakikada 600 rotasyonlar, tutuldu ve emme düzeyi "normal" kuruldu. İdeal zaman, sıcaklık ve diğer parametreleri değişebilir, ancak diğer mikrodalga reaktörler kimyasal sentez için tasarlanmış bu iletişim kuralı için de aynı işi görür olasıdır. - Oda sıcaklığında tepki gemi hızlı bir şekilde serin (~ 2-3 dk) basınçlı hava ve filtre silika jel, Etil asetat ile eluting kısa bir fiş üzerinden akışı kullanarak.
- Rotary Evaporatör (~ 30 ° C) sıcak su ile kullanarak filtrate olarak vacuo banyo hemen sonraki reaksiyonlar için kullanılmak üzere yeterli saflık ürün elde etmek için konsantre ol.
Not artık DCl, içeren CDCl3 de olduğu gibi bu tür hafif asitli koşullarda hızlı bir şekilde (1 h içinde) ürün parçalanır ve yavaş yavaş (1 içinde - 3d) düzgün altında argon 3-5 ° C'de saklandığında Bu nedenle, ürün NMR tarafından saflık analizi CDCl3 K2CO3 ile etkisiz hale ve istimal o hemen sonraki reaksiyonlar en iyi sonuç için kullanmanızı öneririz. - Gerekirse, sütun Kromatografi silika jel üzerinde üzerinden ürün arındırmak saf hexanes ile başlayan ve hexanes içinde % 75 Etil asetat ile biten tarafından hexanes üzerinde 15 dk 0 - %75 degrade Etil asetat kullanarak.
Not: Bir otomatik arıtma sistemi, katı yük kartuş ve 12 g silikon jel sütun bu protokol için kullanıldı. Solvent akış oranları yaklaşık 30 mL/dak. otomatik Kromatografi arıtma için gerekli değildir flash muhafaza; konvansiyonel flash Kromatografi de kullanılabilir. Ancak, bu genellikle önemli çürüme gerçekleşmeden önce bileşik 3a mümkün olduğunca hızlı bir şekilde izole sağlar beri otomasyon lehine.
3.Phthalan 4 sentezi: N-((1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl)methyl)-4-methylbenzenesulfonamide
- Bir 25 mL yuvarlak popolu şişeye bir manyetik heyecan çizgiyle, 211 mg 15 mL bir argon atmosfer altında mutlak etanol içinde taze hazırlanmış phthalan 3a geçiyoruz.
- 149 mg 10 wt % Paladyum havaya maruz en aza indirmek için dikkat çekici flask, karbon ekleyin. Dikkat! Reaksiyon karışımı bir argon veya azot atmosferi altında olması çok önemlidir. Paladyum karbon hava, hidrojen gazı ve/veya yanıcı bir çözücü huzurunda tutuşturmak. Tüm uygun kişisel koruyucu donanımları ve proaktif bir alev söndürücü ve/veya kova kum herhangi bir alevleri söndürmek için tutun.
- Güvenli bir şekilde bir şırınga hidrojen gazı ile bağlı bir çift Lateks balon doldurun. Balon önerilen kapasitesini aşmayın.
- Balon ve şırınga septum nüfuz bir iğne kullanarak tepki taşıyıcıyı takmak. Balon ve/veya septum hiçbir sızıntı vardır emin olun.
- Argon atmosferi hidrojen ile değiştirmek için hidrojen gazı ile gemi Dolum, balon sonra vakum durdurduktan sonra pinching ise tepki geminin zayıf bir vakum uygulanır. İki ek kere tekrar edin.
- 24 h için tepki karıştırın ve balon kaldırın.
- Şişeye argon gazı ile temizle ve daha sonra bir silika jel tak Etil asetat ile eluting yoluyla çözüm filtre uygulayın. Dikkatle karışımı su ile nemlendirme ve mühürlü bir katı atık kapsayıcısında yerleştirerek Paladyum içeren silikon jel atmak.
- Ürün sağlamak için çözücü olarak vacuo kaldırın.
4. fenetilamin 5 sentezi: N-(2-(hydroxymethyl) phenethyl) -4-methylbenzenesulfonamide
- 10 mL yuvarlak popolu bir şişeye, taze hazırlanmış phthalan 3a 169 mg 5 mL Dietil eter altında bir argon atmosfer de ile geçiyoruz.
- 0 ° C bir buz banyosu kullanarak tepki karışıma serin ve daha sonra yavaş yavaş 0,52 mL bir ~ 60 wt % lik sodyum bis (2-methoxyethoxy) alüminyum Hidrit içinde tolüen ekleyin. Dikkat! Sodyum bis (2-methoxyethoxy) alüminyum Hidrit şiddetle su ile reaksiyona girer. Sadece bu reaktif nem-Alerjik, etkisiz bir atmosferde kullanın.
- 18 h için tepki karışımı oda sıcaklığında ilave edin.
- 0 ° C tepki karışıma serin ve daha sonra dikkatlice 0.5 mL metanol dropwise üzerinde 2 dk. heyecan için bir ek 2 dk 0 ° C'de eklemek Dikkat! Metanol sodyum bis (2-methoxyethoxy) alüminyum Hidrit için Ekzotermik eklenmesidir. Çözüm yeterince soğuk olduğundan emin olun ve metanol tek seferde eklemekten kaçınmanız için özen gösterin.
- 0 ° C'de 0.6 mL doymuş sulu amonyum klorür eklemek, buz banyosu kaldırmak ve oda sıcaklığında 5 min için karıştırın.
- Elde edilen çözüm 90 mL 1 M hidroklorik asit içeren bir HCI'yi huni dökün ve Etil asetat 60 mL sulu katmanla üç kez ayıklayın.
- Kombine organik katmanları ile 30 mL su ve tuzlu su 30 mL sodyum sülfat üzerinde kurutma önce yıkayın.
- Sodyum sülfat Buchner huni kullanarak filtre ve ham fenetilamin ürün elde etmek için filtrate olarak vacuo konsantre ol.
Not: Genellikle, ürün ama bazen kirletici Nayrışma gelen bu adım sonra yeterince saf-(2-alkoxyvinyl) Sülfonamid phthalan 3a mevcut olabilir. - Gerekirse, sütun Kromatografi silika jel üzerinde üzerinden ürün arındırmak saf hexanes ile başlayan ve saf Etil asetat ile biten tarafından hexanes üzerinde 15 dk 0 - %100 degrade Etil asetat kullanarak.
Not: Bir arıtma sistemi, katı yük kartuş ve 12 g silikon jel sütun bu protokol için kullanıldı. Solvent akış oranları yaklaşık 30 mL/dak. otomatik Kromatografi arıtma için gerekli değildir flash muhafaza; konvansiyonel flash Kromatografi de kullanılabilir.
5. ketal 6c sentezi: N-((1-(2-hydroxyethoxy)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl)methyl)-4-methylbenzenesulfonamide
- Yuvarlak popolu bir 10 mL şişe bir heyecan çizgiyle 211 mg 2 ml etilen glikol bir hava atmosfer altında yeni sentezlenmiş phthalan 3a dağıtılması ve karıştırmaya başlayın.
- Bir 18 gauge iğne ile donatılmış bir 1 mL şırınga kullanarak, 1 damla trimethylsilyl klorür karıştırma ekleyin.
- Açık hava ve oda sıcaklığında 18 h için tepki karışımı heyecan koyun bir lastik septum havalandırma iğneyle şişesi üzerinde.
- Reaksiyon karışımı diklorometan 50 mL ile durulama 125 mL HCI'yi huni, transfer ve 10 mL doymuş sulu sodyum bikarbonat ve 40 mL deiyonize su ekleyin.
- Kuvvetle, kez, havalandırma karıştırın ve organik katmanın temiz bir şişeye ayrı. Sulu katman ek bir 30 mL diklorometan ile üç kez her zaman ayıklayın.
- Organik katmanları birleştirmek ve sodyum sülfat üzerinde kuru.
- Sodyum sülfat Buchner huni kullanarak filtre ve filtrate rotary Evaporatör üzerinde konsantre.
- 10 ml diklorometan ham ürün dağıtılması, ~ 750 mg silika jel karışıma ekleyin ve bir döner Buharlaştırıcı kullanarak solvent kaldırmak.
- Sıkı bir şekilde bir katı yük kartuş ile ham ürün adsorbe silika jel paketi ve otomatik flaş Kromatografi için 12 g ambalajlı silika jel sütun ekleyin.
Not: Bir arıtma sistemi, katı yük kartuş ve 12 g silikon jel sütun bu protokol için kullanıldı. Solvent akış oranları yaklaşık 30 mL/dak. otomatik Kromatografi arıtma için gerekli değildir flash muhafaza; konvansiyonel flash Kromatografi de kullanılabilir. - Saf hexanes ile başlayan ve saf Etil asetat ile biten tarafından hexanes üzerinde 15 dk 0 - %70 Etil asetat sürekli bir degrade kullanarak sütun çalıştırın. 254 nm ve konsantre kombine, UV Absorbans gösterildiği gibi büyük tepe toplamak bir off-beyaz katı olarak saflaştırılmış ürün 6 c elde etmek için bir rotary Evaporatör üzerinde karşılık gelen kesirler.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Bu çalışmada tüm bileşikleri 1H ve 13C NMR spektroskopisi ve electrospray iyonlaşma kütle spektrometresi (ESI-MS) ürün yapısı onaylamak ve saflık değerlendirmek için karakterize. Anahtar veri temsili bileşikler için bu bölümde açıklanan.
İyi anlaşma 2a (şekil 3) triazole yapısı ile spektral verilerdir. 1' H NMR spektrumu 2a karakteristik triazole C5 proton 8,45 ppm için 1 H. entegre bir singlet olarak görünür ESI-MS ile genellikle elde edilen kitle spektrum MH + pik ve diazot kaybı için karşılık gelen bir M-N2 pik gösterir.
Nsentezi-(2-alkoxyvinyl) Sülfonamid phthalan 3a bizim protokolü aracılığıyla güvenilir ürün teslim > % 90 verim, ancak, anahtar parametreleri olarak önemli ölçüde sapma zaman, sıcaklık ve Isıtma yöntemi önemli ölçüde etki olarak reaksiyon verimliliğini (infra vide) ve sonuç olarak, spektral verilerin kalitesini. Şekil 4a saf 3a başarılı bir deneme aşağıdaki 1H NMR spektrumu gösteriyor. Kayda değer triazole C5 proton zirve yaklaşık 8,5 ppm (cf. şekil 3) yokluğu ve iki birini 6,07 ve vinil ve NH proton, sırasıyla karşılık gelen 6,25 görünümünü olduğunu. 3a 13C NMR spektrumunda, 94.9 ppm exocyclic vinil karbon için karşılık gelen bir anahtar rezonans görülmektedir. Karşılaştırma için şekil 5 CDCl3hızlı yıkımı kaynaklanan 3a ayrışma ürünleri 1H NMR spektrumu göstermektedir.
Şekil 6 ve Şekil 7 göster: 1H /13C NMR ve kitle spectra bu iyi anlaşma azaltma ürünleri 4 ve 5, yapıları ile anılan sıraya göre. Bicyclic phthalan alt yapı korur, 4, 1H NMR spektrumu diastereotopic Metilen proton 3.49 ve 3.14 ppm için karşılık gelen anahtar sinyalleri gösterir. Contrastingly, 1H NMR spektrumu fenetilamin 5 birinci dereceden bölme desenleri sonuçlanan halka açılan ürün ücretsiz döndürme nedeniyle 3.27 ppm basit bir dörtlüsü olarak aynı Metilen görüntüler.
110.0 ppm zirve gözlenen gibi bileşikler 6a-eiçin ketal için karşılık gelen bir karakteristik 13C NMR sinyali hemiketal veya thioketal karbon 95-110 ppm arasında bulunan 6 c ( 13C NMR spektrumu içinde Şekil 8). Ayrıca, kitle spectra ESI-MS tarafından genellikle elde nispeten küçük tepe MH + ile birlikte daha büyük bir M-RX eleme parçası en yüksek göstermek (RX = karşılık gelen alkoxy veya thioalkyl grup 6).
Şekil 1. Sentez yolu ile Cu (ı) N- tosyl-1,2,3-triazoles 2 -katalize azid-ALKİN [3 + 2] cycloaddition ve sonraki Niçin-(2-alkoxyvinyl) Rh II katalize alkol via Sülfonamid phthalans 3 cyclization. Bu rakam daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için buraya tıklayınız.
Şekil 2. Nfark reaktivite-(2-alkoxyvinyl) Sülfonamid phthalan 3a: dönüştürme için azaltılmış Pd katalize hidrojenasyon, alüminyum Hidrit azaltma, via fenetilamin 5 dönüşüm via phthalan 4 ve dönüşüm ketals 6a-c, hemiketal 6 dve thioketal 6e alkoller, su ve bir thiol asit terfi eklenmesi ile anılan sıraya göre. Bu rakam daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için buraya tıklayınız.
Şekil 3. Triazole 2aiçin spektral verileri: (a) 1H NMR spektrumu; (b) 13C NMR spektrumu; ve (c) kütle spektrumu. Bu rakam daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için buraya tıklayınız.
Şekil 4. Niçin spektral verileri-(2-alkoxyvinyl) Sülfonamid phthalan 3a: (a) 1H NMR spektrumu; (b) 13C NMR spektrumu (küçük tepeler vardır CDCl3hızlı yıkımı sonucunda ayrışma ürünleri); ve (c) kütle spektrumu. Bu rakam daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için buraya tıklayınız.
Şekil 5. (a) 1H NMR spectra 3a ve ayrışma ürünleri depolama CDCl3 1 h için sonra. (b) ayrışma mekanizması olan 3a. Bu rakam daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için buraya tıklayınız.
Şekil 6. Spektral veriler için azaltılmış phthalan 4: (a) 1H NMR spektrumu; (b) 13C NMR spektrumu; ve (c) kütle spektrumu. Bu rakam daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için buraya tıklayınız.
Şekil 7.Spektral veriler fenetilamin 5için: (a) 1H NMR spektrumu; (b) 13C NMR spektrumu; ve (c) kütle spektrumu. Bu rakam daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için buraya tıklayınız.
Şekil 8. Ketal 6 ciçin spektral verileri: (a) 1H NMR spektrumu; (b) 13C NMR spektrumu; ve (c) kütle spektrumu. Bu rakam daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için buraya tıklayınız.
Şekil 9. Bileşik 6, differentially korumalı bir α-aminoketone manipülasyon için stratejik konuları. Bu rakam daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için buraya tıklayınız.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Triazoles 2a-b temiz bir Cu (I) elde edilebilir-katalize azid-ALKİN [3 + 2] cycloaddition (CuAAC) CuTC katalizör kullanarak. Özellikle, triazole 2a en verimli bir şekilde kloroform için 3 h ya da Isıtma ile 100 ° C arasında bir mikrodalga reaktör (Not) zaman mikrodalga verimliliği bağlı olarak değişebilir; 15 dakika içinde bir standart reflü ile yüksek sıcaklıkta oluşturulur Ancak, triazole 2b en verimli bir şekilde bir CuAAC oda sıcaklığında yoluyla hazırlanır. Bu nedenle, bu protokol üzerinde yeni bir yüzey yürütürken bu substrat-bağımlı reaksiyon en uygun koşullarda tanımlamak için çaba alınması gerekir. Bu genellikle önemli ayrışma açar gibi 2amikrodalga terfi sentezinde üzerinde 100 ° C mikrodalga veya 15 dk, ötesinde tepki ısı değil özen göstermelidir.
Triazole 2a mikrodalga Isıtma rhodium(II) asetat dimer kloroform 100 ° C'de 1 mol % ile oluşturur N-(2-alkoxyvinyl) Sülfonamid phthalan 3a yüksek verim ve saflık. Bu yordam değiştirmek için çeşitli girişimlerde bulunuldu, ancak, sadece Protokolü Isıtma mikrodalga iyi sonuçlar verdi. Örneğin, reaksiyon 100 ° C'de konvansiyonel petrol banyo mühürlü mikrodalga şişede submersing tarafından performans karmaşık bir ürünler karışıma yol açtı. Her iki yordamlar triazole 2a ve phthalan 3a sentezi için kloroform solvent olarak kullanmak ve 100 ° C'de gerçekleşecek beri Ayrıca doğrudan ALKİN 3a sentezi için bir one-pot Protokolü yürütmek için sayısız girişimde yaptı 1a tosyl azid, CuTC ve Rh2 (OAc)4 altında çeşitli koşullar ama başarılı olamadı. 11
3Aişlerken bu hızlı ayrıştırma neden olur gibi asidik durumlardan kaçınmak için önemlidir. 3A kısa silika jel tak saf zaman, örneğin, saf ürün 1tarafından H NMR spektral verileri (şekil 4) değerlendirilecektir olarak elde edilebilir. Ancak, 3a silis veya (izleme HCl/DCl içerir) sigara etkisiz hale CDCl3 den fazla birkaç dakika için depolama ürünleri (şekil 5) karmaşık bir karışımı yol açar. Muhtemelen, bu işlem Nükleofilik furan 3a ve onun karşılık gelen electrophilic tautomer 7arasında yoğunlaşma aracılığıyla gerçekleşir. Özellikle, kullanmadan K2CO3 önce tarafından etkisiz hale getirildi CDCl3 önemli ölçüde, ancak tamamen 3a ayrışma sürecini yavaşlatır. İlginçtir, N-(2-alkoxyvinyl) Sülfonamid phthalan 3b için en az 3 d hafif asidik, Sigara etkisiz hale CDCl3 ve 4 hafta, o steric engel öneriyor saklama istikrarlı ve/veya elektronik olmak bulundu faktörler bu işlevsel grubun reaktivite azaltmak için kullanılabilir.
N-(2-Alkoxyvinyl) sülfonamidler 3a hizmet çok önemli bir ara ürün olarak ve ne zaman taze hazırlanmış olarak kullanılabilir phthalan ve fenetilamin türevleri doğru benzersiz öncüleri. Halka açılan fenetilamin 5 ( ile sodyum bis (2-methoxyethoxy) alüminyum Hidrit tedavi sağlar, ancak 3a 10 mol % Pd/C alkol veya EtOAc ile katalitik hidrojenasyon phthalan 4 yüksek verim sağlar. Şekil 2). Her bu indirimleri, solvent tepki verimliliği üzerinde önemli bir etkisi vardır. MeOH hidrojenasyon 4 benzer saflık, ama daha düşük verim oluşturur. Alüminyum Hidrit azaltma yalnızca Dietil eter birincil solvent kullanıldığında çalışmaya bulundu; herhangi bir ürün için çok az zaman bu reaksiyon THF, MTBE, 1,4-dioxane, PhMe veya CHCl denenir gözlenen3.
Taze hazırlanmış 3a alkollü solvent katalitik TMSCl içeren içinde eriterek ketals 6a-c orta yüksek verim sağlar. Hemiketal 6 d 3a Asetik asit ve su bir 1:1 karışımı karıştırma tarafından üretilir, ancak alternatif olarak, thioketal 6e 3a oktan thiol, 3 eq ile davranarak hazırlanabilir.
Bu ketalization yaklaşımın önemli bir avantaj elde edilen bileşiğin differentially korumalı bir α-amino keton, genellikle kararsız bir sınıf bir temel Amin ve enolizable keton aynı zamanda mevcut olduğunda bileşik olmasıdır. 29 , 30 , 31 , 32 Ayrıca, Şekil 9' da gösterildiği gibi diferansiyel koruma korumalı Amin veya keton ayrı, ortogonal operasyonlarında manipüle stratejik avantajı sunabilir.
Gelecekte, biz bu protokollerin biyoaktif bileşenler ayrıcalıklı fenetilamin altyapı ve/veya phthalan iskele taşıyan roman, sentezi için istihdam bekliyoruz. Üstelik, belgili tanımlık yarar ngöstermiştir-(2-alkoxyvinyl) sülfonamidler çok yönlü fonksiyonel gruplar olarak. Bu nedenle, bu altında keşfedilmeyi synthon değerli sentetik dönüşümleri içinde daha fazla araştırma merited olduğunu.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Yazarlar ifşa gerek yok.
Acknowledgments
Bu eser Hamilton College ve Edward ve Virginia Taylor Fonu için öğrenci/öğretim araştırma kimya tarafından finanse edildi.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 2-Ethynylbenzyl alcohol, 95% | Sigma Aldrich | 520039 | |
| Copper (I) thiophene-2-carboxylate | Sigma Aldrich | 682500 | |
| Chloroform, ≥99% | Sigma Aldrich | 372978 | |
| Toluenesulfonylazide, 99.24% | Chem-Impex International | 26107 | Potentially explosive |
| Dichloromethane, ≥99.5% | Sigma Aldrich | 320269 | |
| Rhodium (II) acetate dimer, 99% | Strem Chemicals | 45-1730 | |
| Silica Gel, 32-63, 60A | MP Biomedicals Inc. | 2826 | For silica gel plugs |
| Hexanes | Sigma Aldrich | 178918 | |
| Ethyl acetate | Sigma Aldrich | 439169 | |
| Chlorofom-D | Sigma Aldrich | 151823 | |
| Ethylene glycol | Sigma Aldrich | 293237 | |
| Chlorotrimethylsilane, 98% | Acros | 11012 | |
| Sodium bicarbonate | Sigma Aldrich | S6014 | Dissolved in deionized water to prepare a saturated aqueous solution |
| Sodium sulfate | Fisher Scientific | S429 | |
| Ethyl alcohol, absolute - 200 proof | Aaper Alcohol and Chemical Co. | 82304 | |
| 10 wt% Palladium on carbon | Sigma Aldrich | 520888 | Can ignite in the presence of air, hydrogen gas, and/or a flammable solvent |
| Hydrogen gas | Praxair | UN1049 | |
| Diethyl ether | Sigma Aldrich | 309966 | |
| 60 wt% sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride solution in toluene | Sigma Aldrich | 196193 | Reacts violently with water |
| Methanol | Sigma Aldrich | 34966 | |
| Ammonium chloride | Fisher Scientific | A661 | Dissolved in deionized water to prepare a saturated aqueous solution |
| Hydrochloric acid, 37% | Sigma Aldrich | 258148 | Dissolved in deionized water to prepare a 1M solution |
| Sodium Chloride | Sigma Aldrich | S25541 | Dissolved in deionized water to prepare a saturated aqueous solution |
| 2-5 mL Microwave vials | Biotage | 355630 | |
| Microwave vial caps | Biotage | 352298 | |
| RediSep Rf Gold Normal Phase, Silica Columns, 20 – 40 micron | Teledyne Isco | 69-2203-345 | For column chromatography |
| Balloons | CTI Industries Corp. | 912100 | For hydrogenation |
| Biotage Initiator+ Microwave Reactor | Biotage | 356007 |
References
- Horneff, T., Chuprakov, S., Chernyak, N., Gevorgyan, V., Fokin, V. V. Rhodium-Catalyzed Transannulation of 1,2,3-Triazoles with Nitriles. J. Am. Chem. Soc. 130 (45), 14972-14974 (2008).
- Cuprakov, S., Kwok, S. W., Zhang, L., Lercher, L., Fokin, V. V. Rhodium-Catalyzed Enantioselective Cyclopropanation of Olefins with N-Sulfonyl 1,2,3-Triazoles. J. Am. Chem. Soc. 131 (50), 18034-18035 (2009).
- Grimster, N., Zhang, L., Fokin, V. V. Synthesis and Reactivity of Rhodium(II) N-Triflyl Azavinyl Carbenes. J. Am. Chem. Soc. 132 (8), 2510-2511 (2010).
- Chattopadhyay, B., Gevorgyan, V. Transition-Metal-Catalyzed Denitrogenative Transannulation: Converting Triazoles into Other Heterocyclic Systems. Angew. Chem. Int. Ed. 51 (4), 862-872 (2012).
- Davies, H. M. L., Alford, J. S. Reactions of metallocarbenes derived from N-sulfonyl-1,2,3-triazoles. Chem. Soc. Rev. 43 (15), 5151-5162 (2014).
- Anbarasan, P., Yadagiri, D., Rajasekar, S. Recent Advances in Transition-Metal-Catalyzed Denitrogenative Transformations of 1,2,3-Triazoles and Related Compounds. Synthesis. 46 (22), 3004-3023 (2014).
- Hockey, S. C., Henderson, L. C. Rhodium(II) Azavinyl Carbenes and their Recent Application to Organic Synthesis. Aust. J. Chem. 68 (12), 1796-1800 (2015).
- Jia, M., Ma, S. New Approaches to the Synthesis of Metal Carbenes. Angew. Chem. Int. Ed. 55 (32), 9134-9166 (2016).
- Volkova, Y. A., Gorbatov, S. A. 1-Sulfonyl-1,2,3-triazoles as promising reagents in the synthesis of nitrogen-containing linear and heterocyclic structures. Chem. Heterocylc. Compd. 52 (4), 216-218 (2016).
- Jiang, Y., Sun, R., Tang, X. -Y., Shi, M. Recent Advances in the Synthesis of Heterocycles and Related Substances Based on α-Imino Rhodium Carbene Complexes Derived from N-Sulfonyl-1,2,3-triazoles. Chem Eur. J. 22 (50), 17910-17924 (2016).
- Bennett, J. M., et al. Synthesis of phthalan and phenethylamine derivatives via addition of alcohols to rhodium(II)-azavinyl carbenoids. Tetrahedron Lett. 58 (12), 1117-1122 (2017).
- Miura, T., Biyajima, T., Fujii, T., Murakami, M. Synthesis of α-Amino Ketones from Terminal Alkynes via Rhodium-Catalyzed Denitrogenative Hydration of N-Sulfonyl-1,2,3-triazoles. J. Am. Chem. Soc. 134 (1), 194-196 (2012).
- Chuprakov, S., Worrell, B. T., Selander, N., Sit, R. K., Fokin, V. V. Stereoselective 1,3-Insertions of Rhodium(II) Azavinyl Carbenes. J. Am. Chem. Soc. 136 (1), 195-202 (2014).
- Shen, H., Fu, J., Gong, J., Yang, Z. Tunable and Chemoselective Syntheses of Dihydroisobenzofurans and Indanones via Rhodium-Catalyzed Tandem Reactions of 2-Triazole-benzaldehydes and 2-Triazole-alkylaryl Ketones. Org. Lett. 16 (21), 5588-5591 (2014).
- Yuan, H., Gong, J., Yang, Z. Stereoselective Synthesis of Oxabicyclo[2.2.1]heptenes via a Tandem Dirhodium(II)-Catalyzed Triazole Denitrogenation and [3 + 2] Cycloaddition. Org. Lett. 18 (21), 5500-5503 (2016).
- Yu, Y., Zhu, L., Liao, Y., Mao, Z., Huang, X. Rhodium(II)-Catalysed Skeletal Rearrangement of Ether Tethered N-Sulfonyl 1,2,3-Triazoles: a Rapid Approach to 2-Aminoindanone and Dihydroisoquinoline Derivatives. Adv. Synth. Catal. 358 (7), 1059-1064 (2016).
- Sun, R., Jiang, Y., Tang, X. -Y., Shi, M. RhII-Catalyzed Cyclization of Ester/Thioester-Containing N-Sulfonyl-1,2,3-triazoles: Facile Synthesis of Alkylidenephthalans and Alkylidenethiophthalans. Asian J. Org. Chem. 6 (1), 83-87 (2017).
- Miura, T., Tanaka, T., Biyajima, T., Yada, A., Murakami, M. One-Pot Procedure for the Introduction of Three Different Bonds onto Terminal Alkynes through N-Sulfonyl-1,2,3-Triazole Intermediates. Angew. Chem. Int. Ed. 52 (14), 3883-3886 (2013).
- Medina, F., Besnard, C., Lacour, J. One-Step Synthesis of Nitrogen-Containing Medium-Sized Rings via α-Imino Diazo Intermediates. Org. Lett. 16 (12), 3232-3235 (2014).
- Alford, J. S., Davies, H. M. L. Mild Aminoacylation of Indoles and Pyrroles through a Three-Component Reaction with Ynol Ethers and Sulfonyl Azides. J. Am. Chem. Soc. 136 (29), 10266-10269 (2014).
- Miura, T., Tanaka, T., Matsumoto, K., Murakami, M. One-Pot Synthesis of 2,5-Dihydropyrroles from Terminal Alkynes, Azides, and Propargylic Alcohols by Relay Actions of Copper, Rhodium, and Gold. Chem. Eur. J. 20 (49), 16078-16082 (2014).
- Jung, D. J., Jeon, J. J., Lee, J. H., Lee, S. CuI/RhII-Catalyzed Tandem Convergent Multicomponent Reaction for the Regio- and Stereocontrolled Synthesis of γ-Oxo-β-amino Esters. Org. Lett. 17 (14), 3498-3501 (2015).
- Meng, J., Ding, X., Yu, X., Deng, W. -P. Synthesis of 2,5-epoxy-1,4-benzoxazepines via rhodium(II)-catalyzed reaction of 1-tosyl-1,2,3-triazoles and salicylaldehydes. Tetrahedron. 72 (1), 176-183 (2016).
- Cheng, X., Yu, Y., Mao, Z., Chen, J., Huang, X. Facile synthesis of substituted 3-aminofurans through a tandem reaction of N-sulfonyl-1,2,3-triazoles with propargyl alcohols. Org. Biomol. Chem. 14 (16), 3878-3882 (2016).
- Mi, P., Kumar, R. K., Liao, P., Bi, X. Tandem O-H Insertion/[1,3]-Alkyl Shift of Rhodium Azavinyl Carbenoids with Benzylic Alcohols: A Route To Convert C-OH Bonds into C-C Bonds. Org. Lett. 18 (19), 4998-5001 (2016).
- Seo, B., et al. Sequential Functionalization of the O-H and C(sp2)-O Bonds of Tropolones by Alkynes and N-Sulfonyl Azides. Adv. Synth. Catal. 358 (7), 1078-1087 (2016).
- Miura, T., Nakamuro, T., Kiraga, K., Murakami, M. The stereoselective synthesis of α-amino aldols starting from terminal alkynes. Chem. Commun. 50 (72), 10474-10477 (2014).
- Hazen, G. G., Weinstock, L. M., Connell, R., Bollinger, F. W. A Safer Diazotransfer Reagent. Synth. Commun. 11 (12), 947-956 (1981).
- Easton, N. R., Bartron, L. R., Meinhofer, F. L., Fish, V. B. Synthesis of Some Substituted 3-Piperidones. J. Am. Chem. Soc. 75 (9), 2086-2089 (1953).
- Van den Branden, S., Compernolle, F., Hoornaert, G. J. Synthesis of lactam and ketone precursors of 2,7-substituted octahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrazines and octahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazines. J. Chem. Soc., Perkin Trans 1. 1 (8), 1035-1042 (1992).
- Aszodi, J., Rowlands, D. A., Mauvais, P., Collette, P., Bonnefoy, A., Lampilas, M. Design and synthesis of bridged γ-lactams as analogues of β-lactam antibiotics. Bioorg. Med. Chem. Lett. 14 (10), 2489-2492 (2004).
- D’hooghe, M., Baele, J., Contreras, J., Boelens, M., De Kimpe, N. Reduction of 5-(bromomethyl)-1-pyrrolinium bromides to 2-(bromomethyl)pyrrolidines and their transformation into piperidin-3-ones through an unprecedented ring expansion-oxidation protocol. Tetrahedron Lett. 49 (42), 6039-6042 (2008).
