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Medicine

Estenose Atrial Esquerdo induzida Arterialization venoso pulmonar e hipertensão pulmonar do grupo 2 no rato

doi: 10.3791/58787 Published: November 18, 2018
* These authors contributed equally

Summary

Estenose atrial esquerdo (LAS) é uma nova técnica cirúrgica para estudar os mecanismos subjacentes arterialization venoso pulmonar e hipertensão pulmonar do grupo 2 (PH). Aqui, apresentamos um protocolo para contrair o átrio esquerdo usando um clipe de titânio para causar arterialization venoso pulmonar e moderar o PH em um rato.

Abstract

Desconhece-se o mecanismo de arterialization de venosa pulmonar induzida por estenose mitral e hipertensão pulmonar do grupo 2 (PH). Não há nenhum modelo de roedor do grupo 2 de PH, devido à estenose mitral (MS), para facilitar a investigação dos mecanismos da doença e possíveis estratégias terapêuticas. Apresentamos um modelo do rato de romance de pulmonar venosa induzida por congestão pulmonar venosa arterialization e grupo 2 PH causada por estenose atrial esquerdo (LAS). LAS é conseguida pela constrição do átrio esquerdo usando um clipe de titânio semi-cerrados. Após a cirurgia de LAS, um rato modelo com uma velocidade de fluxo transmitral maior que ou igual a 2,0 m/s na ecocardiografia se desenvolve gradualmente arterialization venoso pulmonar e grupo 2 PH ao longo de um período de 8 a 10 semanas. Neste protocolo, nós fornecemos o procedimento passo a passo de como realizar a cirurgia de LAS. O modelo de rato de LAS apresentado imita MS em humanos e é útil para estudar o mecanismo molecular subjacente de arterialization venosa pulmonar e para a avaliação pré-clínica de terapias para o grupo 2 PH.

Introduction

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O objetivo deste artigo é demonstrar o procedimento passo a passo de como realizar a cirurgia de LAS em ratos. Cirurgicamente induzido LAS estreitamente imita MS e cor triatriatum em seres humanos, que envolvem a criação de uma obstrução mecânica no átrio esquerdo1. Obstrução da afluência de (LV) ventricular esquerda muitas vezes faz com que uma congestão da circulação venosa pulmonar, e os pacientes desenvolvem gradualmente o PH. A Organização Mundial de saúde classifica o PH devido a doenças do coração esquerdas no grupo 2, que é o grupo mais prevalente de PH2,3,4. O diagnóstico de PH em pacientes com doenças do coração esquerdos é associado com um maior do que um aumento de sete vezes na mortalidade padronizada de 1 ano4. Atualmente, não há nenhuma terapia aprovada para o grupo 2 PH além de tratamento à base deixou de doenças do coração (por exemplo, cirurgicamente, substituindo a válvula mitral estenóticas). No entanto, nem eficaz da válvula mitral substituição não resolver PH totalmente em até a metade dos pacientes com MS5. Este PH persistente é devido adverso pulmonar vascular remodelação, que é mal compreendido. Portanto, modelos animais são importantes para melhorar a nossa compreensão dos mecanismos moleculares subjacentes de adversos remodelamento vascular pulmonar no grupo 2 PH.

Existem alguns modelos animais do grupo 2 pH arterial coronariana ligadura6,7 e transversal da aorta faixas8,9,10 em roedores são os mais usados modelos animais do grupo 2 PH. A grande desvantagem destes modelos é o envolvimento de LV, que faz com que o resultado dos estudos de PH do grupo 2 difíceis de interpretar. Em contraste, a LV permanece intacta no modelo de LAS. Além disso, o modelo de LAS é clinicamente relevante, porque resulta na evolução lenta e progressiva do PH durante um período de 10 semanas11. Em humanos, MS é considerada significativa se a velocidade de fluxo Doppler transmitral for superior a 2,0 m/s11, e também utilizamos este número como um disco de corte para determinar se a cirurgia de LAS produziu estenose significativa. Além disso, embora o modelo de LAS gera PH ligeira ou moderada, ele demonstra alterações histológicas características, semelhantes em pacientes humanos, nomeadamente o desenvolvimento de arterialization venoso intrapulmonar11. O modelo do rato de LAS é um modelo de PH clinicamente relevante grupo 2 com função preservada de LV e romance. É apropriado para o estudo da fisiopatologia de remodelamento vascular pulmonar persistente, identificando alvos moleculares e testes de novas terapias para o grupo 2 PH.

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Protocol

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O protocolo experimental de LAS foi aprovado pelo Jikei University escola de medicina Animal conta Comité e a pesquisa universitária e o Comitê de ética (protocolo #2015-118).

1. pré-operatório preparação

  1. Depois de chegar à instalação de animais, fornecem ratos Sprague Dawley masculinos de 5 semanas entre 150 a 200 g com 1 semana se adaptar à sua nova casa antes da operação.
  2. Preparar os seguintes equipamentos antes da cirurgia em autoclave: 1) é um pequeno animal respirador 2) uma máquina de anestésica, 3) um kit de intubação (composto por um par de pinças pinça hemostática, abaixador de língua e um angiocatheter de 18g), instrumentos 4) cirúrgicos (que incluem um par de pinças curvas, um par de pinças reta, um condutor de agulha, um afastador de tórax, um par de tesouras, uma sutura de monofilamento de 5-0, um aplicador de clip, clipes de médio-grande e um tubo de 23 G).
  3. Tenho estéril cotonetes e gaze pronto para lidar com sangramento.
  4. Use uma almofada de aquecimento para manter a temperatura do corpo animal em torno de 37 ° C durante a cirurgia.

2. anestesia e intubação endotraqueal

  1. Anestesia o rato em uma câmara de indução com 5% de isoflurano misturado com o ar do quarto de 2 L/min.
  2. Antes da intubação, raspar os pelos do peito do rato com um barbeador cabelo e aplicar o creme depilatório para remover pelos finos.
  3. Verifica o reflexo de pedal para confirmar o sucesso anestesia antes da intubação.
  4. Ligar os dentes da frente com uma sequência de caracteres e fixar a sequência com dois pinos.
  5. Abra a boca do rato com o fórceps hemostático e insira o abaixador de língua na boca.
  6. Levante o abaixador de língua para visualizar as cordas vocais.
    Nota: É útil brilhar uma luz forte sobre a região da cabeça do rato para ajudar a visualizar as cordas vocais.
  7. Inserir o angiocatheter de 18 G como um tubo endotraqueal na traqueia e em seguida, rapidamente, se conectar o cateter para o respirador.
  8. Defina o volume corrente de 10 µ l por grama, com uma frequência respiratória de 100 respirações por minuto.
  9. Manter a anestesia com isoflurano 2% misturado com o ar do quarto de 2 L/min.

3. preparação do local cirúrgico

  1. Prepare o local cirúrgico com a alternância de esfoliantes de clorexidina e álcool x3.
  2. Dar a buprenorfina 0,01 mg/kg por via subcutânea.
  3. Cobrir o rato com um pano estéril.
  4. Verifica o reflexo de pedal para confirmar uma intubação bem sucedida e a manutenção da anestesia.

4. esquerdo estenose Atrial cirurgia

  1. Marca o local da incisão de 2 cm abaixo da axila esquerda do rato com uma regra.
  2. Faça um cm 2 deixou a incisão de parede lateral no peito com uma tesoura.
  3. Separe os músculos intercostais entre a quarta e a quinta costela, usando o reto e a pinça curvada, até entrar na cavidade do peito.
  4. Inserir o afastador de tórax na cavidade torácica. Continue a usar a pinça de reta e curva para separar o músculo intercostal para obter uma visualização directa do Timo e o coração.
  5. Levante o Timo com um par de pinças reta. Remova o Timo cobrindo o coração com um par de tesouras. Evite cortar ou picar em quaisquer vasos sanguíneos.
  6. Passe cuidadosamente uma sutura de monofilamento de 5-0 através da superfície do ventrículo esquerdo, logo abaixo do apêndice atrial esquerdo. Evite passar a agulha através das artérias coronárias principais.
  7. Após a sutura está no lugar e não há nenhum sangramento significativo, um nó solto.
  8. Puxe o fio de sutura e para frente para levantar o coração fora do peito.
  9. Uma vez que o coração é levantado fora do peito, aplica rapidamente um clipe de médio-grande para o átrio esquerdo, logo acima da válvula mitral.
    Nota: O clipe é meio fechado, com a ponta do clipe beliscar o átrio esquerdo, causando estenose atrial esquerdo.
  10. Rapidamente colocar o coração no peito. Certifique-se de coração não é fora do peito por mais de 30 s.
  11. Remova a sutura de estadia usada para levantar o coração.
  12. Feche o peito com uma sutura de monofilamento de 5-0, usando um padrão simples interrompido.
  13. Inserir um tubo de 23 G, ligado a uma seringa de 10 mL no peito e em seguida, prosseguir com um fecho no peito parede músculo e pele com suturas interrompidas simples.
  14. Tirar qualquer ar, sangue e derrame pleural através do tubo inserido no peito, usando a seringa de 10 cc anexado e, puxe o tubo.
  15. Feche a camada de pele com uma sutura de monofilamento de 5-0, usando um padrão simples interrompido.
  16. Dar a buprenorfina 0,01 mg/kg por via subcutânea.
  17. Desligue o isoflurano.
  18. Desligar o respirador após observa-se respiração espontânea.
  19. Mantenha o rato intubado e deixe-o recuperar na rampa de aquecimento até que acorde.
  20. Com segurança os tubos o rato depois de um ou mais dos seguintes sinais são observados: o rato começa a se mover seus quatro membros, recupera seu braço endireitante reflex, recupera a sua ânsia de vômito ou exibe da micção espontânea.

5. no pós-operatório cuidados

  1. Cada 8-12 h, dar buprenorfina 0,01 mg/kg por via subcutânea. Carprofeno 5 mg/kg é dada por via subcutânea em uma base diária, para 2 dias e, em seguida, conforme necessário, se o rato não está se movendo bem e parece que está a sofrer.
  2. Dê 5 mL de solução salina por via subcutânea logo após a cirurgia, como o rato pode ter dificuldade em beber da torneira de água, imediatamente no pós-operatório.

6. confirmação do sucesso da estenose Atrial Esquerdo com ecocardiografia

  1. Execute uma ecocardiografia transtorácica 2 semanas após a cirurgia para determinar a velocidade de entrada de LV.
  2. Anestesia o rato seguindo as etapas descritas na seção 1.
  3. Após a indução da anestesia, manter a anestesia, usando um cone de nariz com 2% de isoflurano misturado com o ar do quarto de 2 L/min.
  4. Raspar a parede do peito do rato com um barbeador cabelo e usar creme depilatório para remover os pelos restantes.
  5. Coloque a sonda de ultra-som no ápice do coração, que é em torno do quinto espaço intercostal no lado esquerdo do peito. Deslocar a sonda nesta região até à obtenção de uma boa visão de quatro câmaras.
  6. Medir a velocidade de entrada de LV usando o modo de onda pulsada Doppler logo acima do anel da válvula mitral.
  7. Uma velocidade de influxo de LV superior a 2,0 m/s é necessária para o desenvolvimento de hipertensão pulmonar moderada na cirurgia de 8-10 semanas pós-LAS.

7. operação sham

  1. Exceto para aplicar o clipe (etapa 4.9), execute todas as etapas acima para criar ratos idade-combinada, operação de controle (SOC).

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Representative Results

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A eficácia da LAS é confirmada usando a Ecocardiografia, 2 semanas de pós-operatório. Ratos com uma velocidade de influxo de LV superior a 2,0 m/s, medidos com uma visão de quatro câmaras, são considerados desenvolveram estenose significativa (Figura 1) e confiantemente desenvolver PH moderado e a arterialization venosa pulmonar 8-10 semanas pós-LAS cirurgia.

Cirurgia pós-LAS de dez semanas, os ratos no grupo de LAS mostram alargamento atrial esquerdo (Figura 2B), congestão pulmonar (Figura 2E), sobrecarga de pressão do ventrículo direito (RV) (Figura 2F) e um aumento fluxo venoso pulmonar ( Figura 2F,G) em comparação com ratos no grupo SOC (Fig. 2A-E). Há também uma aumento a pressão sistólica RV na LAS grupo contra o grupo SOC (Figura 3). Um exame histológico de um pulmão seção transversal manchada com elástico-Van Gieson (EVG) mostra maior artéria pulmonar (PA) e veia pulmonar (PV) espessura medial e PV uma maior dimensão a LAS grupo contra grupo SOC (Figura 4A -D). Além disso, imunocoloração de músculo liso-alfa actina (αSMA) mostra um aumento do número de células musculares lisas no PA e o PV dos LAS grupo contra ratos controle (Figura 4E,F). Assim, o modelo de LAS aumenta muscularization o PA e o PV do rato LAS.

A tabela 1 resume os parâmetros operacionais, comparando o grupo SOC para o grupo de LAS. Especificamente, o RV-corpo-relação peso e pulmão-a-corpo-peso são significativamente aumentada na LAS grupo contra o grupo SOC. Parâmetros hemodinâmicos, incluindo RV a pressão sistólica, pressão diastólica final RV e estima-se pressão de LA, são aumentou significativamente no grupo-LAS em relação ao grupo SOC (tabela 1).

Figure 1
Figura 1 : Representante ecocardiograma comparando a velocidade de fluxo ventricular esquerdo de controle de operação (SOC) contra deixou a estenose atrial ratos (LAS). (A) quatro-câmara vista e correspondente eco Doppler de cor de um rato SOC. (B) quatro câmaras velocidade de afluência e correspondente eco Doppler de cor de um rato de LAS. (C) pico deixou velocidade ventricular influxo de um SOC rato (0.94 m/s) vs (D) um rato de LAS (2,12 m/s). Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figure 2
Figura 2 : Representante achados macroscópicos e ecocardiográficos em operação controle (SOC) contra saiu da estenose atrial ratos (LAS) 10 semanas após a cirurgia. (A) achados macroscópicos do coração de um SOC rato contra (B), o coração de um rato de LAS, que mostram dilatação atrial esquerda. A barra de escala preta representa 1 cm. (C) achados macroscópicos do pulmão de um SOC rato contra (D) o pulmão de um rato de LAS, que mostram a congestão pulmonar. (E) ecocardiográfica eixo curto modo de exibição de um SOC rato contra (F), um rato de LAS, que mostra o septo interventricular achatamento com aumentado espessura da parede livre ventricular direita. (G) fluxo venoso pulmonar do SOC rato contra (H), o rato de LAS, que mostrou maior afluência de PV. Esta figura é reproduzida e modificada de Fujimoto et al . 11 com permissão. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figure 3
Figura 3 : Gravação de hemodinâmica representativa de um rato de controle de operação (SOC) contra um rato de estenose atrial esquerdo (LAS), não mostrando nenhuma diferença na pressão de (LV) ventricular esquerdo mas um aumento na pressão do ventrículo direito (RV) em ratos LAS. A figura é reproduzida e modificada de Fujimoto et al . 11 com permissão. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figure 4
Figura 4 : As alterações histológicas representativas no controle de operação (SOC) contra estenose atrial esquerdo (LAS) ratos, 10 semanas após a cirurgia. Pulmão seção transversal manchada com elástico-Van Gieson mostra (EVA) (A - B) aumento da artéria pulmonar (PA) e (C - D) espessura da veia pulmonar (PV) e uma dimensão maior da PV no grupo LAS. Músculo liso-alfa imunocoloração de actina (αSMA) mostra um aumento do número de células coradas positivamente nas paredes dos vasos do (E - F) PA e a (G - H) PV no grupo LAS. As barras de escala representam 100 µm. Esta figura é reproduzida e modificada de Fujimoto et al . 11 com permissão clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Parâmetros operacionais Grupo SOC (n = 5) Coluna1 Grupo de LAS (n = 5) Coluna2 Coluna3
Median IQR Median IQR P-valor
Operação de BW (g) 195 190-205 59° 190-208 0,98
Sacrifício de BW (g) 416 410-420 452 390-505 0.65
Peso do RV/BW 0,39 0,38-0,43 0,54 0,50-0,59 < 0,01
LV peso/BW 1,91 1,85-1.95 1,98 1.78-2.20 0,69
Peso de peso/LV RV 0.2 0,19-0.22 0,27 0.27-0.28 < 0,01
Peso do pulmão/BW 0,37 0,36-0,41 0,47 0.42-0,51 < 0,01
Cateterismo cardíaco
RVSP (mmHg) 18 16-20 40,6 30-50 < 0,01
RVEDP (mmHg) 1.6 1.0-2.0 3.4 3.0-4.0 < 0,01
LVSP (mmHg) 84 60-80 77.6 70-80 0.72
LVEDP (mmHg) 2.8 2.0-3.0 7.6 7.0-8.0 0,013
RVSP/LVSP 0.22 0.15-0,27 0,52 0,54-0,60 0.021
Estima-se LA pressão (mmHg) 7,9 6.8-8.4 28.1 22,8-27,0 < 0,01

Tabela 1: parâmetros de cateterização cardíaca e operativa e estima-se pressão atrial esquerda no controle de operação e estenose atrial esquerdo grupos. Abreviaturas: SOC = controle de operação; LAS = estenose atrial esquerdo; IQR = intervalo interquartil; BW = peso corporal; RVSP = a pressão sistólica ventricular direita; RVEDP = pressão diastólica final de ventrículo direito; LVSP = pressão de sistólica ventricular esquerda; LVEDP = pressão diastólica final de ventrículo esquerdo; LA = átrio esquerdo. Esta tabela é reproduzida e modificada de Fujimoto et al . 11 com permissão.

Suplementar a Figura 1: Marcos para colocação de grampo e tensão de fechamento clip. (A), um fim do clipe é colocada ao lado da base da artéria pulmonar. (B) outro fim do clip é colocado logo acima do seio coronário, do outro lado do ventrículo esquerdo. (C), o clipe deve ser meio fechado, então as extremidades apenas se tocam. Clique aqui para baixar esta figura.

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Discussion

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O rato-LAS é um modelo de PH de romance grupo 2 que já recebeu um interesse substancial de pesquisadores no campo12,13. Comparando com os dois modelos de grupo 2 existentes, nomeadamente a veia pulmonar estenose (PVS) modelo14, usando leitões e a supracoronary da aorta bandas (SAB) rato modelo8,9,10, o modelo do rato de LAS tem vários vantagens. Comparado ao modelo PVS Leitão, o modelo do rato de LAS custa menos para gerar e o procedimento cirúrgico no rato é menos complicado do que no leitão. Em comparação com o modelo de rato SAB, que é o grupo mais comumente usados 2 PH modelo animal, a patofisiologia do grupo 2 PH no modelo de LAS é menos complicado do que no modelo SAB, como primeiro borda aórtica provoca esquerda falha ventricular antes de desenvolver pulmonar congestionamento e PH. É provável que o LAS e SAB modela em roedores será ferramentas complementares para melhor compreender a etiologia do grupo 2 de PH.

Dois passos mais críticos na cirurgia de LAS são o posicionamento da sutura de estadia e o aplicativo do clipe de metal. Sobre o posicionamento da sutura de estadia, a sutura de escolha é crucial. Evite a sutura com uma agulha de corte. Use uma sutura de monofilamento, que produz menos arrasto e atrito ao passar através do ventrículo esquerdo. No tocante à aplicação do clipe de metal, é importante identificar os marcos de superfície. Uma das extremidades do clip está idealmente situada ao lado da base do tronco pulmonar e a outra extremidade, colocado logo acima do seio coronário, do outro lado do LV (complementar a Figura 1). O clipe deve ser meio fechado, então as extremidades apenas se tocam (Supplementary Figura 1 C).

O modelo do rato de LAS tem várias limitações. Em primeiro lugar, o modelo de LAS só é capaz de gerar PH moderado com PASP em torno de 40 mmHg11. Nós exploramos o uso de clipes de atrial mais apertados, mas a mortalidade operatória aumentou significativamente como consequência. Em segundo lugar, o coração batendo rápido, tornou difícil colocar com precisão o clipe no desejado Marcos. Como resultado, a taxa de sucesso é de cerca de 50%, devido a uma banda solta ou posicionamento incorreto do clipe. Um aplicador de clip modificados com uma rolha iria melhorar a consistência do aperto do grampo. Em terceiro lugar, com a tecnologia atualmente disponível, é ainda difícil de obter a pressão arterial pulmonar direta e Cunha capilar pulmonar medições de pressão em um modelo do rato. Finalmente, a fidelidade dos mecanismos moleculares em modelos do rato PH ao PH humano permanece questionável, e continua a ser uma área de investigação ativa.

Apesar dessas limitações, o rato de LAS é um modelo de animal pequeno clinicamente relevante, econômico e reprodutível que é adequado para estudar a fisiopatologia e o mecanismo molecular do grupo 2 PH e arterialization venosa pulmonar. Ele também pode servir como um burro de carga para os testes pré-clínicos de terapias romance desenvolveram para tratar o grupo 2 PH.

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Disclosures

Os autores não têm nada para divulgar.

Acknowledgments

Os autores reconhecem a sociedade Mitacs-Japão para a promoção da ciência (JSPS) programa de verão. Ping Yu Xiong foi suportado pelo financiamento do programa de Verão de Mitacs-JSPS para visitar o Jikei University School of Medicine. Dr. Minamisawa é suportado em parte pelo Ministério da educação, cultura, esportes, ciência e tecnologia do Japão (S.M.), o programa de MEXT-Supported para a Fundação de pesquisa estratégica em particular as universidades (S.M.), o veículo de corrida comemorativa Fundação (S.M.) e The Jikei University Graduate pesquisa fundo (S.M.) com apoio financeiro para este projeto. Dr. Archer é suportado em parte pelos E.U. National Institutes of Health (NIH) bolsas NIH 1R01HL113003-01A1 (fevereiro) e NIH 2R01HL071115-08 (fevereiro), a Fundação do Canadá para a inovação, Tier 1 Canadá cadeira de pesquisa em dinâmica mitocondrial e Translational Medicina (fevereiro), a Fundação William J. Henderson, a canadense rede Vascular e unidade cardiopulmonar da Rainha (QCPU).

Os autores reconhecem o Sr. Tadashi Kokubo, chefe de serviços fotográficos do centro de informações acadêmicas no Jikei University School of Medicine, para filmar o vídeo.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
5-0 Prolene Suture Johnson & Johnson - Ethicon 8725H Polypropylene suture with HEMO-SEAL Technology
Anaesthesia Machine Wakenyaku Co., Ltd. BRTK-100A Air pump and anaethesia machine
Angiocatheter guidewire Self-made 10 cm guidewire glued to a 1 cc syringe 
Chest retractor Natsume Seisakusho Co., Ltd. F-2
Chest tube 23G Self-made 10 cc syringe attached to a 23G needle plus plastic tube
Curved forceps Natsume Seisakusho Co., Ltd. A-14
Heating pad Vivaria MP-916-NV Keep body temperature at 37 degree celsius
Horizon Ligating Clips Teleflex REF 003200 Size Medium-Large
Horizon Manual-Load Ligating Clip Applier For Medium-Large Size Horizon Teleflex REF 337085 Ligation Clips Angled Jaw, (20cm)
Needle holder Natsume Seisakusho Co., Ltd. MC-40
Rodent Respirator CWE Inc SAR-830/P Small animal ventilator
Scissors Natsume Seisakusho Co., Ltd. B-12 Straight scissors ideally with round tips
Straight forceps Natsume Seisakusho Co., Ltd. A-7
Tongue depressor Uchida Yoko Co., Ltd. 8-615-2417 Use the wide end

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References

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Cite this Article

Xiong, P. Y., Baba, S., Nishioka, N., Fujimoto, Y., Archer, S. L., Minamisawa, S. Left Atrial Stenosis Induced Pulmonary Venous Arterialization and Group 2 Pulmonary Hypertension in Rat. J. Vis. Exp. (141), e58787, doi:10.3791/58787 (2018).More

Xiong, P. Y., Baba, S., Nishioka, N., Fujimoto, Y., Archer, S. L., Minamisawa, S. Left Atrial Stenosis Induced Pulmonary Venous Arterialization and Group 2 Pulmonary Hypertension in Rat. J. Vis. Exp. (141), e58787, doi:10.3791/58787 (2018).

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