Summary
Een gewijzigde Steglich verestering reactie werd gebruikt voor het synthetiseren van een kleine bibliotheek met ester derivaten met primaire en secundaire alcoholen. De methode maakt gebruik van een niet-gehalogeneerde en groener oplosmiddel, acetonitrile en kunt product isolatie in hoge opbrengsten zonder de noodzaak voor de chromatografische zuivering.
Abstract
De Steglich verestering is een veel gebruikte reactie voor de synthese van esters van carbonzuren en alcoholen. Terwijl efficiënte en milde, is de reactie vaak uitgevoerd met behulp van gechloreerde of amide oplosmiddel systemen, die gevaar voor de menselijke gezondheid en het milieu opleveren. Onze methodologie maakt gebruik van acetonitril een groenere en minder gevaarlijke oplosmiddelen systeem. Dit protocol vertoont tarieven en opbrengsten die vergelijkbaar met traditionele oplosmiddel systemen zijn en maakt gebruik van een extractie en wassen volgorde die de noodzaak voor de zuivering van het product van de ester via kolom-chromatografie elimineert. Deze algemene methode kan worden gebruikt om alleen een verscheidenheid van carbonzuren met 1° en 2° alifatische alcoholen, benzylische en allylische alcoholen en fenolen te verkrijgen pure esters in hoge opbrengsten. Het doel van het protocol hier gedetailleerde is bedoeld als een groener alternatief voor een gemeenschappelijke verestering reactie, die nuttig zijn voor de synthese van ester in zowel academische als industriële toepassingen dienen kan.
Introduction
Ester verbindingen worden veel gebruikt voor toepassingen zoals smaak stoffen, geneesmiddelen, cosmetica en materialen. Het gebruik van carbodiimide koppeling reagentia is gebruikte om de vorming van een ester van een carbonzuur en een alcohol-1. Bijvoorbeeld, in de Steglich verestering, dicyclohexylcarbodiimide (DCC) is gereageerd met een carbonzuur in aanwezigheid van 4-dimethylaminopyridine (DMAP) vormen een geactiveerde zure derivaat, over het algemeen in een gechloreerde oplosmiddelen systeem of dimethylformamide (DMF)2,3,4. De geactiveerde zure afgeleide ondergaat vervolgens een nucleofiele acylsubstitutie met een alcohol om te vormen van de ester-product, dat gewoonlijk wordt gezuiverd via chromatografie. De Steglich verestering kan milde koppeling van grote, complexe carbonzuren en alcoholen, met inbegrip van sterically gehinderd secundaire en tertiaire alcoholen2,5,6. Het doel van dit werk is het wijzigen van de standaard Steglich verestering protocol om te zorgen voor een groenere synthetische optie voor deze gemeenschappelijke verestering reactie.
Een belangrijk aspect in het ontwerp van nieuwe synthetische methode is te streven naar het minimaliseren van het gebruik en de vorming van gevaarlijke stoffen. De twaalf beginselen van groene chemie7 kan worden gebruikt om een richtsnoer voor het maken van veiligere syntheses. Sommigen hiervan omvatten de preventie van afvalproductie (beginsel 1) en het gebruik van veiliger oplosmiddelen (principe 5). In het bijzonder rekening oplosmiddelen voor 80-90% van de niet-waterige massa van de materialen in farmaceutische productie8. Dus, een protocol voor het gebruik van een minder gevaarlijke oplosmiddel wijzigen kunt maken een grote impact op de groenheid van een organische reactie.
Steglich verestering reacties vaak gebruiken watervrij gechloreerde oplosmiddelen systemen of DMF; echter, deze oplosmiddelen zijn van belang voor zowel het milieu en de gezondheid van de mens. Dichloormethaan (CH2Cl2) en chloroform (CHCl3) zijn waarschijnlijk menselijke carcinogenen, en DMF heeft voortplantingstoxiciteit zorgen9. Daarnaast is CH2Cl2 die de ozonlaag afbreken van10. Dus zou een minder gevaarlijk oplosmiddel voor de Steglich verestering van groot nut. Hoewel er niet nog groene vervangingen voor polaire Aprotisch oplosmiddelen, wordt acetonitril aanbevolen als een groener vervanging voor CH2Cl2, CHCl3en DMF9. Acetonitril is momenteel geproduceerd als bijproduct bij de vervaardiging van acrylonitril; echter, een groene synthese van acetonitril uit biomassa op een academische schaal is gerapporteerde11, en mogelijkheden voor het hergebruik en de terugwinning van afvalstromen worden onderzocht12. Acetonitril is eerder gebruikt als een groener oplosmiddel alternatief voor carbodiimide koppeling reacties in solid-phase peptide synthese te vormen van de amide verbanden13. Het gebruik van acetonitril als een oplosmiddel systeem voor Steglich esterifications is aangetoond dat14,15,16,17,18,19, 20,21; echter, deze methoden zijn niet gericht op het groene aspect van het oplosmiddel en ook gebruikmaken van extra reiniging via kolom-chromatografie.
Ook het verminderen van de behoefte voor kolom-chromatografie als een zuivering minimaliseert gevaarlijke oplosmiddelen afvalstoffen8. Naast het gebruik van een minder gevaarlijke reactie oplosmiddel, kan de methodologie het isolement van zeer zuiver product zonder de noodzaak voor chromatografie. De traditioneel gebruikte dicyclohexylcarbodiimide (DCC) koppeling reagens is gesubstitueerd met 1-ethyl - 3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDC). De fundamentele amine functionele groep op dit reagens maakt de reactie bijproducten en eventuele resterende reagentia worden verwijderd via zure en fundamentele wassen stappen.
Het protocol hierin gepresenteerd kan worden gebruikt met een verscheidenheid van zuur en alcohol partners (Figuur 1). Het werd gebruikt voor het synthetiseren van een kleine bibliotheek met cinnamyl ester derivaten met behulp van primaire, secundaire, benzyl en allyl alcoholen en fenolen22. Bovendien, de snelheid van de reactie van de verestering in acetonitril vergelijkbaar is met die in het gechloreerde en DMF oplosmiddel systemen, zonder een noodzaak om te drogen of de acetonitril voorafgaand aan de reactie22destilleren. Esters gesynthetiseerd uit tertiaire alcoholen niet zijn geïsoleerd, dat is momenteel een beperking van de methodologie ten opzichte van de traditionele Steglich verestering in gechloreerde oplosmiddelen23. Daarnaast kunnen andere zuur-labiele groepen worden beïnvloed door de zure wassen stappen, waardoor potentieel kolom-chromatografie voor zuivering na acetonitril verwijdering. Ondanks deze beperkingen is de reactie een facile en algemene methode voor de synthese van esters in hoge opbrengsten met behulp van een scala aan zowel alcohol en carbonzuur componenten. Het gebruik van een groener oplosmiddel systeem en de hoge zuiverheid zonder de noodzaak voor chromatografie stappen maken dit protocol een aantrekkelijk alternatief voor een traditionele Steglich verestering.
Figuur 1. Algemene reactie regeling. De algemene regeling voor de reactie omvat de koppeling van een carbonzuur en een alcohol, die wordt bevorderd met behulp van een carbodiimide koppeling reagens (1-ethyl - 3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, of EDC) en 4-dimethylaminopyridine ( DMAP) in acetonitril. Om aan te tonen de reactie-breedte, werden esters gevormd met behulp van verschillende zuren (1-5) met een primaire (6) of een middelbare (7) alcohol. Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Let op: Raadpleeg Safety Data Sheets (SDSs) voorafgaand aan het gebruik van de chemische stoffen in deze procedure. Gebruik passende persoonlijke beschermingsmiddelen (PBM) met inbegrip van splash goggles, laboratoriumjas, en nitril of butyl handschoenen als veel van de reagentia en de oplosmiddelen zijn corrosief of ontvlambaar. Uitvoeren van alle reacties in een zuurkast. Het is onnodig om droge glaswerk of gebruik van een stikstof atmosfeer voor dit protocol.
1. Carbodiimide koppeling reactie voor primaire alcoholen
- Combineren in een 50 mL ronde onderkant kolf, (E)-kaneelzuur (151 mg, 1,02 mmol, 1.2 equiv), DMAP (312 mg, 2.55 mmol, 3 equiv) en EDC (244 mg, 1,28 mmol, 1.5 equiv). Acetonitril (15 mL) en 3-methoxybenzyl alcohol (98 μL, 0,85 mmol, 1 equiv) toevoegen aan het mengsel samen met een roer-bar.
Let op: Acetonitril is een ontvlambare oplosmiddelen. - Klem de kolf in een waterbad van 40 ° C en roer de reactie.
Opmerking: Als de reactie een aromatische alcohol omvat, controleren de reactie voor het verlies van de alcohol via dunne-laag chromatografie (TLC) met behulp van 1:3 ethylacetaat/hexaan. De reactie is voltooid wanneer de alcohol plek niet meer zichtbaar op de TLC-plaat door bestraling met een UV-lamp is.
2. extractie Workup
- Zodra de reactie voltooid is zoals aangegeven door TLC of na 45 min, verwijder de acetonitril onder verminderde druk met behulp van een roterende verdamper te verkrijgen van een ruwe solid.
Opmerking: Raadpleeg aanvullende informatiebronnen voor de informatie over het gebruik van een roterende verdamper24,25. - Voeg aan het residu, diethylether (20 mL) en 1 M HCl (20 mL). Swirl de kolf om los het residu op in het oplosmiddel lagen.
Let op: diethylether is een ontvlambare oplosmiddelen.
Opmerking: Als u wilt verlagen het oplosmiddel gevaar, ethylacetaat kan worden gebruikt in plaats van de diethylether; Er is echter een groter potentieel om de vorming van de emulsie tijdens de extractie en wassen stappen. - Giet de oplossing in een separatory trechter. Spoel de verdampende kolf met extra diethylether (5 mL) en de spoelen aan de separatory trechter toevoegen.
- Voorzichtig schudden de separatory trechter om uit te pakken van het product in de ether laag, periodiek ontluchting. Toestaan dat de lagen om te scheiden, en verwijder vervolgens de waterige laag met zuig het uit vanaf de onderkant van de trechter in een conische kolf of bekerglas.
Opmerking: Raadpleeg aanvullende informatiebronnen voor de informatie over extracties en het gebruik van een separatory trechter24,25.
3. wassen Procedure
- Aan de organische laag blijft in de trechter van de separatory, voeg 1 M HCl (20 mL) en zachtjes schudden de separatory kolf regelmatig ontluchting. Toestaan dat de lagen om te scheiden, en verwijder vervolgens de waterige laag met zuig het uit vanaf de onderkant van de trechter in een conische kolf of bekerglas.
- Herhaal de procedure wassen met verzadigde natriumbicarbonaat oplossing (2 x 20 mL) en vervolgens met verzadigde natriumchloride-oplossing (20 mL).
- Giet de organische laag uit vanaf de bovenkant van de separatory trechter in een conische kolf van schoon, droog de laag met magnesiumsulfaat, en zwaartekracht Filtreer de oplossing door middel van filtreerpapier in een maatkolf van gegroepeerde verdamping.
Opmerking: Zie aanvullende bronnen voor informatie over extracties en het gebruik van magnesium-sulfaat als een droogrek agent24,25. - Verwijder het oplosmiddel diethylether onder verminderde druk met behulp van een rotatieverdamper.
- Het analyseren van een monster van het product met 1H en 13C-NMR-spectroscopie in CDCl3 en door massaspectrometrie.
Opmerking: Raadpleeg aanvullende informatiebronnen voor de informatie over de bereiding van de monsters voor de NMR analyse24,25.
4. Carbodiimide koppeling reactie voor secundaire en elektron-deficiente alcoholen
- Combineren in een 50 mL ronde onderkant kolf, (E)-kaneelzuur (151 mg, 1,02 mmol, 1.2 equiv), DMAP (312 mg, 2.55 mmol, 3 equiv) en EDC (244 mg, 1,28 mmol, 1.5 equiv). Acetonitril (15 mL) en diphenylmethanol (0,85 mmol, 157 mg, 1 equiv) toevoegen aan het mengsel samen met een roer-bar.
Let op: Acetonitril is een ontvlambare oplosmiddelen. - Klem de kolf en roer de reactie bij kamertemperatuur voor 24 h. invoegen een condensor lucht in de hals van de kolf verdampend oplosmiddel minimaliseren.
- Volg de workup extractie en wassen van de procedure die wordt beschreven in de stappen 2 en 3 hierboven.
5. Carbodiimide koppeling reactie voor lange-keten of hydrofobe carbonzuren
- In een 50 mL ronde onderkant kolf, combineren Decaanzuur (0,85 mmol, 146 mg, 1 equiv), DMAP (312 mg, 2.55 mmol, 3 equiv) en EDC (244 mg, 1,28 mmol, 1.5 equiv). Acetonitril (15 mL) en diphenylmethanol (0,85 mmol, 157 mg, 1 equiv) toevoegen aan het mengsel samen met een roer-bar.
Let op: Acetonitril is een ontvlambare oplosmiddelen. - Klem de kolf en roer de reactie bij kamertemperatuur voor 24 h. invoegen een condensor lucht in de hals van de kolf verdampend oplosmiddel minimaliseren. Als een primaire alcohol wordt gebruikt, roer de reactie in een waterbad bij 40 ° C gedurende 1 uur.
- Volg de workup extractie en wassen van de procedure die wordt beschreven in de stappen 2 en 3 hierboven.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Met behulp van de gewijzigde Steglich verestering in acetonitril, gevolgd door een zuur-base extractie-workup, is 3-methoxybenzyl-CINNAMAAT (8) verkregen als een lichtgeel-olie (205 mg, 90% rendement) zonder naar de nood voor kolom-chromatografie. 1 H en 13C-NMR-spectra worden weergegeven in Figuur 2 om te bevestigen de structuur en om aan te geven van de zuiverheid.
Verbindingen van 9-17 werden gesynthetiseerd met een vergelijkbaar protocol (Figuur 3) met een opbrengst van 77-90%. Alle verbindingen werden geanalyseerd door 1H en 13C-NMR-spectroscopie en hoge-resolutie massa spectrometrie (HRMS) en vastgesteld dat conductometrisch naar 3-methoxybenzyl CINNAMAAT door analyse van de NMR. Getabelleerde gegevens voor verbindingen 8-17 is gemeld in tabel 1.
Lichte wijzigingen bij het algemeen protocol voor primaire alcoholen aangebracht aan het verkrijgen van optimale rendementen en zuiverheid voor verbindingen 12-17. Secundaire alcohol reacties werden uitgevoerd gedurende 24 uur bij kamertemperatuur toe de reactie naar voltooiing22. Voor de reacties van decaanzuur leverde met behulp van 1.2 equivalenten van carbonzuur tot 1 equivalent van alcohol voor zowel primaire als secundaire alcoholen esters met een Decaanzuur onzuiverheid (Figuur 4). Het lange-keten-zuur is niet oplosbaar in de fundamentele waterige wassen lagen en in de organische laag blijft. Andere hydrofobe zuren kunnen werken op dezelfde manier. Dit probleem werd opgelost door gebruikt een molaire verhouding van 1:1 van decaanzuur aan alcohol, die zuivere ester producten opgeleverd. Een iets langere reactietijd (60 min) was vereist voor de primaire alcohol reactie naar voltooiing voor de molaire verhouding van 1:1 reactie.
Figuur 2. 1 H en 13C-NMR-spectra voor 3-methoxybenzyl-CINNAMAAT (8). De 1H NMR spectrum (A) en 13C-NMR spectrum (B) van 3-methoxybenzyl-CINNAMAAT worden getoond met de productstructuur. Bijbehorende toewijzingen worden aangeduid op elke spectrum en met behulp van 1H -1H COSY, 1H -13C HSQC en 1H -13C HMBC 2D NMR experimenten werden bevestigd. Spectra werden verkregen na de verwijdering van het oplosmiddel; geen extra zuivering stappen werden gebruikt. De zuiverheid van dit samengestelde is representatief voor alle reacties getest. Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.
Figuur 3. Ester structuren gesynthetiseerd met behulp van de methodiek. Vijf zuren (1-5, Figuur 1) werden gecombineerd met een primaire of secundaire alcohol (6 en 7, respectievelijk, Figuur 1). De ester structuren (8-17) staan samen met het percentage opbrengst voor de reactie. Reacties van gasten werden gecontroleerd voor het verlies van de alcohol door TLC (1:3 ethylacetaat/hexaan). Primaire alcohol reacties werden uitgevoerd bij 40 ° C in een waterbad voor 45 min voor esters 8-11 en 60 min voor ester 12. Secundaire alcohol reacties werden uitgevoerd gedurende 24 uur bij kamertemperatuur. Voor Decaanzuur Reacties (12 en 17), werd 1 molair equivalent van carbonzuur aan alcohol gebruikt in plaats van 1.2 equivalenten. Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.
Figuur 4. 1 H NMR spectra voor diphenylmethyl DECANOAAT (17) met behulp van 1:1.2 en 1:1 molair equivalenten van alcohol aan carbonzuur. (A) Decaanzuur (1.2 equiv, top of 1 equiv, onder) werd gereageerd met diphenylmethanol (1 equiv), EDC (1,5 equiv), en DMAP (3 equiv) in acetonitril. De reacties waren geroerd bij kamertemperatuur gedurende 24 uur en daarna de ester werd geïsoleerd via het protocol voor extractie en wassen. Residuele Decaanzuur blijft in het product als de carbonzuur wordt gebruikt in overmaat, want het is niet oplosbaar in de fundamentele waterige laag. Het signaal op 2,35 ppm weergegeven in de inzet toont u residuele carbonzuur in het monster van het product. (B) het gebruik van een 1:1 verhouding van carbonzuur aan alcohol kan een schone isolatie van de ester, aangegeven door het verlies van het signaal op 2,35 ppm. Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.
| Samengestelde | Rf (1:3 EtOAc/hex); uiterlijk | 1 H NMR (500 MHz, CDCl3) | 13 C-NMR (126 MHz, CDCl3) | HRMS |
| 3-methoxybenzyl-CINNAMAAT (8) | 3-methoxybenzyl alcohol Rf = 0.27; Product Rf = 0.61; lichtgele olie | Δ 7.77 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 7.60 – 7,50 (m, 2 H) 7,49 – 7.36 (m, 3 H), 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.03 (ddd, J = 7.4, 1.5, 0.8 Hz, 1 H), 7.02 – 6.97 (m, 1 H), 6.91 (ddd, J = 8.3, 2.6, 1.0 Hz, 1 H), 6.53 (d, J = 16,0 Hz 1 H), 5,26 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H) | Δ 166,8, 159.8, 145,2, 137.6, 134,4, 130.4, 129,7, 128,9, 128,1, 120.4, 117.9, 113.8, 113.7, 66,2, 55,3 | ESI calcd voor C17H16O3 (M + nb)+ 291.0992, 291.0993 gevonden |
| 3-methoxybenzyl phenylacetate (9) | Rf = 0.57; lichtgele olie |
Δ 7,35 – 7.27 (m, 5H), 7.25 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.89 (ddd, J = 7.4, 1.5, 0.8 Hz, 1 H), 6,85 (ddd, J = 8.3, 2.6, 1.0 Hz, 1 H), 6.83-6.81 (m, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3,68 (s, 2 H) | Δ, 171.3, 159.8, 137.4, 133.9, 129,6, 129.3, 128,6, 127.1, 120,2, 113.9, 113,3, 66,4, 55.2, 41,4 | ESI calcd voor C16H16O3 (M + nb)+ 279.0992, 279.0990 gevonden |
| 3-methoxybenzyl-butyraat (10) | Rf = 0.68; kleurloze olie |
Δ 7.27 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 6.93 (ddd, J = 7.5, 1.6, 0.8 Hz, 1 H), 6,90 – 6,88 (m, 1 H), 6.86 (ddd, J = 8.2, 2.6, 1.0 Hz, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 2,35 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 1.68 (h, J = 7.4 Hz, 2 H), 0.95 (t J = 7.4 Hz, 3 H). | Δ 173,5, 159.8, 137.7, 129,6, 120,3, 113.7, 113,6, 65,9, 55.2, 36.2, 18,5, 13,7 | ESI calcd voor C12H16O3 (M + nb)+ 231.0992, 231.0991 gevonden |
| 3-methoxybenzyl hexanoate (11) | Rf = 0.74; kleurloze olie |
Δ 7.27 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 6.93 (ddd, J = 7.5, 1.6, 0.6 Hz, 1 H), 6,90 – 6,88 (m, 1 H), 6.85 (ddd, J = 8.2, 2.6, 0.9 Hz, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 2,35 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 1.74-1,56 (m), 2 H, 1.39 – 1,25 (m 4 H), 0,89 (t, J = 7.1 Hz, 3 H) | Δ, 173.6, 159.8, 137.7, 129,6, 120,3, 113.7, 113,6, 65,9, 55.2, 34.3, 31.3, 24,7, 22.3, 13,9 | ESI calcd voor C14H20O3 (M + nb)+ 259.1305, 259.1304 gevonden |
| 3-methoxybenzyl DECANOAAT (12) | Rf = 0.71; kleurloze olie |
Δ 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.93 (ddd, J = 7.5, 1.6, 0.6 Hz, 1 H), 6,90 – 6,87 (m, 1 H), 6,88 (ddd, J = 8.3, 2.5, 0.6 Hz, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 2,35 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.76 – 1.52 (m), 2 H, 1.42-1.12 (m 12 H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3 H) | Δ, 173.7, 159.8, 137.7, 129,6, 120,3, 113.7, 113,6, 65,9, 55.2, 34.3, 31,9, 29.4, 29,3, 29.2, 25,0, 22,7, 14.1 | ESI calcd voor C18H28O3 (M + nb)+ 315.1931, 315.1931 gevonden |
| diphenylmethyl CINNAMAAT (13) | diphenylmethanol Rf = 0,47; Product Rf = 0,66; witte, vaste stof |
Δ 7.79 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 7.60 – 7.54 (m, 2 H), 7,46 – 7.36 (m, 11u), 7,35 – 7.30 (m, 2 H), 7.05 (s, 1 H), 6,60 (d, J = 16,0 Hz, 1 H) | Δ, 166.0, 145,4, 140.3, 134,4, 130.4, 128,9, 128.5, 128.2, 127.9, 127,2, 118.0, 77.0 | ESI calcd voor C22H18O2 (M + nb)+ 337.1199, 337.1191 gevonden |
| diphenylmethyl phenylacetate (14) | Rf = 0,66; lichtgele olie |
Δ 7,35 – 7.19 (m, 15H), 6,87 (s, 1H), 3,72 (s, 2H) | Δ 170,4, 140,1, 133.8, 129.4, 128,6, 128.5, 127.9, 127.1, 127.0, 77.2, 41.7 | ESI calcd voor C21H18O2 (M + nb)+ 325.1199, 325.1201 gevonden |
| diphenylmethyl butyraat (15) | Rf = 0.72; lichtgele olie |
Δ 7.37-7.30 (m), 10H, 7.29 – 7.25 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 2,40 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 1.69 (h, J = 7.4 Hz, 2 H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3 H) | Δ 172.6, 140.4, 128.5, 127,8, 127.1, 76,6, 36,5, 18,5, 13,7 | ESI calcd voor C17H18O2 (M + nb)+ 277.1199, 279.1197 gevonden |
| diphenylmethyl hexanoate (16) | Rf = 0.76; lichtgele olie |
Δ 7.36 – 7.29 (m, 8H), 7.29 – 7.24 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 2.41 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 1.72-1,60 (m, 2 H), 1.36 – 1.21 (m, 4 H), 0,87 (t, J = 7.0 Hz, 3 H) | Δ 172,8, 140.4, 128.5, 127,8, 127.1, 76,6, 34,6, 31.3, 24,6, 22.3, 13,9 | ESI calcd voor C19H22O2 (M + nb)+ 305.1512, 305.1509 gevonden |
| diphenylmethyl DECANOAAT (17) | Rf = 0.76; lichtgele olie |
Δ 7,35 – 7.29 (m, 8H), 7.29 – 7.23 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 2.41 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 1.71-1,59 (m, 2 H), 1.33-1.18 (m, 12 H), 0,87 (t, J = 7.0 Hz, 3 H) | Δ 172,8, 140.4, 128.5, 127.9, 127.1, 76,6, 34,6, 31,9, 29.4, 29,3, 29.1, 25,0, 22,7, 14.1 | ESI calcd voor C23H30O2 (M + nb)+ 361.2138, 361.2150 gevonden |
Tabel 1. Getabelleerde gegevens voor verbindingen 8-17. Chemische shifts (δ) zijn gemeld in ppm, en koppeling-constanten zijn (J) zijn in hertz (Hz). Signalen zijn gerapporteerd als singlet (s), (d) doublet, triplet (t), kwartet (q), multiplet (m) of combinaties hiervan. HRMS gegevens worden gerapporteerd als m/z.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
De hier voorgestelde methodologie werd ontwikkeld om het minimaliseren van de risico's van oplosmiddel gekoppeld aan een traditionele Steglich verestering met behulp van een groener oplosmiddel systeem en door het verminderen van de noodzaak voor kolom-chromatografie8,9. Vergelijkbare reactie opbrengst en tarieven kunnen worden bereikt met het gebruik van acetonitril in plaats van droge gechloreerde oplosmiddelen of DMF22.
Verschillende belangrijke stappen in staat stellen de efficiënte reiniging van product zonder de noodzaak voor chromatografie. Na de reactie, de acetonitril eerst verwijderd door roterende verdamping. De verwijdering van het oplosmiddel is essentieel, omdat acetonitril mengbaar met water is en zal gevolgen hebben voor het partitioneren van reactie onderdelen bij de winning en stappen wassen. Fundamentele onzuiverheden, met inbegrip van DMAP, EDC en ureum bijproducten, zijn vervolgens verwijderd met de zure wassen stappen. Eventuele resterende carbonzuur wordt verwijderd tijdens het wassen van de fundamentele stappen. Dus, alle reagentia en onzuiverheden kunnen worden verwijderd, ester verlaten in de organische laag. Latere drogen en oplosmiddel verwijderen geleid tot hoge opbrengsten van zuivere ester producten.
Aanpassingen van het protocol nodig waren om de hoge opbrengsten van ester product voor het gebruik van secundaire alcoholen of zeer hydrofobe carbonzuren. De snelheid van de reactie voor secundaire of elektron tekort alcoholen is trager dan die van primaire alcoholen, dus het is noodzakelijk te verhogen ofwel de reactie temperatuur (60 ° C) of te voeren de reactie voor langere perioden bij kamertemperatuur. Daarnaast vonden we dat overtollige carbonzuur kan niet worden gebruikt als het zuur onoplosbaar in de verzadigde natriumbicarbonaat wassen oplossing is. Voor lange keten carbonzuren, zoals Decaanzuur, moet het reactiemengsel een 1:1 verhouding van alcohol aan carbonzuur reagentia te vermijden van een carbonzuur onzuiverheid in het uiteindelijke product.
Diverse carbonzuren en alcohol partners kunnen worden gebruikt bij de vorming van esters, hier en in eerdere werk22komt te staan. Echter zijn esters van tertiaire alcoholen niet geïsoleerd met de huidige methode. Zoals de mogelijkheid om paar carbonzuren te sterically hindered tertiaire alcoholen een gemeenschappelijke toepassing van de Steglich verestering23 is, is het onvermogen om het verkrijgen van esters met tertiaire alcoholen een beperking van de huidige methode. Wij zijn het nastreven van NMR kinetiek studies om te onderzoeken het mechanisme en de beperkingen van deze reactie, beide in acetonitril -d3 en chloroform -d. Wij hopen in de toekomst aan te passen de methode zodat de synthese van esters met tertiaire alcoholen.
Kortom beschrijft dit werk een groener verestering protocol voor Steglich dat kan worden gebruikt voor de synthese van esters van verschillende carbonzuren met primaire, secundaire, benzylische en allylische alcoholen en fenolen. De methode biedt een minder gevaarlijk alternatief voor een gemeenschappelijke verestering reactie.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
De auteurs hebben niets te onthullen.
Acknowledgments
Dit onderzoek werd gesteund door Siena College en het centrum voor Undergraduate Research en creatieve activiteit. Wij danken Dr. Thomas Hughes en Dr. Kristopher Kolonko voor nuttige gesprekken, Ms. Allycia Barbera voor vroeg stadium werken deze methodologie, en de Siena College Stewart's geavanceerde instrumentatie en Technology (SAInT) Center voor instrumentatie resources.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| trans -cinnamic acid | Acros Organics | 158571000 | |
| butyric acid | Sigma-Aldrich | B103500 | Caution: corrosive |
| hexanoic acid | Sigma-Aldrich | 153745-100G | Caution: corrosive |
| decanoic acid | Sigma-Aldrich | 21409-5G | Caution: corrosive |
| phenylacetic acid | Sigma-Aldrich | P16621-5G | |
| 3-methoxybenzyl alcohol | Sigma-Aldrich | M11006-25G | |
| diphenylmethanol | Acros Organics | 105391000 | Benzhydrol |
| chloroform-d | Acros Organics | 166260250 | 99.8% with 1% v/v tetramethylsilane, Caution: toxic |
| hexane | BDH Chemicals | BDH1129-4LP | Caution: flammable |
| ethyl acetate | Sigma-Aldrich | 650528 | Caution: flammable |
| diethyl ether | Fisher Scientific | E138-500 | Caution: flammable |
| acetonitrile | Fisher Scientific | A21-1 | ACS Certified, >99.5%, Caution: flammable |
| 4-dimethylaminopyridine | Acros Organics | 148270250 | Caution: toxic |
| magnesium sulfate | Fisher Scientific | M65-3 | |
| hydrochloric acid, 1 M | Fisher Scientific | S848-4 | Caution: corrosive |
| sodium chloride | BDH Chemicals | BDH8014 | |
| sodium bicarbonate | Fisher Scientific | S25533B | |
| 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride | Chem-Impex | 00050 | Caution: skin and eye irritant |
| thin layer chromatography plates | EMD Millipore | 1055540001 | aluminum backed sheets |
| Note: All commercially available reagents and solvents were used as received without further purification. |
References
- Williams, A., Ibrahim, I. T. Carbodiimide chemistry: recent advances. Chemical Reviews. 81 (6), 589-636 (1981).
- Höfle, G., Steglich, W., Vorbrüggen, H. 4-Dialkylaminopyridines as Highly Active Acylation Catalysts. [New synthetic method (25)]. Angewandte Chemie International Edition in English. 17 (8), 569-583 (1978).
- Neises, B., Steglich, W. Simple Method for the Esterification of Carboxylic Acids. Angewandte Chemie International Edition in English. 17 (7), 522-524 (1978).
- Tsvetkova, B., Tencheva, J., Peikov, P. Esterification of 7-theophyllineacetic acid with diethylene glycol monomethyl ether. Acta pharmaceutica. 56 (2), Zagreb, Croatia. 251-257 (2006).
- Tsakos, M., Schaffert, E. S., Clement, L. L., Villadsen, N. L., Poulsen, T. B. Ester coupling reactions - an enduring challenge in the chemical synthesis of bioactive natural products. Natural Product Reports. 32 (4), (2015).
- Morales-Serna, J., et al. Using Benzotriazole Esters as a Strategy in the Esterification of Tertiary Alcohols. Synthesis. 2010 (24), 4261-4267 (2010).
- Anastas, P., Eghbali, N. Green Chemistry: Principles and Practice. Chemical Society Reviews. 39 (1), 301-312 (2010).
- Constable, D. J. C., Jimenez-Gonzalez, C., Henderson, R. K. Perspective on solvent use in the pharmaceutical industry. Organic Process Research and Development. 11 (1), 133-137 (2007).
- Byrne, F. P., et al. Tools and techniques for solvent selection: green solvent selection guides. Sustainable Chemical Processes. 4 (1), 7 (2016).
- Hossaini, R., Chipperfield, M. P., Montzka, S. A., Rap, A., Dhomse, S., Feng, W. Efficiency of short-lived halogens at influencing climate through depletion of stratospheric ozone. Nature Geoscience. 8 (3), (2015).
- Corker, E. C., Mentzel, U. V., Mielby, J., Riisager, A., Fehrmann, R. An alternative pathway for production of acetonitrile: ruthenium catalysed aerobic dehydrogenation of ethylamine. Green Chemistry. 15 (4), 928-933 (2013).
- McConvey, I. F., Woods, D., Lewis, M., Gan, Q., Nancarrow, P. The Importance of Acetonitrile in the Pharmaceutical Industry and Opportunities for its Recovery from Waste. Organic Process Research & Development. 16 (4), 612-624 (2012).
- Jad, Y. E., et al. Peptide synthesis beyond DMF: THF and ACN as excellent and friendlier alternatives. Organic & Biomolecular Chemistry. 13 (8), 2393-2398 (2015).
- Williams, J., et al. Quantitative method for the profiling of the endocannabinoid metabolome by LC-atmospheric pressure chemical ionization-MS. Analytical Chemistry. 79 (15), 5582-5593 (2007).
- Benmansour, F., et al. Discovery of novel dengue virus NS5 methyltransferase non-nucleoside inhibitors by fragment-based drug design. European Journal of Medicinal Chemistry. 125, 865-880 (2017).
- Maier, W., Corrie, J. E. T., Papageorgiou, G., Laube, B., Grewer, C. Comparative analysis of inhibitory effects of caged ligands for the NMDA receptor. Journal of Neuroscience Methods. 142 (1), 1-9 (2005).
- Schwartz, E., et al. Water soluble azido polyisocyanopeptides as functional β-sheet mimics. Journal of Polymer Science Part A: Polymer Chemistry. 47 (16), 4150-4164 (2009).
- Hangauer, M. J., Bertozzi, C. R. A FRET-Based Fluorogenic Phosphine for Live-Cell Imaging with the Staudinger Ligation. Angewandte Chemie International Edition. 47 (13), 2394-2397 (2008).
- Hsieh, P. -W., Chen, W. -Y., Aljuffali, I., Chen, C. -C., Fang, J. -Y. Co-Drug Strategy for Promoting Skin Targeting and Minimizing the Transdermal Diffusion of Hydroquinone and Tranexamic Acid. Current Medicinal Chemistry. 20 (32), 4080-4092 (2013).
- Moretto, A., et al. A Rigid Helical Peptide Axle for a [2]Rotaxane Molecular Machine. Angewandte Chemie International Edition. 48 (47), 8986-8989 (2009).
- Hanessian, S., McNaughton-Smith, G. A versatile synthesis of a β-turn peptidomimetic scaffold: An approach towards a designed model antagonist of the tachykinin NK-2 receptor. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 6 (13), 1567-1572 (1996).
- Lutjen, A. B., Quirk, M. A., Barbera, A. M., Kolonko, E. M. Synthesis of (E)-cinnamyl ester derivatives via a greener Steglich esterification (In Press). Bioorganic & Medicinal Chemistry. , (2018).
- Wang, Z. Steglich Esterification. Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents. , John Wiley & Sons, Inc. Hoboken, NJ, USA. (2010).
- Padias, A. B. Making the Connections: A How-To Guide for Organic Chemistry Lab Techniques. , Hayden McNeil. Plymouth, MI. (2011).
- Zubrick, J. W. The Organic Chem Lab Survival Manual: A Student's Guide to Techniques. , 10th edition, John Wiley & Sons. (2015).
