Summary
Een roman en een eenvoudige variant van de schudflesmethode werd ontwikkeld voor nauwkeurige lipofiel meting van gefluoreerde verbindingen door 19F NMR spectroscopie.
Abstract
Fluorering uitgegroeid tot een doeltreffend instrument voor het optimaliseren van de fysisch-chemische eigenschappen van bioactieve stoffen. Een van de toepassingen van fluor invoering is het moduleren van de lipofiele van de compound. In onze fractie zijn we geïnteresseerd in de studie van de impact van fluorering op lipofiel van alifatische fluorohydrins en gefluoreerde koolhydraten. Dit zijn geen UV-active, wat resulteert in een uitdagende lipofiel bepaling. Hier presenteren we een eenvoudige methode voor het meten van lipofiel van gefluoreerde verbindingen door 19F NMR spectroscopie. Deze methode vereist geen UV-activiteit. Nauwkeurige opgeloste massa, oplosmiddelen en aliquoot volume zijn ook niet verplicht te worden gemeten. Met behulp van deze methode, wij de lipophilicities van een groot aantal gefluoreerde alkanols en koolhydraten gemeten.
Introduction
Lipofiel is een belangrijke fysisch-chemische parameter van drug moleculen die invloed op de eigenschappen van drugkandidaten in vele aspecten, met inbegrip van de oplosbaarheid van de drug, biologische beschikbaarheid en toxiciteit1. Lipofiel wordt gemeten als de logaritme (logP) van de verhouding van samengestelde concentraties na verdeling tussen n-octanol en water. Optimale lipofiel bereiken zijn voorgesteld op basis van statistische gegevens van oraal toegediende drugs, waarvan de Lipinski's "regel van 5'' het beroemdste voorbeeld2,3 is. Inderdaad, beheersing van lipofiel is gebleken te zijn essentieel voor het verbeteren van het vooruitzicht van drugkandidaten. Drug bindende affiniteit met verhoogde lipofiel toeneemt is geïdentificeerd als een van de belangrijkste problemen in drugsprojecten ontdekking tijdens de afgelopen decennia, leidt tot verhoogde slijtage tarieven3. Er is dan ook gesuggereerd dat succesvolle Geneesmiddelenontwikkeling geassocieerd wordt met het houden van de moleculaire lipofiel van de drugkandidaten binnen de grenzen van de optimale tijdens de affiniteit optimalisatie proces3,4. In dat opzicht zijn nieuwe concepten (zoals lipofiele efficiëntie modelindexen) geïntroduceerde5,6.
Het is dus van groot belang voor het nauwkeurig meten van lipofiel tijdens het ontwikkelingsproces van de geneesmiddelen. Bovendien, is de beschikbaarheid van eenvoudige methoden voor het meten van de lipofiele vraag als fundamenteel onderzoek is gericht op het identificeren van oplossingen voor logP modulatie. Op dit moment zijn tal van gevestigde methoden toegankelijk voor lipofiele bepaling1. De standaard 'shake-kolf (SF)' methode7en zijn varianten zijn vaak aangewend om te meten van logP -waarden rechtstreeks, die in de meeste gevallen afhankelijk van UV-Vis-spectroscopie voor kwantificering zijn. Het grootste nadeel van deze klassieke SF-methode is het arbeidsintensieve karakter. Bovendien, kan de vorming van emulsies optreden, met name voor zeer lipofiele verbindingen8,9. Verschillende methoden werden ontwikkeld om het ontduiken van dergelijke kwesties, zoals door het gebruik van stroom injectie analyse, dialyse buizen, enz. 9,10. Geen van deze methoden zijn echter eenvoudig of gemakkelijk toepasbare in niet-gespecialiseerde laboratoria.
Er zijn ook veel indirecte methoden beschikbaar voor gebruik, zoals potentiometrische titratie11, elektroforetische methoden12,13, RP-HPLC-gebaseerde chromatografische methoden, massa spectrometrie-gebaseerde methoden14, etc. Dit zijn indirecte methoden, zoals de logP -waarden die zijn verkregen door de kalibratiekrommen. Tussen deze methoden is de RP-HPLC-methode wijd verbeid gebruikt omdat het is gebruiksvriendelijk en tijd te besparen. Niettemin, de juistheid ervan hangt af van de opleiding set gebruikt om de kalibratiecurve, en de geschatte lipofiel hangt af van de partitie systeem gebruikt13,15.
Er zijn een aantal 1H NMR gebaseerde methoden gemeld in de literatuur voor lipofiele bepaling. Mo et al. ontwikkelde een methode om logP meting met behulp van 1H NMR zonder Halfzwaar oplosmiddelen. Water en octanol, als partitie oplosmiddelen, werden gebruikt als referenties voor de kwantificering van de concentratie van de opgeloste in elke fase16. Herth en collega's ook gemeld een aanpak, waarmee de partitie experiment rechtstreeks in een NMR buis plaatsgevonden, waar de NMR-gegevens van de onder D2O waterige laag werden verzameld vóór en na de extractie met 1-octanol, om de verdeling coëfficiënt17. Bovendien misbruikt Soulsby et al. 1H NMR als een analyse-instrument, bepalen van de amplitude van de signalen met behulp van de volledige reductie amplitude-frequentie tabel software. De verhouding van de amplitudes in beide lagen leidde tot de gemeten partitie coëfficiënt18. Deze methodes zijn relatief eenvoudig te gebruiken, maar vereisen vaak het kalibreren van selectieve pulsen en machtsniveaus of het gebruik van vormige kleurovergang pulsen signaal selectiviteit te waarborgen van passende oplosmiddelen onderdrukking.
Berekende logP (klompP)-waarden voor verbindingen kunnen ook worden verkregen. Verschillende berekeningsmethoden en commercieel beschikbare software zijn beschikbaar. Deze klompP -waarden worden vaak gebruikt in de farmaceutische industrie, bij de beoordeling van grote aantallen van drug-moleculen. Grote fouten van klompP -waarden zijn echter niet ongewoon19,20.
De eisen van UV-activiteit voor de analyse van de concentratie en de oprichting van de kalibratiekrommen voor berekening van logP belemmeren onderzoek vooruitgang op dit gebied. Dit is inzonderheid het geval voor niet-UV-active Alifatische verbindingen. Gefluoreerde alifatische wordt steeds aantrekkelijker voor drug design geworden in de afgelopen jaren, en hun invloed op de algehele lipofiel van de stof is een onderzoeksonderwerp in onze groep21. Daarnaast, is 19F een uiterst gevoelige NMR-actieve kern, waardoor 19F NMR een nuttig instrument voor het analyseren van gefluoreerde verbindingen. Het heeft ook een groter bereik van de chemische verschuiving vergeleken met die van 1H. Daarom loont het om een eenvoudige methode voor logP bepaling van niet-UV-active gefluoreerde verbindingen te ontwikkelen door 19F NMR spectroscopie. Vandaar, is het algemene doel van deze methode om handige lipofiel bepaling van gefluoreerde verbindingen.
Het hoofdprincipe van onze 19F NMR gebaseerde methode is het toevoegen van een gefluoreerde verwijzing samengestelde in de partitie experiment (Figuur 1)21. Samengestelde X en verwijzing samengestelde (ref) zijn opgedeeld tussen water en n- octanol. Na zo, een aliquoot gedeelte van elke fase wordt genomen in een NMR buis en 19F NMR experimenten worden uitgevoerd op beide NMR monsters. De intensiteit van de pieken van fluor is evenredig aan het samengestelde concentratie (C) en het aantal fluor atomen (n) van de verbindingen. Tussen samengestelde X en ref, kunnen integraal ratio's worden verkregen voor beide fasen. De coëfficiënt in n- octanol laag wordt gedefinieerd als ρLGO, en ρaq voor water laag (eq. 1). De verhouding tussen de waarden van ρ is gelijk aan de verhouding van verdelingscoëfficiënten (P) van samengestelde X en ref (eq. 2). Dit leidt tot de laatste vergelijking (eq. 4) voor logP meting van samengestelde X. Daarom, om te bepalen van de logP -waarde van een onbekende samengestelde X, alleen integratie verhoudingen (ρLGO en ρaq) in beide lagen nodig zijn om te worden gemeten door 19F NMR.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
1. partitioneren
- Toevoegen van 4,4,4-trifluorobutan-1-ol (samengestelde X, ca. 6,0 mg) en 2,2,2-trifluoroethanol (referentie samengestelde, ca. 3,0 mg) in een maatkolf 10 mL peervormige ontbinden in n- octanol (HPLC-kwaliteit, ca. 2 mL), en voeg water (HPLC-kwaliteit, ca. 2 mL).
Opmerking: Dit experiment is uitgevoerd in drievoud. Samengestelde oplosbaarheid in water en n- octanol moet worden gecontroleerd. Het bedrag van de stof gebruikt voor partitie moet zorgvuldig overwogen worden om te voorkomen dat overbelichtingseffecten van de verbinding in een willekeurige laag. De massa verhouding tussen samengestelde X en verwijzing samengestelde ref moet ook worden beschouwd om te voorkomen dat de integraal verhoudingen van een NMR monster zijn buiten het bereik van een 10/1 tot 1/10. Bijvoorbeeld, als er een verschil van < 2 logP -eenheden tussen samengestelde X en ref, optimale massaverhouding kan verzekeren dat de verhoudingen van de integratie in water en 1-octanol NMR monsters binnen een bereik van 10/1 tot 1/10 zijn. Daarentegen als een ratio van de integratie van 50/1 in één laag wordt verkregen, zal er meer kans relatief grotere fouten in de integratie voor de piek met lagere concentratie. De onderstaande vergelijking kan worden gebruikt voor het voorspellen van optimale samengestelde massa verhouding:
mX / mref = {(cP X/Pref)-0,5 * (MX/ Mref) * [(1 + cPX) / (1 + Pref)]} / (NX / Nref)
m, massa; M, molecuulmassa; N, aantal F atomen; P, verdelingscoëfficiënten; cP, berekende verdelingscoëfficiënten. - Plaats de kolven binnen een recipiënt temperatuurgevoelig boven een stirplate en een recirculatie chiller verbinden. Roer het mengsel tweefase bij 25 ° C gedurende 2 uur, met snelheid ingesteld op 600 rpm roeren.
- Equilibreer het mengsel bij 25 ° C's nachts (ca. 16 h), dat gedurende de volledige fase-separatie zichtbaar.
Opmerking: In sommige gevallen, de vorming van een schuim tussen de n- octanol en water grens kan worden waargenomen. In dit geval werd het mengsel omgezet in een 4 mL glazen ampul en gecentrifugeerd tot de verdwijning van het schuim. Het mengsel tweefase was dan links naar equilibreer weer bij 25 ° C's nachts.
2. NMR monstervoorbereiding
- De kolf naar de stand van een retort vast met een klem.
- Neem een aliquoot gedeelte van ca. 0,70-0,85 mL van zowel water en n- octanol lagen, met behulp van 1 mL disposable plastic spuiten met lange naalden.
- Voor het nemen van de hoeveelheid water, trekken ca. 0,02 mL lucht in de spuit alvorens de naald in het mengsel. Terwijl het bewegen van de naald door de bovenste n- octanol laag in de laag water, duw voorzichtig uit de lucht om te voorkomen dat n- octanol oplossing de naald.
- Verwijder de lange naald uit het mengsel. Gooi een kleine hoeveelheid watermonster, verlaten ca. 0,6 mL monster links in de spuit. Zorgvuldig veeg de naald met weefsel van het droge, en injecteren ca. 0,5 mL watermonster in een schone NMR-buis. Snel sluiten de NMR-buis met een cap.
- Voor de n- octanol steekproef, de lange naald uit de n- octanol laag te verwijderen. Gooi een kleine hoeveelheid n- octanol monster, verlaten ca. 0,6 mL monster links in de spuit. Zorgvuldig veeg de naald met droge tissue en injecteren ca. 0,5 mL van n- octanol monster in een schone NMR-buis. Snel sluiten de NMR-buis met een cap.
- Inspecteer het instrument visueel beide n- octanol en water monsters voor elke verontreiniging (bijv., kleine druppeltjes van n- octanol in watermonster of kleine druppeltjes water in n- octanol monster).
Opmerking: Als er besmetting, de aliquoot moet opnieuw bereid uit het tweefase mengsel. Als de meting wordt gedaan in drievoud, worden zes NMR buizen verkregen. - Toevoegen aan elke buis NMR, 0,1 mL van een Halfzwaar NMR oplosmiddel, mengbaar met zowel n- octanol en water thats (bv., aceton-d6) signaal lock inschakelen tijdens de overname van de NMR.
- Voor stoffen met laag kookpunt (bv., < 120 ° C), verzegelen van de NMR-buizen met een klap fakkel, en, na koeling, het omkeren van de buis om te controleren op eventuele lekkage. Voorzichtig omkeren die de verzegelde of niet-verzegelde NMR 20 keer buizen te verkrijgen van een homogene oplossing voor 19F NMR experimenten.
3. NMR experimenten
- Uitgevoerd, met behulp van standaard NMR parameterinstellingen (NS 64, D1 1 s, SW 300 ppm, O1P-100 ppm), 19F {1H} NMR experimenten te identificeren van chemische shifts van 4,4,4-trifluorobutan-1-ol (samengestelde X) en 2,2,2-trifluoroethanol (referentie samenstelling) in beide n - octanol en water NMR monsters.
- De spin-lattice ontspanning tijd (T1) voor diagnostische fluor kernen meten met behulp van een inversie-recuperatie volgorde22. Meten van het niveau van passende pulse vertragingstijd (D1, instellen als ≥ 5 * T1) van de verkregen waarden van de T1 voor nauwkeurige kwantitatieve NMR-integratie.
Nota: Dit is zeer tijdrovend, maar een D1 van 60 s voor het watermonster fase, en de 30 s voor de octanol-fase steekproef, zijn conservatieve instellingen die zal veilig voldoen aan de D1 ≥ 5 * T1 criterium. - Uitvoeren van 19F {1H} NMR experimenten opnieuw met aangepast parameterinstellingen als volgt: een) gebruik D1 ≥ 5 * T1; b) centrum de frequentie compenseren punt (O1P) tussen de twee signalen van de diagnostische fluor zodat beide kernen kunnen ook worden opgewekt; c) Stel de spectrale breedte (SW) als 300 ppm, maar verminderen als een betere SNR ratio indien nodig; d) het aantal transiënten (NS) instellen als 64 maar toenemen als hogere SNR vereist is.
Opmerking: Niet ontkoppelde 19F NMR experimenten kunnen ook worden gebruikt voor de NMR data acquisitie. Proton ontkoppelde 19F NMR experimenten hebben echter de voorkeur hier zoals het vereenvoudigt de fluor signalen door het verwijderen van proton-fluor-koppelingen die ook verhoogt signal-to-noise verhouding. We gebruiken de inverse-gated ontkoppeling te verkrijgen van een ontkoppelde spectrum zonder nOe (Nucleair Overhauser effect) verbeteringen23. Voor de integratie van het kwantitatieve, is een signaal-ruisverhouding (≥300) gewenst. 24
4. verwerking van de gegevens
- Het verwerken van de verkregen gegevens met behulp van ACD/NMR Processor Academic Edition of andere aangepaste NMR processing software.
- Open het gegevensbestand NMR, en open vervolgens de map pdata , gevolgd door de map 1. Verwijder het bestand 1r .
- Terug naar het gegevensbestand NMR en sleep de fid -bestand naar het venster ACD/NMR Processor.
- Klik op de knop WFunctions , selecteer exponentiële, stel LB waarde als 2en klik op OK .
- Klik op de knop Nul vullen , verhoging van de Punten tellen tot 4 keer van haar Oorspronkelijke punten telling door te klikken op een klein knopje naast het getal, en op de OK knop.
- Klik op de knop van de Fourier Tr. .
- Klik op de knop fase , dan klik de knoop van de Muis Ph. , klikt u op en houd de linkermuisknop ingedrukt, beweeg de muis naar voren of naar achteren tot de grote piek van het spectrum is goed gespreid.
- Klik en houd de rechter muisknop ingedrukt, beweeg de muis naar voren of naar achteren totdat de andere piek(en) van het spectrum is goed gespreid. Dan klik de knop van de Muis Ph. inzoomen op het spectrale gebied waar de pieken van fluor, en klik op Fine Tuning, de fasecorrectie uitvoeren indien nodig zoals eerder beschreven tot alle pieken correct zijn geleidelijk klikt u vervolgens op de teek knop.
- Klik op basislijn , klik de Opties knop. Selecteer Spectrum gemiddeld voor automatische modellen, het aantal punten voor vak halve breedte aanpassen indien nodig (met name voor spectrum met lage S/R verhouding), klikt u op OK | Auto, en klik vervolgens op de knop van de teek .
- Klik op integratie, het integreren van de diagnostische fluor pieken en klik op de knop van de teek .
Opmerking: Als de integraalkromme niet parallel aan de basislijn, klik op de knop Bias Corr. , en pas de kantelen en helling totdat de curve parallel aan de basislijn is.
- Verkrijgen van de verhoudingen van de integratie van n- octanol en water NMR monsters en gebruiken in de vergelijking van de berekening van log-P , (Figuur 1, eq. 4) om de logP -waarde van te verkrijgen van 4,4,4-trifluorobutan-1-ol (samengestelde X).
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Twee sets van gegevens zoals controle experimenten worden getoond in Figuur 2-21. Met behulp van 2,2,2-trifluoroethanol als referentie compound, logP -waarden werden verkregen voor 2-fluoroethanol en 3,3,3,2,2-pentafluoropropanol als-0.75 en +1.20, respectievelijk (figuur 2A). Vervolgens werd de lipofiele van 2-fluoroethanol weer maar met 3,3,3,2,2-pentafluoropropanol bepaald als de verwijzing (met behulp van haar eerdere experimenteel gemeten logP -waarde +1.20). De gemeten logP -waarde was-0.76, die had slechts een verschil van 0,01 logP -eenheden in vergelijking met de waarde die is gemeten met behulp van 2,2,2-trifluoroethanol als referentie.
Ook voor cis-2,3-difluoro-1,4-butaandiol, het verschil in logP -waarden gemeten met behulp van 2-fluoroethanol en haar trans -isomeer is ook erg klein (0.01 logP eenheden, figuur 2B). Dit aangetoond dat de selectie van referentie samengestelde geen invloed op de logP -meting heeft. Bovendien is een vrij klein standaarddeviatie (< 0.01) aangegeven goede reproduceerbaarheid van onze methode.
Met onze methode, werd een reeks verbindingen met bekende logP -waarden gemeten zoals aangegeven in tabel 1. Het verschil tussen literatuur gegevens en de waarden gemeten met behulp van onze methode wordt weergegeven in de laatste kolom van de tabel. De experimenteel verkregen logP -waarden (bij 25 ° C) hebben over het algemeen goed tot uitstekend overeenkomstig het literatuur-waarden, die verder gevalideerd onze methode.
Extra geselecteerde voorbeelden21 werden afgebeeld in Figuur 3. Al deze niet-UV-active Alifatische verbindingen (van gefluoreerde koolhydraten te fluorohydrins) kunnen gemakkelijk worden gemeten met onze methode.
Figuur 1: Beginsel van de logP -methode voor sleutelbepaling. Heeft dit cijfer is gereproduceerd met toestemming van Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. 21. deze schudflesmethode is gebaseerd op 19F NMR spectroscopie. Een referentie-compound wordt gebruikt voor partitie experiment. Aliquots voor zowel n- octanol en waterfase werden genomen voor NMR experiment. Integratie verhoudingen tussen verwijzing samengestelde en de stof te meten worden verkregen voor de bepaling van logP -waarde. Gedetailleerde wiskundige aftrek van vergelijkingen, die leidt tot de laatste vergelijking voor meting, krijgen ook. Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.
Figuur 2: voorbeelden van interne validatie 21. twee sets van controle experimenten, met behulp van twee verschillende referentiestoffen voor het meten van logP -waarde van een stof, werden uitgevoerd. De logP verschil tussen die experimenten is te verwaarlozen. Standaardafwijking (< 0.01) uit experimenten uitvoeren in drievoud toont goede reproduceerbaarheid van de methode. Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.
Figuur 3: Geselecteerd verdere voorbeelden van logP meting met behulp van onze methode. Deze methode toe te passen, logP -waarden voor 8 gefluoreerde verbindingen (zoals gefluoreerde koolhydraten, acyclische alkanols en conformationally beperkt fluorohydrins) werden verkregen. Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.
Tabel 1: Vergelijking tussen literatuur gegevens en de experimentele logP -waarden met behulp van onze methode21. LogP -waarden voor 14 gefluoreerde verbindingen (met bekende logP gegevens) werden gemeten met behulp van deze nieuwe methode. De referentiestoffen gebruikt voor elke meting werden ook tabelvorm. Vergelijking (logP) tussen de waarden van literatuur en logP resultaten uit onze methode aangetoond goede nauwkeurigheid van deze methode. een2,2,2-Trifluoroethanol (TFE), 2-Fluoroethanol (FE); b Gemiddelde logP -waarde van ten minste drie experimenten; c Experimenteel gemeten logP -waarde door onze methode (-0.75) werd gebruikt als referentie. Klik hier om dit bestand te downloaden.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Het protocol wordt beschreven in het papier is een eenvoudige methode voor logP meting van gefluoreerde verbindingen. Deze methode is van toepassing op gefluoreerde verbindingen met een logP -waarde van -3 tot en met 3. Voor meer hydrofiele (logP < -3) of lipofiele verbindingen (logP > 3), deze methode kan nog worden gebruikt, maar zal duren veel langer NMR experiment als uitgebreide aantal transiënten nodig zijn om het verkrijgen van een goed signaal-/ ruisverhouding. Vandaar, dit is een beperking van de methode. Er is geen verplichting voor de frequentie van NMR spectrometer, zolang de voorwaarden (NMR parameterinstellingen en voldoende SNR) voor kwantitatieve integratie is voldaan. Voor elke shake kolf methode is het van cruciaal belang om te voorkomen dat overbelichtingseffecten en besmetting tijdens de bemonstering van de laag.
Vergeleken met eerdere schudflesmethode en haar varianten, zijn er verschillende voordelen in onze werkwijze met betrekking tot bestaande methoden. 1) metingen van opgeloste massa, volume van partitie oplosmiddelen en aliquots voor NMR monster zijn niet nodig. 2) de compound voor meting kunnen onzuiver zijn, mits de fluor chemische shifts van de onzuiverheden anders dan die van de gemeten compound zijn. 3) omwille van het effect van het intrinsieke compensatie bij het werken met de verhouding van een verhouding, worden systematische fouten geëlimineerd. 4) deze methode is van toepassing op niet-UV-active gefluoreerde verbindingen. 5) deze methode is makkelijk te gebruiken met open-access NMR faciliteiten zoals geen speciale NMR-instellingen nodig zijn (zoals oplosmiddelen onderdrukking, toepassen van een kleine excitatie hoek, enz.).
Op dit moment zijn we met behulp van deze methode voor het meten van de lipophilicities van gefluoreerde koolhydraten, fluorohydrins en gefluoreerde amiden, om te onderzoeken van de invloed van fluorering op lipofiel en te identificeren van gefluoreerde wordt met Lipofiel-verlagende werking. Het ontwikkelen van methoden voor logP meting van de meer lipofiele verbindingen (logP > 3) en voor gefluoreerde aminen loopt in onze fractie.
Kan opgemerkt worden dat 19F NMR kan ook worden gebruikt voor kritische micel concentratie (CMC) bepaling30.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
De auteurs hebben niets te onthullen.
Acknowledgments
Dit onderzoek wordt gefinancierd als onderdeel van de EPSRC EP/K016938/1 en EP/P019943/1 (ZW, HRF verleent) en van een geval van de EPSRC/AstraZeneca conversie award (BFJ). De Universiteit van Southampton is bedankte voor aanvullende ondersteuning. De EPSRC is verder bedankte voor een kern mogelijkheid subsidie EP/K039466/1.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| NMR (400 MHz) with Bruker 5 mm SEF probe | Bruker | n/a | AVIIIHD400 |
| NMR (400 MHz) with Bruker 5 mm SMART probe | Bruker | n/a | |
| DrySyn Snowstorm reactor | Asynt | ADS13-S | |
| recirculating chiller | Asynt | n/a | model:Grant-LTC2 |
| magnetic stirplate | Asynt | ADS-HP-NT | |
| ACD/NMR processor software | ACD/Labs | n/a | ACD/NMR processor academic edition or ACD/Spectrus processor 2015 |
References
- Arnott, J. A., Planey, S. L. The influence of lipophilicity in drug discovery and design. Expert Opinion on Drug Discovery. 7 (10), 863-875 (2012).
- Lipinski, C. A., Lombardo, F., Dominy, B. W., Feeney, P. J. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. Advanced Drug Delivery Reviews. 23 (1), 3-25 (1997).
- Leeson, P. D., Springthorpe, B. The influence of drug-like concepts on decision-making in medicinal chemistry. Nature Reviews Drug Discovery. 6, 881 (2007).
- Perola, E. An Analysis of the Binding Efficiencies of Drugs and Their Leads in Successful Drug Discovery Programs. Journal of Medicinal Chemistry. 53 (7), 2986-2997 (2010).
- Tarcsay, A., Nyiri, K., Keseru, G. M. Impact of Lipophilic Efficiency on Compound Quality. Journal of Medicinal Chemistry. 55 (3), 1252-1260 (2012).
- Tarcsay, Á, Keserű, G. M. Contributions of Molecular Properties to Drug Promiscuity. Journal of Medicinal Chemistry. 56 (5), 1789-1795 (2013).
- OECD Guidelines for Testing of Chemicals. , Paris. (1992).
- Tsang, S. C., Yu, C. H., Gao, X., Tam, K. Y. Preparation of nanomagnetic absorbent for partition coefficient measurement. International Journal of Pharmaceutics. 327 (1), 139-144 (2006).
- Andersson, J. T., Schräder, W. A Method for Measuring 1-Octanol−Water Partition Coefficients. Analytical Chemistry. 71 (16), 3610-3614 (1999).
- Danielsson, L. -G., Yu-Hui, Z. Mechanized determination of n-octanol/water partition constants using liquid-liquid segmented flow extraction. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 12 (12), 1475-1481 (1994).
- Scherrer, R. A., Donovan, S. F. Automated Potentiometric Titrations in KCl/Water-Saturated Octanol: Method for Quantifying Factors Influencing Ion-Pair Partitioning. Analytical Chemistry. 81 (7), 2768-2778 (2009).
- Poole, S. K., Poole, C. F. Separation methods for estimating octanol-water partition coefficients. Journal of Chromatography B. 797 (1), 3-19 (2003).
- Ishihama, Y., Oda, Y., Uchikawa, K., Asakawa, N. Evaluation of Solute Hydrophobicity by Microemulsion Electrokinetic Chromatography. Analytical Chemistry. 67 (9), 1588-1595 (1995).
- Jorabchi, K., Smith, L. M. Single Droplet Separations and Surface Partition Coefficient Measurements Using Laser Ablation Mass Spectrometry. Analytical Chemistry. 81 (23), 9682-9688 (2009).
- Kaliszan, R. Quantitative structure-retention relationships. Analytical Chemistry. 64 (11), 619A-631A (1992).
- Mo, H., Balko, K. M., Colby, D. A. A practical deuterium-free NMR method for the rapid determination of 1-octanol/water partition coefficients of pharmaceutical agents. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 20 (22), 6712-6715 (2010).
- Stéen, E. J. L., et al. Development of a simple proton nuclear magnetic resonance-based procedure to estimate the approximate distribution coefficient at physiological pH (logD7.4): Evaluation and comparison to existing practices. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 27 (2), 319-322 (2017).
- Soulsby, D., Chica, J. A. M. Determination of partition coefficients using 1H NMR spectroscopy and time domain complete reduction to amplitude-frequency table (CRAFT) analysis. Magnetic Resonance in Chemistry. 55 (8), 724-729 (2017).
- Tetko, I. V., Poda, G. I., Ostermann, C., Mannhold, R. Accurate In Silico log Predictions: One Can't Embrace the Unembraceable. QSAR & Combinatorial Science. 28 (8), 845-849 (2009).
- Waring, M. J. Lipophilicity in drug discovery. Expert Opinion on Drug Discovery. 5 (3), 235-248 (2010).
- Linclau, B., et al. Investigating the Influence of (Deoxy)fluorination on the Lipophilicity of Non-UV-Active Fluorinated Alkanols and Carbohydrates by a New log P Determination Method. Angewandte Chemie International Edition. 55 (2), 674-678 (2016).
- Derome, A. E. Modern NMR Techniques for Chemistry Research. , 6th ed, Pergamon: Oxford. (1997).
- Claridge, T. High-Resolution NMR Techniques in Organic Chemistry. , Pergamon. (1999).
- Zhang, F. -F., et al. Quantitative analysis of sitagliptin using the 19F-NMR method: a universal technique for fluorinated compound detection. Analyst. 140 (1), 280-286 (2015).
- Muller, N. When is a trifluoromethyl group more lipophilic than a methyl group? partition coefficients and selected chemical shifts of aliphatic alcohols and trifluoroalcohols. Journal of Pharmaceutical Sciences. 75 (10), 987-991 (1986).
- Hansch, C., Leo, A. Substituent constants for correlation analysis in chemistry and biology. , Wiley. (1979).
- Dillingham, E. O., Mast, R. W., Bass, G. E., Autian, J. Toxicity of Methyl- and Halogen-Substituted Alcohols in Tissue Culture Relative to Structure-Activity Models and Acute Toxicity in Mice. Journal of Pharmaceutical Sciences. 62 (1), 22-30 (1973).
- Leo, A., Hansch, C., Elkins, D. Partition coefficients and their uses. Chemical Reviews. 71 (6), 525-616 (1971).
- Fujita, T., Iwasa, J., Hansch, C. A New Substituent Constant, π, Derived from Partition Coefficients. Journal of the American Chemical Society. 86 (23), 5175-5180 (1964).
- Zhong-Xing, J., Xin, L., Eun-Kee, J., Bruce, Y. Y. Symmetry-Guided Design and Fluorous Synthesis of a Stable and Rapidly Excreted Imaging Tracer for 19F MRI. Angewandte Chemie International Edition. 48 (26), 4755-4758 (2009).
