Summary
소설과 쉐이크 플라스 크 방법의 간단 변형 플 루 오 르 화합물의 정확한 lipophilicity 측정 19F NMR 분광학에 의해 개발 되었습니다.
Abstract
Fluorination bioactive 화합물의 물리 화학적 특성을 최적화 하는 효과적인 도구가 되고있다. 불 소의 응용 중의 하나는 화합물의 lipophilicity 변조 하는 것입니다. 우리 그룹에서 우리 fluorination lipophilicity 지방 족 fluorohydrins와 불 탄수화물에의 영향의 연구에 관심이 있습니다. 이러한 자외선 활성, 도전적인 lipophilicity 결정에서 발생 하지 않습니다. 여기, 선물이 19F NMR 분광학에 의해 lipophilicity 플 루 오 르 화합물의 측정을 위한 간단한 방법. 이 방법은 필요 없는 UV 활동 합니다. 정확한 용 질 질량, 용 매 및 aliquot 볼륨도 필요 하지 않습니다 측정. 이 방법을 사용 하 여, 불 alkanols 및 탄수화물의 많은 수의 lipophilicities를 측정 했습니다.
Introduction
Lipophilicity 약물 후보 약물 용 해도, 생체 이용률, 및 독성1등 여러 측면에서의 특성을 좌우 하는 약물 분자의 키 물리 화학 매개 이다. Lipophilicity n octanol와 물 사이 분한 후 화합물 농도의 비율의 로그 (logP)으로 측정 됩니다. 구두 관리 약물, Lipinski의 "5 규칙'은 가장 유명한 예제2,3의 통계 자료에 따라 최적의 lipophilicity 범위 제안 되었습니다. 실제로, lipophilicity 제어 약 후보자의 가능성을 개선 하기 위한 필수적인 것으로 나타났습니다. 높은 lipophilicity 마약 바인딩 선호도 증가 발견 되었습니다 약물 발견 프로젝트의 주요 문제 중 하나로 지난 몇 십년 동안 증가 감손 율3선도. 따라서, 그것은 성공적인 신약 개발은 선호도 최적화 과정3,4중 최적의 경계 내에서 약물의 분자 lipophilicity 유지와 관련 된 제안 되었습니다. 그런 측면에서 (닥터지 효율성 지표) 등의 새로운 개념 도입된5,6되었습니다.
그것은 이렇게 정확 하 게 측정할 lipophilicity 약물 개발 과정에서 매우 중요입니다. 게다가, lipophilicity 측정을 위한 간단한 방법의 가용성은 기초 연구로 수요에 대 한 솔루션을 식별 하는 것을 목표로 로그인P 변조. 현재, 수많은 설립된 방법 lipophilicity 결정1액세스할 수 있습니다. 표준 ' 흔들-플라스 크 (SF)' 방법7와 유사 정량화에 대 한 UV Vis 분광학에 따라 대부분의 경우에는 직접, logP 값을 일반적으로 채택 된다. 이 고전적인 SF 방법의 주요 불리는 그것의 노동 집약 본질. 또한, 유화 액의 형성 특히 높은 질 성 화합물8,9에 대 한 발생할 수 있습니다. 여러 가지 방법은 같이 흐름 주입 분석, 투 석 튜브, 등을 사용 하 여 이러한 문제를 회피 위해 개발 되었다. 9,10. 그러나, 아무도 그 방법이 있습니다 간단 하거나 쉽게 적용 비 전문 실험실에서.
거기 또한 많은 간접적인 방법을 사용할 수 있습니다, potentiometric 적정11, 전기 이동 방법12,13, RP HPLC-기반 컬럼에 방법, 질량 분석 기반 방법14, 등. 이들은 간접적인 방법으로 로그P 값 보정 곡선에 의해 얻을 수 있습니다. 이러한 방법 중 RP HPLC 방법 널리 사용 되었습니다 때문에 사용 하기 쉽고 시간 절약. 그럼에도 불구 하 고, 그리고 그것의 정확도 보정 곡선을 설정 하는 데 사용 하는 학습 집합에 따라 예상된 lipophilicity 파티션 시스템 사용13,15에 따라 달라 집니다.
1H NMR 기반 방법 lipophilicity 결정에 대 한 문학에서 보고 된 수가 있다. 모 외 1H NMR deuterated 용 매를 사용 하 여 로그P 측정 방법을 개발. 물과 octanol 파티션 용 매로는 각 단계16에서 용 질 농도의 정량화에 대 한 참조로 서 사용 되었다. Herth와 동료 들도 보고는 파티션 실험 발생 분포를 1-octanol와 추출 전후의 하단 D2O 수성 층의 NMR 데이터 수집 어디는 NMR 튜브에 직접 접근 방식을 계수17. 또한, Soulsby 그 외 여러분 진폭-주파수 테이블 소프트웨어에 완전 한 감소를 사용 하 여 신호의 진폭을 결정 하는 분석 도구로 1H NMR을 이용. 두 계층에 진폭의 비율 측정 된 분할 계수18이끌어 냈다. 이러한 방법은 상대적으로 간단 사용 하지만 종종 선택 펄스와 전력 레벨의 교정 또는의 사용 필요 그라데이션 펄스를 적절 한 용 매 억제 및 선택 신호를 형성 하는.
화합물에 대 한 계산 된 로그P (피덩어리) 값도 얻어질 수 있다. 여러 계산 방법 및 상용 소프트웨어를 사용할 수 있습니다. 이러한 덩어리P 값은 약물 분자의 많은 수를 평가할 때 제약 업계에서 일반적으로 사용 됩니다. 그러나, 큰 오류 덩어리P 값에서 드문19,20않습니다.
UV-활동 농도 분석에 대 한 요구 사항 및 로그P 계산에 대 한 교정 곡선의 설립이이 분야에서 연구 진행을 방해. 특히, 이것은 UV 비활성 지방 족 화합물에 대 한 경우입니다. 불 지방 족 moieties 최근 몇 년 동안, 마약 디자인에 대 한 점점 더 매력적인 되 고 화합물의 전반적인 lipophilicity에 그들의 영향력은 우리의 그룹21연구 주제. 또한, 19F는 매우 민감한 NMR 활동적인 핵, 만들기 19F NMR 플 루 오 르 화합물을 분석 하기 위한 유용한 도구입니다. 그것은 또한 1헤에 비해 더 큰 화학 변화 범위를가지고 따라서, 19F NMR 분광학에 의해 로그P UV 비활성 플 루 오 르 화합물의 결정에 대 한 간단한 방법을 개발 하는 것이 보람 있다. 따라서,이 방법의 전반적인 목표는 플 루 오 르 화합물의 편리한 lipophilicity 결정 달성 하기 위해입니다.
우리의 19F NMR 기반 방법의 핵심 원리 파티션 실험 (그림 1)21에서 복합 불 참조를 추가 하는. 복합 X 및 복합 참조 (ref) 물과 n-octanol 사이 분할 됩니다. 평형, 후 각 단계에서 약 수를 NMR 튜브에 촬영 하 고 19F NMR 실험 모두 NMR 샘플에서 실행 됩니다. 불 소 피크의 강도 화합물 농도 (C)와 불 소 원자 (n)는 화합물의 수에 비례 합니다. 복합 X와 ref, 사이 정수 비율 두 단계에 대 한 얻을 수 있습니다. N-octanol 레이어의 비율 ρ로 정의 됩니다10 월, 그리고 ρaq 물 레이어 (식 1). Ρ 값의 비율 복합 X 및 ref (식 2)의 분할 계수 (P)의 비율을 같게 한다. 로그의 복합 XP 측정에 대 한 최종 식 (식 4)을이 끈다. 따라서,에서 로그 알 수 없는 복합 X만 통합 비율 (ρ ρ 및10 월 aq)의P 값을 결정 하기 위해 두 레이어 19F NMR 측정 될 필요 합니다.
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Protocol
1. 분
- 4,4,4-trifluorobutan-1-ol 추가 (X, ca. 복합 6.0 mg)와 2,2,2-trifluoroethanol (참조, 복합, ca. 3.0 mg) 10 mL 배 모양의 플라스 크에 noctanol에 분해 (HPLC 학년, ca. 2 mL), 물을 추가 하 고 (HPLC 학년, ca. 2 mL).
참고:이 실험은 3 중에서 실행 됩니다. 물과 n-octanol에 복합 용 해도 확인 해야 합니다. 분할에 사용 되는 화합물의 금액을 피하기 위해 어떤 계층에 화합물의 oversaturation 신중 하 게 고려 되어야 한다. 복합 X와 복합 ref를 피하기 위해 또한 고려해 야 합니다 참조 사이 대량 비율 주어진된 NMR 샘플의 정수 비 10/1 ~ 1/10 범위 밖에 있다. 예를 들어의 차이 < 복합 X와 ref 사이 2 로그P 단위, 최적의 대량 비율 물과 1 octanol NMR 샘플에서 통합 비율 10/1 ~ 1/10 범위 내에 있는 드릴 수 있습니다. 반면, 50/1 1 층의 통합 비율을 가져온 경우 있을 것입니다 더 가능성이 상대적으로 큰 오류 낮은 농도와 피크에 대 한 통합. 아래의 방정식 최적의 복합 대량 비율 예측을 사용할 수 있습니다.
mX / mref = {(X 의 cP/Pref)-0.5 * (MX/ Mref) * [(1 + cPX) / (1 + Pref)]} / (NX / Nref)
m, 질량; M, 분자 질량; N, F 원자;의 수 P, 분할 계수; cP, 계산 된 분할 계수 - Stirplate, 위에 온도 제어 소켓 내부는 플라스 크를 놓고 반복 냉각기에 연결 합니다. 교 반 속도 600 rpm에서 설정으로 2 h, 25 ° C에서 복 형 혼합물을 저 어.
- 완전 한 단계 분리를 위한 25 ° C에서 하룻밤 (ca. 16 h), 허용 혼합물을 equilibrate.
참고: 경우에 따라 noctanol와 물 경계 사이의 거품의 형성 관찰할 수 있습니다. 이 경우에, 혼합 4 mL 유리 유리병으로 옮겨 되었고 거품의 실종까지 centrifuged. 복 형 혼합물 다음 왼쪽 equilibrate 다시 25 ° C에서 하룻밤 이었다.
2. NMR 시료 준비
- 클램프와 함께 쌈을 스탠드에 플라스 크를 수정 합니다.
- 받아 ca. 0.70 0.85 mL의 약 수 물, n에서-octanol 레이어, 긴 바늘 1 mL 일회용 플라스틱 주사기를 사용 하 여.
- Aliquot 물 복용, 그립니다. 공기의 0.02 mL 주사기로 혼합물에 바늘을 올려 놓기 전에. 물 층으로 위 n-octanol 계층을 통해 바늘을 이동 하는 동안 바늘을 입력에서 n-octanol 솔루션을 방지 하기 위해 공기를 밖으로 밀어 부드럽게.
- 혼합물에서 긴 바늘을 제거 합니다. 적은 양의 물 샘플, ca. 샘플 왼쪽의 0.6 mL 주사기에 떠나 버립니다. 신중 하 게 바늘 마른 티슈로 닦 고 깨끗 한 NMR 튜브. 물 샘플의 0.5 mL 주입. 신속 하 게 NMR 튜브 뚜껑을 닫습니다.
- N-octanol 샘플에 대 한 n-octanol 계층에서 긴 바늘을 제거 합니다. 소량의 n-octanol 샘플, ca. 샘플 왼쪽의 0.6 mL 주사기에 떠나 버립니다. 신중 하 게 바늘 마른 티슈로 닦 고 깨끗 한 NMR 튜브 ca. n-octanol 샘플의 0.5 mL 주입. 신속 하 게 NMR 튜브 뚜껑을 닫습니다.
- 시각적으로 검사 어떤 오염에 대 한 두 n-octanol와 물의 샘플 (예., n-octanol 물 샘플 또는 n-octanol 샘플에 물의 작은 물방울의 작은 방울).
참고: 어떤 오염 든 지 있는 경우에, aliquot 샘플 다시 복 형 혼합물에서 준비를 해야 합니다. 측정 3 중에서 이루어집니다, 6 NMR 튜브 얻을 수 있습니다. - 각 NMR 튜브에 0.1 mL noctanol와 물 혼합할 수 있는 deuterated NMR 용 매를 추가 (예., 아세톤-d6) 중 NMR 신호 잠금 수 있도록.
- 낮은 비등 점 화합물에 대 한 (예., < 120 ° C), NMR 튜브는 블 로우 토치를 사용 하 여 밀봉 하 고, 냉각, 후 반전 튜브를 모든 누수 확인. 신중 하 게 반전 봉인 또는 봉인 NMR 튜브 19F NMR 동종 솔루션을 얻기 위해 20 회 실험.
3. NMR 실험
- 표준 NMR 매개 변수 설정을 사용 하 여 실행 (NS 64, D1 1 s, 남서 300 ppm, O1P-100 ppm), 4,4,4-trifluorobutan-1-ol (복합 X)와 2,2,2-trifluoroethanol (참조 화합물) 두 n에서의 화학 변화를 식별 하기 위해 19F {1H NMR 실험 -octanol와 물의 NMR 샘플.
- 반전-복구 시퀀스22를 사용 하 여 진단 불 소 핵의 스핀-격자 이완 시간 (T1)를 측정 합니다. 적절 한 펄스 지연 시간 레벨 게이지 (D1, ≥ 5로 설정 * T1) 정확한 양적 NMR 통합에 대 한 획득된 T1 값에서.
참고: 이것은 매우 시간이 걸리는, 하지만 60의 D1 s 물 단계 샘플 및 30의 octanol 단계 샘플에 대 한 s는 안전 하 게 D1을 이행할 것입니다 보수적인 설정 ≥ 5 * T1 쿠리 테리 우 무. - 19실행 F {1H NMR 실험 다시 조정 매개 변수 설정을 다음과 같이:는) 사용 D1 ≥ 5 * T1; b) 센터 주파수 오프셋 지점 (O1P) 두 진단 불 소 신호 그래서 두 핵 동등 하 게 흥분 될 수 있다; c) 300 ppm으로 스펙트럼 폭 (SW)를 설정 하지만 줄일 경우 더 나은 SNR 비율 필요; d) 64 과도 (NS)의 수를 설정 하지만 경우 높은 SNR을 증가.
참고: 복제 되지 않은 19F NMR 실험 사용할 수 있습니다 또한 NMR 데이터 수집에 대 한. 그러나, 양성자 분리 19F NMR 실험은 선호 여기 불 소 신호 신호 대 잡음 비율 증가 양성자-불 소 커플링을 제거 하 여 단순화. 우리를 분리 된 스펙트럼 nOe (핵 Overhauser 효과) 향상23없이 분리 역 문이 사용 합니다. 양적 통합에 대 한 신호 대 잡음 비율 (≥300)는 원한다. 24
4입니다. 데이터 처리
- ACD/NMR 프로세서 아카데믹 에디션 또는 다른 사용자 지정 NMR 처리 소프트웨어를 사용 하 여 얻은 데이터를 처리 합니다.
- NMR 데이터 파일을 열고 pdata 폴더, 폴더 1다음. 1 라운드 파일을 삭제 합니다.
- NMR 데이터 파일을 fid 파일 ACD/NMR 프로세서 창으로 끕니다.
- WFunctions 버튼을 클릭 지 수를 선택, 2, 파운드 값 을 설정 하 고 확인 버튼을 클릭 합니다.
- 0 작성 버튼을 클릭, 4 번 번호 및 클릭 확인 옆에 있는 작은 버튼을 클릭 하 여 그것의 원래 포인트 카운트 의 버튼 포인트 수 증가.
- 푸리에 tr. 을 클릭 합니다.
- 단계 단추를 클릭, 마우스 박사 버튼을 클릭, 클릭 하 고 마우스 왼쪽된 버튼을 누르고 마우스 이동 앞으로 또는 뒤로 스펙트럼의 주요 피크 제대로 위상까지.
- 클릭 하 고 마우스 오른쪽 버튼을 누르고 마우스 이동 앞으로 또는 뒤로 스펙트럼의 다른 peak(s) 위상 제대로 될 때까지. 다음 마우스 박사 버튼을 unclick, 불 소 봉우리 스펙트럼 영역으로 확대, 미세 조정, 앞에서 설명한 모든 봉우리는 올바르게 단계적으로 때까지 필요한 경우 위상 보정을 수행 누르고 틱 버튼을 누릅니다.
- 기본 버튼, 다음 옵션 단추를 클릭 합니다. 자동 모델에 대 한 스펙트럼 평균 선택, (특히 낮은 S/R 비율 스펙트럼에 대 한)에서 필요한 경우 상자 절반 폭에 대 한 포인트의 수를 조정, 확인 을 클릭 합니다 | 자동, 그리고 틱 버튼을 클릭 합니다.
- 통합, 진단 불 소 봉우리를 통합 하 고 똑 딱 단추를 클릭 합니다.
참고: 정수 곡선 기준선에 평행 하지 않으면 바이어스 Corr. 버튼을 클릭 하 고 곡선 기준선에 평행 될 때까지 기울기와 기울기를 조정.
- N-octanol와 물 NMR 샘플에서 통합 비율을 가져오는 고 4,4,4-trifluorobutan-1-ol (복합 X)의 로그P 계산 공식 (그림 1, 식 4)의 logP 값을 얻기 위해 사용 합니다.
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Representative Results
제어 실험은 그림 221에 나와 두 데이터의 세트. 2,2,2-trifluoroethanol를 사용 하 여 참조 화합물으로 서, logP 값 가져온 2-fluoroethanol와 3,3,3,2,2-pentafluoropropanol-0.75와 +1.20, 각각 (그림 2A). 그 후, 2-fluoroethanol의 lipophilicity 참조 (그것의 이전 실험적으로 측정된 로그P 값 +1.20을 사용 하 여)로 다시 하지만 3,3,3,2,2 pentafluoropropanol 결정 했다. 측정된 로그P 값은 0.01 로그P 단위 기준으로 2,2,2 trifluoroethanol를 사용 하 여 측정 하는 값과 비교할 때 차이 했다-0.76.
Cis에 대 한 마찬가지로,-2, 3-difluoro-1, 4-부탄에 차이 2-fluoroethanol를 사용 하 여 로그P 값을 측정 하 고 그것의 트랜스 이성질체도 매우 작습니다 (0.01 로그P 단위, 그림 2B). 이 참조 화합물의 선택 로그P 측정에 영향을 미칠 하지 않습니다 설명 했다. 더하여, 오히려 작은 표준 편차 (< 0.01) 우리의 방법의 좋은 재현성을 표시.
우리의 방법을 사용 하 여, 알려진된 로그P 값으로 화합물의 시리즈는 표 1에서 보는 바와 같이 측정 되었다. 문학 데이터와 우리의 메서드를 사용 하 여 측정 값의 차이 테이블의 마지막 열에 표시 됩니다. 전반적으로, (25 ° C)에서 실험적으로 얻은 로그P 값은 더 우리의 메서드를 유효성 검사 하는 문학 값 좋은 우수한 따라가 있다.
추가 선택한 예제21 은 그림 3에 표시 했다. 모든 이러한 UV 비활성 지방 족 화합물 (fluorohydrins에 불 탄수화물) 우리의 방법으로 쉽게 측정할 수 있습니다.
그림 1: 로그P 결정 방법의 원리. 이 수치와 일리 VCH Verlag GmbH & Co. 본사에서 허가로 재현 되었습니다. 21.이 쉐이크 플라스 크 방법 19F NMR 분광학에 기반. 참조 화합물 파티션 실험을 위해 사용 됩니다. Aliquots n-octanol와 물의 단계에 대 한 찍은 NMR 실험에 대 한. 복합 및 측정 화합물 간의 통합 비율 로그P 값의 결정에 대 한 얻을 수 있습니다. 측정의 마지막 공식에 이르게 방정식의 상세한 수학 공제가 받는다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.
그림 2: 내부 유효성 검사에 대 한 예제 21. 두 제어 실험, 측정 한 화합물의 logP 값을 두 개의 다른 참조 화합물을 사용 하 여 실시 했다. 로그 그 실험의P 차이 무시할 수 있습니다. 표준 편차 (< 0.01) 실험에서 3 중에서 실행 방법의 좋은 재현성을 보여줍니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.
그림 3: 더 로그 우리의 방법을 사용 하 여P 측정의 예를 선택 합니다. 이 방법을 적용, logP 값 (예: 불 탄수화물, 비 환 식 alkanols 및 conformationally 제한 fluorohydrins) 8 불 화합물에 대 한 가져온. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.
표 1: 비교 문학 데이터와 우리의 방법21을 사용 하 여 실험 로그P 값. (알려진된 로그P 데이터)와 14 불 화합물에 대 한 logP 값이 새로운 메서드를 사용 하 여 측정 되었다. 각 측정에 사용 되는 참조 화합물은 또한 표로 않는다. 문학 가치 및 우리의 메서드에서 로그P 결과 사이 비교 (로그P)이이 방법의 좋은 정확도 보여주었다. 2,2,2-Trifluoroethanol (TFE), 2-Fluoroethanol (FE); b 평균된 로그; 적어도 3 개의 실험에서P 값 c 실험적 측정된 로그 우리의 방법 (-0.75)에 의해P 값 참조로 사용 되었다. 이 파일을 다운로드 하려면 여기를 클릭 하십시오.
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Discussion
종이에 설명 된 프로토콜 로그 플 루 오 르 화합물의P 측정을 위한 간단한 방법입니다. 이 방법은 3-3에서 로그P 값과 불 화합물에 적용 됩니다. 더 많은 친수성 (P 로그 <-3) 또는 질 성 화합물 (로그P > 3),이 방법을 사용할 수 있습니다 하지만 과도의 확장된 번호는 좋은 신호 대 잡음 비율을 얻기 위해 필요에 따라 더 이상 NMR 실험 시간이 필요 합니다. 따라서,이 방법의 제한 사항입니다. 거기 필요는 없습니다 NMR 분석기의 주파수에 대 한 양적 통합에 대 한 조건 (NMR 매개 변수 설정 및 충분 한 SNR) 충족 됩니다. 어떤 동요 플라스 크 방법에 관해서는 oversaturation 및 레이어 샘플링 하는 동안 오염 방지에 중대 하다.
이전 쉐이크 플라스 크 방법 및 유사에 비해, 기존의 방법에 관하여 우리의 방법에 몇 가지 장점이 있습니다. 1) 용 질 질량의 측정, 볼륨 분할 용 매 및 NMR 샘플에 대 한 aliquots의 필요 하지 않습니다. 2) 측정에 대 한 화합물 수 있습니다 순수한 불순물의 불 소 화학 교대는 측정 된 화합물의 다른 제공. 3) 기본 보정 효과 비율의 비율으로 작업할 때의 때문에 체계적인 오류 제거 됩니다. 4)이이 방법은 UV 비활성 불 화합물에 적용 됩니다. 5)이이 메서드는 아무 특별 한 NMR 설정 (예: 용 매 억제, 작은 여기 각도, 등) 필요로 오픈 액세스 NMR 시설 사용 하기 쉬운.
현재, 우리 불 탄수화물의 lipophilicities를 측정 하기 위해이 방법을 사용 하는 fluorohydrins와 불 amides, lipophilicity fluorination의 영향 조사와 불 moieties 식별 하 고 lipophilicity 낮추는 효과. 로그 더 질 성 화합물의P 측정 방법 개발 (P 로그인 > 3) 불에 대 한 아민은 우리 그룹에서 진행 중인.
그것은 수 있다 지적 19F NMR 임계 micelle 농도 (CMC) 결정30도 사용할 수 있습니다.
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Disclosures
저자는 공개 없다.
Acknowledgments
이 연구는 EP/K016938/1 및 EP/P019943/1 (ZW, HRF) 부분의 EPSRC 부여 고 EPSRC/아 스 트 라의 경우 변환 수상 (BFJ)의 투자입니다. 사우스 햄튼 대학 추가 지원에 대 한 감사입니다. EPSRC 추가 핵심 기능 부여 EP/K039466/1에 대 한 감사 했다.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| NMR (400 MHz) with Bruker 5 mm SEF probe | Bruker | n/a | AVIIIHD400 |
| NMR (400 MHz) with Bruker 5 mm SMART probe | Bruker | n/a | |
| DrySyn Snowstorm reactor | Asynt | ADS13-S | |
| recirculating chiller | Asynt | n/a | model:Grant-LTC2 |
| magnetic stirplate | Asynt | ADS-HP-NT | |
| ACD/NMR processor software | ACD/Labs | n/a | ACD/NMR processor academic edition or ACD/Spectrus processor 2015 |
References
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