Summary
Une réaction d’estérification Steglich modifiée a été utilisée pour synthétiser une petite bibliothèque d’esters dérivés avec les alcools primaires et secondaires. La méthodologie utilise un solvant, d’acétonitrile non halogénés et plus écologique et permet l’isolement produit des rendements élevés sans la nécessité d’une purification par chromatographie.
Abstract
L’estérification de Steglich est une réaction largement utilisé pour la synthèse d’esters d’acides carboxyliques et les alcools. Bien qu’efficace et doux, la réaction est couramment pratiquées à l’aide de chlorés ou systèmes de solvants amide, qui constituent un dangereuses pour la santé humaine et l’environnement. Notre méthodologie utilise l’acétonitrile comme un plus vert et moins dangereux système de solvant. Ce protocole présente des taux et des rendements comparables aux systèmes de solvants traditionnels et emploie une extraction et une séquence de lavage qui élimine le besoin pour la purification du produit ester par chromatographie sur colonne. Cette méthode générale permet de coupler une variété d’acides carboxyliques avec 1° et 2° alcools aliphatiques, alcools benzyliques et allyliques et phénols à obtenir purs esters avec des rendements élevés. L’objectif du protocole détaillé ici est de fournir une alternative plus écologique à une réaction d’estérification commune, qui pourrait servir utile pour la synthèse d’ester tant académique et industriel.
Introduction
Ester composés sont largement utilisés pour les applications telles que la saveur des composés, produits pharmaceutiques, cosmétiques et matières. Couramment, l’utilisation de carbodiimide réactifs de couplage est utilisée pour faciliter une formation d’ester d’acide carboxylique et un alcool1. Par exemple, dans l’estérification de Steglich, dicyclohexylcarbodiimide (DCC) réagit avec un acide carboxylique en présence de la 4-diméthylaminopyridine (DMAP) pour former un dérivé de l’acide activé, généralement dans un système de solvants chloré ou diméthylformamide (DMF)2,3,4. Le dérivé de l’acide activé puis subit une substitution nucléophile acyle avec un alcool pour former l’ester produit, qui est généralement purifié par chromatographie en phase. L’estérification de Steglich permet couplage doux de vastes et complexes des acides carboxyliques et alcools, y compris stériquement entravé les alcools secondaires et tertiaires2,5,6. L’objectif de ce travail consiste à modifier le protocole standard de Steglich esterification pour fournir une option plus écologique synthétique de cette réaction d’estérification commune.
Un aspect important dans la conception d’une nouvelle méthodologie synthétique doit chercher à minimiser l’utilisation et la formation de substances dangereuses. Les douze principes de la chimie verte7 peut être utilisé pour fournir une ligne directrice pour la création des synthèses plus sûres. Certains d'entre eux comprennent la prévention de la production de déchets (principe 1) et l’utilisation de solvants plus sûres (principe 5). En particulier, les solvants représentent 80 à 90 % de la masse non aqueux des matériaux dans la fabrication de produits pharmaceutiques,8. Ainsi, modifier un protocole pour utiliser un solvant moins dangereux peut avoir un impact important sur la verdure d’une réaction de chimie organique.
Réactions d’estérification Steglich utilisent souvent des systèmes de solvants chlorés anhydres ou DMF ; Toutefois, ces solvants sont préoccupantes pour l’environnement et la santé humaine. Dichlorométhane (CH2Cl2) et le chloroforme (CHCl3) sont probables cancérogènes pour les humains, et DMF a toxicité pour la reproduction concerne9. En outre, CH2Cl2 est l’ozone10. Ainsi, un solvant moins dangereux pour l’estérification de Steglich serait de grande utilité. Bien qu’il existe pas encore vert de remplacements pour les solvants aprotiques polaires, l’acétonitrile est recommandé comme un remplacement plus écologique pour CH2Cl2, CHCl3et9de la DMF. L’acétonitrile est actuellement produite comme sous-produit dans la fabrication d’acrylonitrile ; Cependant, une synthèse verte d’acétonitrile provenant de la biomasse à l’échelle académique a été rapporté11, et les options possibles pour la réutilisation et la valorisation des flux de déchets soient étudiées12. L’acétonitrile a encore été utilisée comme une alternative plus écologique de solvant pour carbodiimide dans la synthèse de peptide de phase solide, les réactions de couplage pour former amide liens13. L’utilisation d’acétonitrile comme un système de solvants de Steglich estérifications a été démontrée14,15,16,17,18,19, 20,21; Cependant, ces méthodes n’ont pas porté sur l’aspect vert du solvant et emploient également supplémentaire purification par chromatographie sur colonne.
Réduire la nécessité d’une chromatographie sur colonne comme une étape de purification aussi minimise dangereux déchets solvant8. En plus d’utiliser un solvant de réaction moins dangereux, la méthodologie permet l’isolement du produit très pur sans la nécessité pour la chromatographie. Le réactif de couplage utilisé traditionnellement dicyclohexylcarbodiimide (DCC) est remplacé par 1-éthyl - 3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide chlorhydrate (EDC). Le groupe fonctionnel amine base sur ce réactif permet les sous-produits de la réaction et tout réactifs résiduels à enlever par des lavages acides et basiques.
Le protocole présenté ci-après peut être utilisé avec une variété de partenaires de l’acide et l’alcool (Figure 1). Elle a été utilisée pour synthétiser une petite bibliothèque de cinnamyle esters dérivés à l’aide des alcools et des phénols22primaire, secondaire, benzyle et allyle. En outre, la vitesse de la réaction d’estérification dans l’acétonitrile est comparable à celui dans le chlorés et les systèmes de solvants DMF, sans avoir à sécher ou distiller l’acétonitrile avant la réaction22. Esters de synthèse d’alcools tertiaires n’ont pas été isolés, qui est actuellement une limitation de la méthodologie par rapport à l’estérification de Steglich traditionnelle dans chloré solvant23. En outre, les autres groupes labiles pourraient être affectés par les étapes de lavage acide, potentiellement nécessitant par chromatographie sur colonne de purification après le retrait de l’acétonitrile. Malgré ces limites, la réaction est une méthode facile et générale pour la synthèse d’esters avec des rendements élevés à l’aide d’une gamme de composants de l’alcool et l’acide carboxylique. L’utilisation d’un système de solvants plus verte et haute pureté sans le besoin d’étapes de chromatographie en font une alternative intéressante à une estérification de Steglich traditionnelle du protocole.
Figure 1. Schéma de la réaction générale. Le régime général de la réaction implique le couplage d’un acide carboxylique et un alcool, qui est facilité en utilisant un réactif de couplage carbodiimide (1-éthyl - 3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide chlorhydrate, ou EDC) et 4-diméthylaminopyridine ( DMAP) dans l’acétonitrile. Pour démontrer l’ampleur de la réaction, esters ont été formés à l’aide de divers acides (1-5) avec un primaire (6) ou un alcool secondaire (7). S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.
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Protocol
ATTENTION : Consultez les fiches de données sécurité (FDS) avant d’utiliser les produits chimiques dans cette procédure. Utilisation personnels équipement de protection approprié (PPE) dont splash lunettes, blouse et nitrile ou gants butyle comme la plupart des réactifs et solvants sont corrosifs ou inflammables. Effectuer toutes les réactions dans une hotte aspirante. Il est inutile de verrerie sèche ou d’utiliser une atmosphère d’azote pour ce protocole.
1. réaction de couplage Carbodiimide pour les alcools primaires
- Dans un ballon à fond rond de 50 mL, mélanger (E)-acide cinnamique (mg 151, 1.02 mmol, equiv 1,2), DMAP (312 mg, equiv 3, 2,55 mmol) et EDC (244 mg, 1,28 mmol, equiv 1,5). Ajouter l’acétonitrile (15 mL) et 3-methoxybenzyl alcool (98 μL, 0.85 mmol, 1 équiv) au mélange avec une barre de remuer.
ATTENTION : L’acétonitrile est un solvant inflammable. - Fixer le ballon dans un bain d’eau de 40 ° C et mélanger la réaction.
Remarque : Si la réaction implique un alcool aromatique, surveiller la réaction de la perte de l’alcool par chromatographie sur couche mince (TLC) à l’aide de l’acétate d’éthyle/hexane de 1:3. La réaction est terminée lorsque la tache d’alcool n’est plus visible sur la plaque de TLC par irradiation avec une lampe UV.
2. extraction préopératoire
- Une fois que la réaction est terminée, comme indiqué par TLC ou après 45 min, retirer l’acétonitrile sous pression réduite, à l’aide d’un évaporateur rotatif pour obtenir un solide brut.
Remarque : Veuillez consulter les ressources supplémentaires pour les informations concernant l’utilisation d’un évaporateur rotatif24,25. - Le résidu, ajouter l’éther diéthylique (20 mL) et 1 M HCl (20 mL). Agiter le ballon pour dissoudre le résidu dans les couches de solvants.
ATTENTION : l’éther est un solvant inflammable.
Remarque : Pour réduire le risque de solvant, l’acétate d’éthyle peut être utilisé à la place de l’éther ; Cependant, il y a un plus grand potentiel pour la formation de l’émulsion au cours des étapes d’extraction et de lavage. - Versez la solution dans une ampoule à décanter. Rincer le ballon d’évaporation avec éther diethylique supplémentaire (5 mL) et ajouter le rinçage à l’ampoule à décanter.
- Agiter doucement l’ampoule à décanter pour extraire le produit dans la couche d’éther, ventilation périodiquement. Laisser les couches se séparer et puis retirez la couche aqueuse en drainant le fond de l’entonnoir dans une fiole Erlenmeyer ou un bécher.
Remarque : Veuillez consulter les ressources supplémentaires pour les informations concernant l’extraction et l’utilisation d’une ampoule à décanter24,25.
3. lavage intérieur
- Ajouter 1 M HCl (20 mL) à la couche organique restant dans l’ampoule à décanter et secouez légèrement le ballon d’ampoule à évacuation périodiquement. Laisser les couches se séparer et puis retirez la couche aqueuse en drainant le fond de l’entonnoir dans une fiole Erlenmeyer ou un bécher.
- Répéter la procédure de lavage avec une solution de bicarbonate de sodium saturée (2 x 20 mL), puis avec une solution saturée de chlorure de sodium (20 mL).
- Versez la couche organique du haut de l’ampoule à décanter dans un erlenmeyer, sécher la couche avec du sulfate de magnésium et gravité filtrer la solution sur papier filtre dans une fiole d’évaporation Massé.
Remarque : Veuillez consulter les ressources supplémentaires pour plus d’informations concernant l’extraction et l’utilisation du sulfate de magnésium comme un séchage agent24,25. - Éliminer le solvant de l’éther diéthylique sous pression réduite, à l’aide d’un évaporateur rotatif.
- Analyser un échantillon du produit en 1H et de 13C RMN dans CDCl3 et par spectrométrie de masse.
Remarque : Veuillez consulter les ressources supplémentaires pour les informations concernant la préparation des échantillons pour analyse de NMR24,25.
4. Carbodiimide couplage réaction pour les alcools secondaires et électrodéficientes
- Dans un ballon à fond rond de 50 mL, mélanger (E)-acide cinnamique (mg 151, 1.02 mmol, equiv 1,2), DMAP (312 mg, equiv 3, 2,55 mmol) et EDC (244 mg, 1,28 mmol, equiv 1,5). Ajouter l’acétonitrile (15 mL) et diphenylmethanol (157 mg, 0.85 mmol, 1 équiv) au mélange avec une barre de remuer.
ATTENTION : L’acétonitrile est un solvant inflammable. - Fixer la fiole et agiter la réaction à température ambiante pendant 24 h. Insérer un condenseur d’air dans le goulot de la fiole pour minimiser l’évaporation des solvants.
- Suivre le bilan de l’extraction et de lavage la procédure décrite dans les étapes 2-3 ci-dessus.
5. Carbodiimide couplage réaction à longue chaîne ou hydrophobe acides carboxyliques
- Dans un ballon à fond rond de 50 mL, mélanger acide décanoïque (146 mg, 0.85 mmol, 1 equiv), DMAP (312 mg, 2,55 mmol, 3 équiv) et EDC (244 mg, 1,28 mmol, equiv 1,5). Ajouter l’acétonitrile (15 mL) et diphenylmethanol (157 mg, 0.85 mmol, 1 équiv) au mélange avec une barre de remuer.
ATTENTION : L’acétonitrile est un solvant inflammable. - Fixer la fiole et agiter la réaction à température ambiante pendant 24 h. Insérer un condenseur d’air dans le goulot de la fiole pour minimiser l’évaporation des solvants. Si un alcool primaire est utilisé, remuez la réaction dans un bain d’eau à 40 ° C pendant 1 h.
- Suivre le bilan de l’extraction et de lavage la procédure décrite dans les étapes 2-3 ci-dessus.
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Representative Results
À l’aide de l’estérification de Steglich modifiée dans l’acétonitrile, suivie d’un bilan d’extraction acide-base, 3-methoxybenzyl cinnamate (8) a été obtenue comme une huile jaune pâle (205 mg, rendement 90 %) sans la nécessité d’une chromatographie sur colonne. 1 Spectres RMN de C H et 13sont présentés dans la Figure 2 pour confirmer la structure et pour indiquer la pureté.
Composés de 9-17 ont été synthétisés en utilisant un protocole similaire (Figure 3) avec des rendements de 77 à 90 %. Tous les composés ont été analysés par 1H et 13C RMN et la spectrométrie de masse à haute résolution (SGRH) et jugées de même degré de pureté à 3-methoxybenzyl cinnamate par analyse RMN. Les données tabulées pour composés de 8-17 est rapportée dans le tableau 1.
Légères modifications du protocole général pour les alcools primaires ont été faites pour obtenir le rendement optimal et la pureté des composés 12-17. Des réactions secondaires de l’alcool ont été exécutées pendant 24 h à température ambiante pour permettre la réaction d’aller à la fin de22. Pour les réactions de l’acide décanoïque, à l’aide de 1,2 équivalents d’acide carboxylique à 1 équivalent d’alcool pour les alcools primaires et secondaires ont donné esters avec une impureté de l’acide décanoïque (Figure 4). La longue chaîne d’acide n’est pas soluble dans les couches de base aqueuse lavage et reste dans la couche organique. Autres acides hydrophobes pourraient se comporter de la même façon. Ce problème a été résolu par utilisé un rapport molaire de 1:1 d’acide décanoïque à l’alcool, qui offrait des produits ester pure. Un temps de réaction un peu plus longtemps (60 min) était nécessaire pour la réaction d’alcool primaire d’aller jusqu'à la fin de la réaction de rapport molaire de 1:1.
La figure 2. 1 Spectres de RMN du 13C H et de 13pour 3-methoxybenzyl cinnamate (8). Le spectre de RMN H 1(A) et le spectre de RMN du 13C de 13(B) de 3-methoxybenzyl cinnamate sont affichés avec la structure produit. Les affectations correspondantes sont notées sur chaque spectre et ont été confirmées à l’aide d’expériences de13C HMBC RMN 2D 1H - 1H -1H COSY et 1H -13C HSQC. Les spectres ont été obtenus après extraction solvant ; aucune étape de purification supplémentaires ont été utilisés. La pureté de ce composé est représentatif de toutes les réactions testées. S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.
Figure 3. Structures d’ester synthétisés à l’aide de la méthode. Cinq acides (5-1, Figure 1) ont été combinées avec soit un alcool primaire ou secondaire (6 et 7, respectivement, Figure 1). Les structures d’ester (8-17) sont indiquées ainsi que le rendement en pourcentage de la réaction. Les réactions ont été observées pendant la perte de l’alcool par TLC (1:3 d’acétate d’éthyle/hexane). Réactions de l’alcool primaire ont été exécutées à 40 ° C dans un bain-marie pendant 45 min pour les esters 8-11 et 60 min pour ester 12. Des réactions secondaires de l’alcool ont été exécutées pendant 24 h à température ambiante. Pour les réactions de l’acide décanoïque (12 et 17), 1 équivalent molaire de l’acide carboxylique à l’alcool a été utilisé au lieu de 1,2 équivalents. S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.
La figure 4. 1 Spectres de RMN de H pour diphénylméthyle décanoate (17) 1 : 1.2 et de 1:1 molaires équivalentes de l’alcool en acide carboxylique. (A) l’acide décanoïque (1,2 equiv, haut ou 1 equiv, bas) réagit avec diphenylmethanol (1 equiv), EDC (1,5 equiv) et DMAP (3 équiv) dans l’acétonitrile. Les réactions étaient agitées à température ambiante pendant 24h et ensuite l’ester a été isolé via le protocole d’extraction et de lavage. Acide décanoïque résiduel demeure dans le produit lorsque l’acide carboxylique est utilisé en excès, car il n’est pas soluble dans la phase aqueuse base. Le signal ppm 2,35 illustrée dans le médaillon indique résiduel d’acide carboxylique dans l’échantillon de produit. (B) l’utilisation d’un ratio de 1:1 d’acide carboxylique à l’alcool permet un isolement propre de l’ester, indiqué par la perte du signal ppm 2,35. S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.
| Composé | Rf (1:3 EtOAc/hex) ; apparence | 1 H RMN (500 MHz, CDCl3) | 13 RMN du 13C (126 MHz, CDCl3) | SGRH |
| 3-methoxybenzyl cinnamate (8) | 3-methoxybenzyl alcool Rf = 0,27 ; Produit Rf = 0,61 ; huile jaune clair | Δ 7,77 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 7,60 – 7,50 m (2 H) 7,49-7.36 (m, 3 H), 7.33 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 7.03 (ddd, J = 7,4, 1.5, 0,8 Hz, 1 H), 7.02 – 6,97 (m, 1 H), 6,91 (ddd, J = 8.3, 2.6, 1,0 Hz, 1 H), 6.53 (d, J = 16,0 Hz 1 H), 5,26 (s, 2 H), 3,86 (s, 3 H) | Δ 166,8, 159,8 145.2, 137,6, 134,4, 130,4, 129,7, 128,9, 128,1, 120,4, 117,9, 113,8, 113,7, 66.2, 55,3 | ESI calculé pour C17H16O3 (M + Na)+ 291.0992, trouvé à 291.0993 |
| 3-methoxybenzyl phénylacétate (9) | Rf = 0,57 ; huile jaune clair |
Δ 7,35 – 7.27 (m, 5H), 7.25 (t, J = 8,6 Hz, 1 H), 6.89 (ddd, J = 7,4, 1.5, 0,8 Hz, 1 H), 6.85 (ddd, J = 8.3, 2.6, 1,0 Hz, 1 H), 6.83 – 6,81 m (1 H) 5.11 (s, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 3,68 (s, 2 H) | Δ 171,3, 159,8 137,4, 133,9, 129,6, 129,3, 128,6, 127.1, 120.2, 113,9, 113,3, 66.4, 55.2, 41,4 | ESI calculé pour C16H16O3 (M + Na)+ 279.0992, trouvé à 279.0990 |
| 3-methoxybenzyl butyrate (10) | Rf = 0,68 ; huile incolore |
Δ 7.27 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 6,93 (ddd, J = 7.5, 1.6, 0,8 Hz, 1 H), 6.90 – 6,88 (m, 1 H), 6,86 (ddd, J = 8,2, 2.6, 1,0 Hz, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 2.35 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 1,68 (h, J = 7,4 Hz, 2 H), 0,95 (t J = 7,4 Hz, 3 H). | Δ 173,5, 159,8 137,7, 129,6, 120,3, 113,7, 113,6, 65,9, 55.2, 36.2, 18,5, 13,7 | ESI calculé pour C12H16O3 (M + Na)+ 231.0992, trouvé à 231.0991 |
| 3-methoxybenzyl hexanoate (11) | Rf = 0,74 ; huile incolore |
Δ 7.27 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 6,93 (ddd, J = 7.5, 1.6, 0,6 Hz, 1 H), 6.90 – 6,88 (m, 1 H), 6,85 (ddd, J = 8,2, 2.6, 0,9 Hz, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 2.35 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,74 – 1,56 (m, 2 H), 1,39 – 1,25 (m 4 H), 0,89 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) | Δ 173,6, 159,8 137,7, 129,6, 120,3, 113,7, 113,6, 65,9, 55.2, 34,3, 31,3, 24,7, 22,3, 13,9 | ESI calculé pour C14H20O3 (M + Na)+ 259.1305, trouvé à 259.1304 |
| 3-methoxybenzyl décanoate (12) | Rf = 0,71 ; huile incolore |
Δ 7.27 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 6,93 (ddd, J = 7.5, 1.6, 0,6 Hz, 1 H), 6.90 – 6.87 (m, 1 H), 6,88 (ddd, J = 8.3, 2.5, 0,6 Hz, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 2.35 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,76 – (m, 2 H), 1,52 1,42 – 1.12 (m 12 H), 0,88 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) | Δ 173,7, 159,8 137,7, 129,6, 120,3, 113,7, 113,6, 65,9, 55.2, 34,3, 31,9, 29.4, 29,3, 29.2, 25,0, 22,7, 14.1 | ESI calculé pour C18H28O3 (M + Na)+ 315.1931, trouvé à 315.1931 |
| diphénylméthyle cinnamate (13) | diphenylmethanol Rf = 0,47 ; Produit Rf = 0,66 ; solide blanc |
Δ 7.79 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 7,60 – 7,54 m (2 H) 7,46 – 7.36 (m, 11 H), 7,35 – 7,30 m (2 H) 7.05 (s, 1 H), 6.60 (d, J = 16,0 Hz, 1 H) | Δ 166,0, 145,4 140,3, 134,4, 130,4, 128,9, 128,5, 128.2, 127,9, 127,2, 118,0, 77,0 | ESI calculé pour C22H18O2 (M + Na)+ 337.1199, trouvé à 337.1191 |
| diphénylméthyle phénylacétate (14) | Rf = 0,66 ; huile jaune clair |
Δ 7,35 – 7.19 (m, 15H), 6.87 (s, 1H), 3,72 (s, 2H) | Δ 170,4, 140,1 133,8, 129,4, 128,6, 128,5, 127,9, 127.1, 127,0, 77,2, 41,7 | ESI calculé pour C21H18O2 (M + Na)+ 325.1199, trouvé à 325.1201 |
| diphénylméthyle butyrate (15) | Rf = 0,72 ; huile jaune clair |
Δ 7.37 – 7 h 30 (10H, m), 7.29 – 7,25 m (2H) 6,89 (s, 1H), 2,40 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 1.69 (h, J = 7,4 Hz, 2 H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) | Δ 172,6, 140,4 128,5, 127,8, 127.1, 76,6, 36,5, 18,5, 13,7 | ESI calculé pour C17H18O2 (M + Na)+ 277.1199, trouvé à 279.1197 |
| diphénylméthyle hexanoate (16) | Rf = 0,76 ; huile jaune clair |
Δ 7.36-7,29 (m, 8H), 7.29 – 7.24 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 2.41 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,72 – 1,60 m (2 H) 1,36 – 1.21 (m, 4 H), 0,87 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) | Δ 172,8, 140,4 128,5, 127,8, 127.1, 76,6, 34,6, 31,3, 24,6, 22,3, 13,9 | ESI calculé pour C19H22O2 (M + Na)+ 305.1512, trouvé à 305.1509 |
| diphénylméthyle décanoate (17) | Rf = 0,76 ; huile jaune clair |
Δ 7,35 – 7.29 (m, 8H), 7.29 – 7.23 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 2.41 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,71 – 1,59 m (2 H) 1.33 – 1.18 (m, 12 H), 0,87 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) | Δ 172,8, 140,4 128,5, 127,9, 127.1, 76,6, 34,6, 31,9, 29.4, 29,3, 29.1, 25,0, 22,7, 14.1 | ESI calculé pour C23H30O2 (M + Na)+ 361.2138, trouvé à 361.2150 |
Tableau 1. Données tabulées pour composés 8-17. Des déplacements chimiques (δ) sont signalées en ppm, et les constantes de couplage (J) en hertz (Hz). Signaux sont signalés comme singulet (s), doublet (d), triplet (t), quatuor (q), multiplet (m) ou combinaisons de ces éléments. SGRH données sont déclarées comme m/z.
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Discussion
La méthodologie présentée ici a été développée pour minimiser les risques de solvant associée à une estérification de Steglich traditionnelle en utilisant un système de solvants plus écologique et en réduisant la nécessité d’une colonne de chromatographie8,9. Taux et rendements des réactions comparable peuvent être réalisés avec l’utilisation de l’acétonitrile à la place des solvants chlorés secs ou DMF22.
Plusieurs étapes clés permettent la purification efficace du produit sans la nécessité pour la chromatographie. Après la réaction, l’acétonitrile est tout d’abord enlevé par évaporateur rotatif. L’élimination du solvant est essentielle, car l’acétonitrile est miscible avec l’eau et affecteront la séparation des composantes de la réaction au cours de l’extraction et étapes de lavage. Base, y compris le DMAP, EDC et sous-produits de l’urée, puis les impuretés avec les étapes de lavage acide. Tout résidu d’acide carboxylique est retiré pendant les étapes de lavage de base. Donc, tous les réactifs et les impuretés peuvent être enlevées, laissant ester dans la couche organique. Séchage ultérieur et enlèvement solvant conduit à des rendements élevés de produits ester pure.
Réglage du protocole ont été nécessaire afin d’obtenir des rendements élevés du produit ester pour l’utilisation des alcools secondaires ou très hydrophobes acides carboxyliques. La vitesse de la réaction secondaire ou électron alcools déficient est plus lente que celle des alcools primaires, il faut soit augmenter la température de réaction (60 ° C) ou pour exécuter la réaction plus longtemps à la température ambiante. En outre, nous avons trouvé que cet excès d’acide carboxylique ne peut pas être utilisé si l’acide n’est pas soluble dans la solution de lavage de bicarbonate de sodium saturé. Pour les acides carboxyliques à longue chaîne, tels que l’acide décanoïque, le mélange réactionnel devrait avoir un ratio de 1:1 d’alcool et de l’acide carboxylique réactifs afin d’éviter une impureté acide carboxylique dans le produit final.
Divers acides carboxyliques et les partenaires de l’alcool peuvent être utilisés dans la formation d’esters, montré ici et dans le précédent travail22. Cependant, esters d’alcools tertiaires ne sont pas isolés avec la méthode actuelle. Comme la capacité de couple d’acides carboxyliques à stériquement alcools tertiaires est une application commune des Steglich esterification23, l’impossibilité d’obtenir des esters avec les alcools tertiaires est une limitation de la méthode actuelle. Nous poursuivons les études cinétiques RMN pour étudier le mécanisme et les contraintes de cette réaction, dans l’acétonitrile -d3 et chloroforme -d. Nous espérons à l’avenir adapter la méthode pour activer la synthèse des esters avec les alcools tertiaires.
En résumé, cet ouvrage décrit un protocole d’estérification Steglich plus écologique qui peut être utilisé pour la synthèse d’esters de divers acides carboxyliques avec les alcools primaires, secondaires, benzyliques et allyliques et phénols. La méthodologie fournit une alternative moins dangereuse à une réaction d’estérification commune.
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Disclosures
Les auteurs n’ont rien à divulguer.
Acknowledgments
Cette recherche a été financée par Siena College et le centre de recherche de premier cycle et aux activités créatrices. Nous remercions le Dr Thomas Hughes et Dr Kristopher Kolonko pour les conversations utiles, Mme Allycia Barbera pour tôt le travail sur cette méthodologie et la sienne College Stewart Instrumentation avancée et technologie (SAInT) Centre de ressources de l’instrumentation.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| trans -cinnamic acid | Acros Organics | 158571000 | |
| butyric acid | Sigma-Aldrich | B103500 | Caution: corrosive |
| hexanoic acid | Sigma-Aldrich | 153745-100G | Caution: corrosive |
| decanoic acid | Sigma-Aldrich | 21409-5G | Caution: corrosive |
| phenylacetic acid | Sigma-Aldrich | P16621-5G | |
| 3-methoxybenzyl alcohol | Sigma-Aldrich | M11006-25G | |
| diphenylmethanol | Acros Organics | 105391000 | Benzhydrol |
| chloroform-d | Acros Organics | 166260250 | 99.8% with 1% v/v tetramethylsilane, Caution: toxic |
| hexane | BDH Chemicals | BDH1129-4LP | Caution: flammable |
| ethyl acetate | Sigma-Aldrich | 650528 | Caution: flammable |
| diethyl ether | Fisher Scientific | E138-500 | Caution: flammable |
| acetonitrile | Fisher Scientific | A21-1 | ACS Certified, >99.5%, Caution: flammable |
| 4-dimethylaminopyridine | Acros Organics | 148270250 | Caution: toxic |
| magnesium sulfate | Fisher Scientific | M65-3 | |
| hydrochloric acid, 1 M | Fisher Scientific | S848-4 | Caution: corrosive |
| sodium chloride | BDH Chemicals | BDH8014 | |
| sodium bicarbonate | Fisher Scientific | S25533B | |
| 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride | Chem-Impex | 00050 | Caution: skin and eye irritant |
| thin layer chromatography plates | EMD Millipore | 1055540001 | aluminum backed sheets |
| Note: All commercially available reagents and solvents were used as received without further purification. |
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