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Chemistry

Enolonium 종 통해 Ketones의 Umpolung 기능화에 대 한 2 단계 프로토콜

Published: August 16, 2018 doi: 10.3791/57916
Automatic Translation
1, 1, 1, 1, 1, 1, 1
1Department of Chemical Sciences, Ariel University

Summary

Enolonium 종 케 톤 enolates의 umpolung와 α-위치에 nucleophile의 추가 대 한 2 단계 한 냄비 프로토콜 설명 되어 있습니다. Nucleophiles 염화 물, 아 지 드, azoles, 알릴-실, 그리고 향기로운 화합물 포함.

Abstract

Α-기능화 hypervalent 요오드 시 약에 의해 enolates의 umpolung 통해 ketones의 합성 유기 화학에서 중요 한 개념 이다. 최근에, 우리는 케 톤 enolate umpolung 수돗물, azidation, 및 amination azoles를 사용 하 여 메서드의 개발 활성화를 위한 2 단계 전략을 개발 했습니다. 또한, C C 본드-형성 arylation와 allylation 반응 개발 했습니다. 이러한 방법의 중심에는 반응 nucleophile의 추가 이전 중간과 높은 반응 enolonium 종의 준비 합니다. 이 전략은 따라서 준비 및 고전적인 합성 화학 금속 enolates의 사용의 연상 이다. 이 전략 nucleophiles 것 그렇지 않으면 호환 되지 않을 수 강하게 산화 hypervalent 요오드 시 약의 사용을 허용 한다. 이 문서에서 우리는 염소, azidation, N-heteroarylation, arylation, 및 allylation에 대 한 자세한 프로토콜 제시. 제품 모티브 medicinally 활성 제품에 포함 됩니다. 이 기사 크게 이러한 메서드를 사용 하 여 다른 사람을 도움이 됩니다.

Introduction

Enolates 클래식 탄소 nucleophiles 유기 화학에서 그리고 중 가장 널리 사용 되는. Electrophilic enolonium 종 만들려고 enolates의 Umpolung는 귀중 한 대체 방법으로 α-기능성된 ketones을 생산으로 소설 반응 클래식 enolate 화학을 통해 불가능을 가능 하 게 하 수 있습니다. Enolonium 종 hypervalent 요오드 시 약을 포함 하는 특정 반응에 많은 반응에서 중간체도 제안 되었습니다. 이러한 반응에는 α-halogenation, 산소, 그리고 amination1 뿐만 아니라 다른 반응2,3,,45포함 됩니다.

그러나, 이러한 반응의 범위는 항상 반응 enolonium 종의 과도 특성에 의해 제한 되었다. 이 transiency 필요 어떤 nucleophile 강하게 산화 hypervalent 요오드 시 약으로 생성 enolates의 반응 동안 반응 혼합물에 있어야 합니다. 따라서, 어떤 nucleophile 전자 부유한 향기로운 화합물 (heterocycles) 및 알 켄와 같은 산화 하는 경향이 사용할 수 없습니다.

작년에 우리 뒤에 두 번째 단계에서 nucleophile의 추가 1 단계에서 개별 중급으로 enolonium 종 형성은 조건 개발 하 여 이러한 한계를 극복 했다. 이 프로토콜 허용 기능화 염소6, 등의 고전 형식 뿐만 아니라 산화 탄소 nucleophiles allylsilanes6,8, enolates1,6,등의 사용 7, 그리고 전자 부유한 향기로운 화합물9, C-C 유대 형성의 결과. Allylation 메서드는 의무가 제 사기 및 3 차 센터의 형성. 케 톤 arylation 방법의 향기로운 감독 그룹9에 대 한 필요 없이 복합 형식 C H 기능화를 구성합니다. 최근에, 우리는 뿐만 아니라11로 azoles 및 azides10 의 추가 보고 있다. 프로토콜의 상세한 프레 젠 테이 션 합성 유기 화학자의 나날 도구 상자에 이러한 방법의 소개에 지원 예정입니다.

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Protocol

1입니다. Enolonium 종 준비

주의: 프로토콜을 수행 하기 전에 모든 시 약 및 용 매에 대 한 MSDS를 참조.

참고: 상용 소스 로부터 받은 모든 새로운 시 약 사용 되었다. 붕 소 trifluoride etherate를 저장 하는 경우 사용 하기 전에 그것을 증 류.

  1. 둥근 바닥된 플라스 크는 심장 및 자석 마그네틱 감동에 대 한 장비 건조, 추가 Koser의 시 약 (1.5 equiv.) 질소 또는 아르곤 플라스 크를 플러시.
  2. 0.234 mol/L 공식 농도의 현 탁 액을 주고 건조 dichloromethane을 추가 합니다.
  3. 쿨 드라이 아이스/아세톤 목욕 또는 차가운 손가락 악기/아세톤 목욕을 사용 하 여-78 ° C에 서 스 펜 션.
  4. 깔끔한 BF3OEt2 추가 (1.5 equiv.) 천천히.
  5. 노란 솔루션의 형성까지 실내 온도에 다른 유형의 혼합물을 따뜻한. 일반적으로,이 5 분 이내 발생합니다.
  6. -78 ° c 솔루션 쿨
  7. 냉각된 솔루션에 추가 trimethylsilyl enolether (1 equiv., 0.313 mol/L)에서 건조 dichloromethane dropwise (규모)에 따라 2-10 분 이상. Silyl enol 에테르의 추가 완료 한 후 enolonium 종 형성 완료 됩니다.
    참고: enolonium 종의 솔루션 수 있습니다 남아 있을 적어도 30 분 동안-78 ° C에 수확량에 더 악화. Enolonium 종 보고 NMR 연구6에 표시 된 대로이 시간 동안 안정적입니다.

2입니다. Enolonium 종의 기능화

  1. 염화 염화 물 음이온과
    1. Enolonium 종 준비 솔루션, 염화 비닐 벤 질 디 메 틸 decylammonium 추가 (2.0 equiv., 1.25 mol/L) 건조 dichloromethane 드롭 현명한 방식에서에. -55 ° c 온도 유지 되도록이 솔루션에 추가 0.5-2 mmol 규모 또한 5 분 이상 만족입니다.
    2. 5 분 동안-78 ° C에서 반응 혼합물을 남겨 주세요.
    3. 냉각 목욕을 제거 하 고 실내 온도 도달 하는 반응 혼합물을 허용.
    4. 20 분 동안 실 온에서 반응을 남겨 주세요.
    5. 반응 혼합물 (enolonium 종의 준비에 사용 되는 dichloromethane의 절반 볼륨)에 물을 추가 합니다.
    6. Dichloromethane을 몇 번이 고 압축을 풉니다. 일반적으로 2-3 시간 반응 볼륨을 사용 하 여 0.5-2 각 추출에 mmol 작은 규모.
    7. 결합 된 유기 레이어 두 번 소금물을 씻어. 일반적으로, 소금물의 동일한 볼륨을 사용 하 여 결합된 반응 볼륨으로.
    8. 30 분 동안 무수 황산 나트륨으로 건조.
    9. (예를 들어, 통해 Celite 플러그) 나트륨 황산 염을 필터링 합니다.
    10. 감압 및 40 ° c.에서 회전 증발 기에 용 매를 제거
    11. 칼럼 크로마토그래피는 용 매 제거 후 순수 해당 α-azido 케 톤을 감당할 헥 산 및 에틸 아세테이트 eluents를 사용 하 여 실리 카 젤에 의해 원유 제품을 정화.
      참고: trimethylsilyl enolate의 2 mmol 0.5 m m o l의 비늘에 2 cm 직경 15 cm의 높이 (길이)에 표준 실리 카 젤 60을 사용 하 여 유리 열에 열 크로마토그래피 수행 합니다. 볼륨 다른 비늘에 대 한 다양 한 필요 합니다.
  2. TMS-아 지 드와 Azidation
    주의: 유기 azides 일반적으로 폭발성 고 주의 처리 및 제품을 준비 한다. TMS-아 지 드 독성이 있다. 사용 하기 전에 MSDS를 참조 하십시오.
    1. Enolonium 종-78 ° C에서의 준비 된 솔루션에 추가 하는 깔끔한 azidotrimethylsilane (2.5 equiv.) dropwise 방식에서. 되도록 온도가-55 ° c에이 솔루션 추가 0.5-2 mmol 규모, 추가 2-3 분 이상 만족 이다.
    2. -78 ° c.에 15 분 동안 반응 혼합물을 저 어
    3. -55 ° C에 반응 혼합물이 열 하 고 2 ~ 3 h에 대 한이 온도에 둡니다.
    4. 반응 혼합물 (enolonium 종의 준비에 사용 되는 dichloromethane의 절반 볼륨)에 물을 추가 합니다.
    5. Dichloromethane을 몇 번이 고 압축을 풉니다. 일반적으로 2-3 시간 반응 볼륨을 사용 하 여 0.5-2 각 추출에 mmol 작은 규모.
    6. 결합 된 유기 레이어 두 번 소금물을 씻어. 일반적으로, 소금물의 동일한 볼륨을 사용 하 여 결합된 반응 볼륨으로.
    7. 건조 30 분 무수 황산으로 추출.
    8. 나트륨 황산 염을 필터링 합니다.
    9. 감압 및 40 ° c.에서 회전 증발 기에 용 매를 제거
    10. 칼럼 크로마토그래피는 용 매 제거 후 순수 해당 α-azido 케 톤을 감당할 헥 산 및 에틸 아세테이트 eluents를 사용 하 여 실리 카 젤에 의해 원유 제품을 정화.
  3. Azoles와 반응
    1. Enolonium 종-78 ° C에서의 준비 된 솔루션에 추가할 azole (4 ~ 5 equiv., 1 mol/L)에 dropwise 패션 dichloromethane의 5 mL에 용 해. 0.5-2 mmol 규모 또한 5 분 이상 만족입니다.
      참고: tetrazoles 같은 가난 하 게 녹는 azoles 경우 dichloromethane 대신 0.5 mol/L의 농도에서 이기를 사용 합니다. 되도록 온도가-55 ° c에이 솔루션 추가
    2. -78 ° c.에 15 분 동안 반응 혼합물을 저 어
    3. -55 ° C에 반응 혼합물이 열 하 고 4 ~ 8 h에 대 한이 온도에 둡니다.
    4. 반응 혼합물 (enolonium 종의 준비에 사용 된 유기 용 제의 절반 볼륨)에 물을 추가 합니다.
    5. Dichloromethane을 몇 번이 고 압축을 풉니다. 일반적으로 2-3 시간 반응 볼륨을 사용 하 여 0.5-2 각 추출에 mmol 작은 규모.
    6. 결합 된 유기 레이어 두 번 소금물을 씻어. 일반적으로, 소금물의 동일한 볼륨을 사용 하 여 결합된 반응 볼륨으로.
    7. 건조 30 분 무수 황산으로 추출.
    8. 나트륨 황산 염을 필터링 합니다.
    9. 감압 및 40 ° c.에서 회전 증발 기에 용 매를 제거
    10. 칼럼 크로마토그래피는 용 매 제거 후 순수 해당 α azole 케 톤을 감당할 헥 산 및 에틸 아세테이트 eluents를 사용 하 여 실리 카 젤에 의해 원유 제품을 정화.
  4. Allylation, crotylation, cinnamylation, 및 prenylation 사용 하 여 알릴 실
    1. 추가 하는 깔끔한 알릴-, crotyl, cinnamyl, 또는 prenyl trimethylsilane (2 equiv.)-78 ° c.에 천천히 되도록 온도가-55 ° c에이 솔루션 추가 0.5-2 mmol 규모, 추가 2-3 분 이상 만족 이다.
    2. -78 ° c.에서 10 분에 대 한 반응 혼합물을 저 어
    3. 천천히 냉각 목욕을 제거 하 여 실내 온도를 따뜻하게 반응 혼합물을 허용 한다. 20 분 동안 실 온에서 반응을 남겨 주세요.
    4. 반응 혼합물 (enolonium 종의 준비에 사용 되는 dichloromethane의 절반 볼륨)에 물을 추가 합니다.
    5. Dichloromethane을 몇 번이 고 압축을 풉니다. 일반적으로 2-3 시간 반응 볼륨을 사용 하 여 0.5-2 각 추출에 mmol 작은 규모.
    6. 결합 된 유기 레이어 두 번 소금물을 씻어. 일반적으로, 소금물의 동일한 볼륨을 사용 하 여 결합된 반응 볼륨으로.
    7. 건조 30 분 무수 황산으로 추출.
    8. 나트륨 황산 염을 필터링 합니다.
    9. 감압 및 40 ° c.에서 회전 증발 기에 용 매를 제거
    10. 칼럼 크로마토그래피는 용 매 제거 후 순수 해당 α-알릴 제품을 감당할 헥 산 및 에틸 아세테이트 eluents를 사용 하 여 실리 카 젤에 의해 원유 제품을 정화.
  5. Arylation
    참고: arylation, 사용 3 해당 BF3OEt2 의 enolonium 종의 준비 하는 동안 주요 측면으로는 enolonium의 tosylation를 피하기 위하여. 일반적으로, 향기로운 기판만 1.6 상응이 필요 합니다. 그러나, 경우 아로마 기판은 pyrane, thiophene, 또는 pyrrole, 최상의 결과 향기로운 기판의 5 항목을 사용 하 여 달성 된다.
    1. 준비 된 enolonium의 솔루션 종 건조 dichloromethane에 향기로운 기판의 솔루션 추가 (1.6 equiv., 0.5 mol/L) dropwise 방식에서. 되도록 온도가-55 ° c에이 솔루션 추가 0.5-2 mmol 규모, 추가 5-10 분 이상 만족 이다.
    2. 향기로운 기판의 추가 완료 되 면-55 ° C에 혼합물의 온도 증가 하 고 20 분 동안이 온도에 혼합물을 두고.
    3. 반응 혼합물 (enolonium 종의 준비에 사용 되는 dichloromethane의 절반 볼륨)에 물을 추가 합니다.
    4. Dichloromethane을 몇 번이 고 압축을 풉니다. 일반적으로 2-3 시간 반응 볼륨을 사용 하 여 0.5-2 각 추출에 mmol 작은 규모.
    5. 결합 된 유기 레이어 두 번 소금물을 씻어. 일반적으로, 소금물의 동일한 볼륨을 사용 하 여 결합된 반응 볼륨으로.
    6. 건조 30 분 무수 황산으로 추출.
    7. 나트륨 황산 염을 필터링 합니다.
    8. 감압 및 40 ° c.에서 회전 증발 기에 용 매를 제거
    9. 칼럼 크로마토그래피는 용 매 제거 후 순수 해당 α-arylated 케 톤을 감당할 헥 산 및 에틸 아세테이트 eluents를 사용 하 여 실리 카 젤에 의해 원유 제품을 정화.

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Representative Results

대표 실적, 프로토콜, 다음 그림 1 에 그리고 토론 섹션에서 설명 됩니다. 특히, 다른 ketones의 아주 큰 범위 사용할 수 있습니다 성공적으로 반응에서에 대해서 제품 좋은 수익률 azidation11볼 수 있습니다. 소개 azoles ketones의 α-위치에 대 한 반응의 범위 heterocycles 포함 된 일반적인 모노 주기적와 bicyclic 질소의 대부분 포함. Allylation 절차의 범위 포함 모두 알릴, crotyl 및 prenyl trimethylsilane6. Cinnamylation만 약간 다른 조건을 필요합니다. 3 해당 BF3를 사용 하 여 마찬가지로 C arylation에 필요한 조건에 제공 최적의 결과 경우 합니다. C-arylation 절차 indoles 및 전자 풍부한 벤젠 유도체에 대 한 작동합니다. Thiophene, furane 및 pyrroles도 좋은 기질, 하지만 제품 약간 낮은 수익률9에 격리 됩니다. 주의 했다 정확 하 게 절차로 절차, 수확량에 없는 중요 한 변이 가진 trimethylsilyl enolate의 2 mmol 0.5 m m o l에서 규모에서 테스트 했습니다. 이 규모, 열 착 색 인쇄기 2 cm 직경 15 cm의 높이 (길이)에 서로 다른 상업적인 소스에서 표준 실리 카 젤 60을 사용 하 여 유리 열에서 수행 됩니다. TLC에 대 한 표시 용 매 크로마토그래피에 사용 되는 용 매 이기도 합니다.

예:

염소 (2-chloro-1-phenylethan-1-one의 합성)입니다.
1-페 닐-1-trimethylsiloxyethylene (239 mg, 1.24 mmol) 설명된 프로토콜에 따라 수돗물 무색 고체로 2-chloroacetophenone12 (146 mg, 76%)을 받으면. 화합물에 대 한 특성 데이터는 다음과 같습니다 했다: Rf = 0.4 (1:9 v/v EtOAc/헥 산); 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.61 (t, J = 7.2 Hz, 1 시간), 7.51 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.72 (s, 2 H); 13 C NMR (101 m h z, CDCl3) δ 191.2, 134.3, 134.1, 129.0, 128.6, 46.2.

Azidation (2-Azido-1-(4-fluorophenyl)ethan-1-one)의 합성입니다.
1-(4-fluorophenyl)의 Azidation 비닐) 옥 시) trimethylsilane (150 mg, 0.71 mmol) 제품13 (98 mg, 77%)으로 백색 고체에 게 azidation에 대 한 프로토콜에 따라 실시 되었다. 화합물에 대 한 특성 데이터는 다음과 같습니다 했다: Rf = 0.5 (1시 20분 v/v EtOAc/헥 산); 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01-7.88 (m, 2 시간), 7.23-7.12 (m, 2 시간), 4.53 (s, 2 H); 13 C NMR (101 m h z, CDCl3) δ 192.9, 167.5 (d, J 256.7 Hz =) 132.1, (d, J = 3.1 Hz) 131.95, (d, J = 9.5 Hz), 129.7 (d, J = 106.6 Hz), 117.5 (d, J = 22.1 Hz), 56.0.

Azoles의 추가 (1-Phenyl-2-(1H-tetrazol-1-yl)ethan-1-one)의 합성입니다.
유통 ((1-phenylvinyl) 옥 시) 실 (300 밀리 그램, 1.56 mmol) 했다 결합 1 H-tetrazole (4.9 equiv., 17 mL, 0.45 M, 7.65 m m o l)와 제품 (229 ㎎, 78%)에 게 tetrazoles의 추가 설명 된 대로 백색 고체로. 화합물에 대 한 특성 데이터는 다음과 같습니다 했다: Rf = 0.3 (1:1 v/v EtOAc/헥 산); mp 122-124 ° C; FT-적외선: Ѵmax 3141, 2936, 2869, 2115, 1695, 1596, 1449, 1351, 1228, 1173 c m-1; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.86 (s, 1 시간), 7.99 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 2 H), 7.70 (tt, J = 7.5, 2.9 Hz, 1 시간) 7.56, (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 5.98 (s, 2 H); 13 C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 189.0, 144.2, 135.2, 133.5, 129.5, 128.3, 53.5; HRMS (ESI +): m/z calcd C9H9N4O 189.0776 [M + H]+; 189.0745를 발견.

Allylation (3,3-dimethyl-1-phenylpent-4-en-1-one의 합성)입니다.
1-페 닐-1-trimethylsiloxyethylene (99 밀리 그램, 0.517 mmol)의 prenylation 제품14 (73 mg, 75% 수율) 무색 오일으로 여유를 프로토콜 따라 실행 되었다. 화합물에 대 한 특성 데이터는 다음과 같습니다 했다: Rf = 0.3 (1시 20분 v/v EtOAc/헥 산); 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.84 (d, J = 7.2, 2 H), 7.45 (t, J 7.3, 1 시간 =), 7.36 (t, J = 7.6, 2 H), 5.94 5.84 (m, J = 17.4, 10.7, 1 H), 4.92 4.81 (m, J = 14.1, 11.6, 0.8, 2 H), 2.89 (s, 2 H), 1.10 (s, 6 H); 13 C NMR (101 m h z, CDCl3) 13C NMR (101 m h z, CDCl3) δ 199.48, 147.43, 138.37, 132.76, 128.47, 128.25, 110.57, 49.17, 36.73, 27.30.

Arylation (4-Methoxyphenyl)-2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)propan-1-one)의 합성
종합 1-(4-methoxyphenyl)prop-1-en-1-yl)oxy)trimethylsilane (200 밀리 그램, 0.846 mmol)의 arylation에 설명 된 대로 밖으로 실시 됐다 무색 고체로 제품 (205 밀리 그램, 83%)에 게 2-메 틸-1 시간-indole (1.5에 해당)을 사용 하 여. 화합물에 대 한 특성 데이터는 다음과 같습니다 했다: Rf: 0.2 (1:5 v/v, EtOAc/애완 동물 에테르); IR (cm-1): 3377, 2967, 1739, 1595, 1458, 1362, 1208, 837; 1 H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (dt, J 9.1 2.8 Hz, 2 H =), 7.80 (사 장교 미, 1 시간), (m, 1 시간) 7.64, 7.20 (m, 1 시간), 7.09 (dt, J 9.1 4.1 Hz, 2 H =), 6.74 (dt, J = 9.1 2.8 Hz, 2 H), 4.76 (q, J = 6.9 Hz, 1 H), 3.73 (s 3 H), (s, 3 H) 2.33, 1.54 (d, J = 6.9 Hz, 3 H). 13 C NMR: (101 MHz, CDCl3) δ 199.3 162.9, 135.1, 131.0, 130.5, 129.7, 127.3, 121.1, 119.6, 118.1, 111.6, 111.4, 110.3, 55.2, 38.7, 16.9, 12.0; HRMS (ESI +): C19H20m/z calcd 없음2 294.1494 [M + H] +; 294.1490를 발견.

Figure 1
그림 1: 대표적인 결과 수익률 달성 azoles, allylation, 및 arylation 프로토콜 염소, azidation, amination를 사용 하 여 보여주는. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.

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Discussion

TMS enolates에서 enolonium의 성공적인 준비는 여러 가지 요인에 따라 달라 집니다. 준비 단계에서 주요 측 반응은 TMS enolate의 분자 형성된 enolonium의 분자의 반응에 의해 시작 물자의 호모 커플링 이다. 따라서, 반응 조건의 요구 이합체 화의 속도 기준으로 추가 TMS enolate와 루이스 산 활성화 hypervalent 요오드 시 약의 빠른 반응 함으로써이 이합체 화를 방지 하는. 이 프로토콜에 활성화 하 고 solubilizing Koser 시 약 화학 량 론 BF3를 사용 하 여 이루어집니다. 많은 hypervalent 요오드 시 약 Koser 시 약을 포함 하 여 표준 유기 용 매에 있는 빈약한 가용성이 있다. 붕 소 trifluoride의 역할은 이렇게 두 번. 우선, 그것은 하나는 ligands, 아마도 토실기 그룹의 떠나는 그룹 능력 증가 함으로써 Koser 시 약의 반응을 증대 시킵니다. 이 TMS-enolether와 빠른 반응을 보장합니다. 둘째, 활성화 Koser 시는 특히 unactivated Koser 시 상대적으로 높은 가용 이다. 검사는 시 약의 모든 TMS-enolether를 추가 하기 전에 녹아 있다 필수적 이다. 보장 하기 위해 성공적인 반응, 시 약의 작은 초과 필요 합니다. 유명한 프로토콜 1.5 등가물 각 붕 소 trifluoride의 Koser의 시 약을 사용합니다. 이 금액은 처음 사용자를 위한 것이 좋습니다. 그러나, 반응 수 있습니다 수행할 수 동등 하 게 루이스 산 및 hypervalent 요오드의 작은 1.2를 성공적으로. 우리 일반적으로 0.5 ~ 2 mmol, 수확량에 없는 중요 한 변이 가진 trimethylsilyl enolate의 비늘에서 설명한 프로토콜 주의 했다 정확 하 게 절차로 수행.

또 다른 중요 한 매개 변수는 모두 낮은 농도의 TMS-enolether 또한 반응 혼합물의 로컬 온난화 방지 하는 것을 보장 하기 위해 반응에 TMS enolether의 느린 추가 이다. 지적 규모, 추가 2-10 분 동안은 일반적으로 충분 한; 추가 시간 5 분 1 mmol 규모에서 사용 됩니다. 그러나, 호모-케 톤 enolate의 커플링을 관찰 하는 경우 활성화 Koser 시 약을 더 이상 추가 시간 TMS enolether의 너무 급속 한 추가에서 가능성이이 줄기를 사용 해야 합니다. 대규모 반응에 대 한 TMS enolether의 사전 냉각된 솔루션을 사용 하는 것이 좋습니다입니다. Β keto 에스테 르에 대 한 그것은 TMS enolether를 사용 하 고 주의 추가 시간과 온도 이러한 enolonium 종 하지 호모 커플을 할 필요는 없습니다. 또한, β keto 에스테 르의 반응 속도가 훨씬 느린 이며 따라서 실 온에서 실시 수 있습니다. 리튬 enolates β keto 에스테 르의 반응 속도 높이기 위해 사용할 수 있습니다. 아세톤의 TMS enolether 좋은 기판으로 호모 커플링이 방해 받지 않는 화합물은 매우 빠른 되지 않습니다.

프로토콜은 대체 aryl-알 킬 치환 기 모두 기부 전자 전자 철수와 ketones의 다양 한 성공. 반응 또한 dialkyl ketones 작동합니다. 특히, enolates 활용된 이중 결합을 포함 하는 반응에서 성공적인 기판입니다. 그러나, α, α-disubstituted ketones 종종 실패 이후 및 추가 단계에는 nucleophile sterically 비교적 unhindered 토실기 음이온에 의해 경쟁 반응 방해 하는 경우. Α-Tosyloxy ketones는 많은 반응에서 작은 부산물으로 관찰 된다.

Enolonium 종 준비 솔루션은 −78 ° C에 적어도 30 분 동안 안정 프로토콜의 두 번째 단계에서 반응 nucleophile 추가 됩니다. 다양 한 nucleophiles nucleophiles Koser 시 약 또는 루이스 산 Koser 시 약 반응 것을 포함 하 여 enolonium 종와 호환 됩니다. 따라서, 염화 물 또는 아 지 드 음이온 같은 두 전통적인 nucleophiles 수 있습니다 쉽게 산화 기판으로 사용할 수 있습니다. 특히, 알릴 실 반응에서 성공적으로 작동합니다. 대체 알릴 실에 대 한 반응의 두 번째 놀라운 특징은 유대 형성 알릴 silane의 터미널 위치에 완전 한 regioselectivity 이다. 따라서, prenyl silane 설명된 프로토콜에서 사용 될 때 제 사기 센터 형성 된다. 향기로운 및 heteroaromatic 기판도 사용할 수 있습니다. 놀랍게도, 질소 포함 heteroaromatics 개 이상의 질소와 질소에 치환 기 없이 질소에 반응. 반면, indoles, 및 pyrroles 탄소에서 독점적으로 반응합니다. 공격의 위치는 프리 델-공예에이 기판의 반응성에 의해 예측 입력 반응. 이 반응은 C H 기능화 반응을 구성 하며 클래식 전이 금속 촉매 커플링 반응에서 할로겐화 방향족 기판에 대 한 필요성을 제거 합니다. 범위는 전자 부유한 향기로운 화합물에 제한: indoles, pyrroles, furans, thiophene, 그리고 전자 풍부한 벤젠. 그것은 주목할 만한 전자 부유한 향기로운 화합물 enolonium 종 아니라 hypervalent 요오드, 호모 커플링 및 다른 반응에 의해 산화를 받아야 하는 경향이 있다. 대부분의 경우에만 1.6 해당 기판의 더 귀중 한 자료는 반응에 사용 될 수 있도록 필요 합니다. 초과 아로마 기판 격리 될 수 있습니다. Unsubstituted pyrroles의 경우에 thiophenes, 및 furanes 권장 5 등가물의 사용 이다.

따라서, 여기에 보고 된이 프로토콜 모두 전통, 불활성 nucleophiles로 nucleophiles 호환 되지 않는 전통적인 반응 프로토콜의 사용을 수 있습니다. 적당 한 nucleophiles 목록이 확실히 미래에 확장 계속 됩니다.

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Disclosures

공개 하는 것이 없다.

Acknowledgments

아리엘 대학과 ISF 개별 연구 보조금에서 시작 그랜트 (1914/15) AMS를 기꺼이 인정 된다.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Chlorotrimethylsilane, 98+% Alfa Aesar A13651 TMS-Cl
Boron trifluoride diethyl etherate, 98+% Alfa Aesar A15275 BF3*Et2O
2-Methylindole, 98+% Alfa Aesar A10764 2-Me-indole
Hydroxy(tosyloxy) iodobenzene, 97% Alfa Aesar L15701 Koser's reagent
Acetophenone, >98% Merck 800028
n-Butyllithium solution 1.6M in hexanes Aldrich 186171 nBuLi
BIS(ISOPROPYL)AMINE Apollo OR1090 DIPA
Trimethylsilyl azide, 94% Alfa Aesar L00173 TMS-N3

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References

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화학 문제 138 Umpolung 케 톤 enolates enolonium 종 arylation allylation amination
Enolonium 종 통해 Ketones의 Umpolung 기능화에 대 한 2 단계 프로토콜
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Arava, S., Maksymenko, S., Parida,… More

Arava, S., Maksymenko, S., Parida, K. N., Pathe, G. K., More, A. M., Lipisa, Y. B., Szpilman, A. M. A Two-Step Protocol for Umpolung Functionalization of Ketones Via Enolonium Species. J. Vis. Exp. (138), e57916, doi:10.3791/57916 (2018).

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