Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Chemistry
Click here for the English version

Chemistry

סינתזה של אסטרים ויה Esterification Steglich ירוק יותר ב- Acetonitrile

Published: October 30, 2018 doi: 10.3791/58803
Automatic Translation
1, 1, 1
1Department of Chemistry and Biochemistry, Siena College

Summary

תגובה esterification Steglich ששונה שימש לסנתז ספרייה קטנה של אסתר נגזרות עם כהלים ראשיים ומשניים. המתודולוגיה משתמשת acetonitrile ממס, ללא הלוגניים, ירוק יותר, ומאפשר מוצר בידוד של התשואות גבוהות ללא צורך כרומטוגרפי טיהור.

Abstract

Esterification Steglich הוא נפוץ תגובה לסינתזה של אסטרים קרבוקסילית חומצות, כהלים. אמנם יעילה, קלה, התגובה היא בדרך כלל שבוצעו באמצעות עם כלור או מערכות הממס אמיד, אשר הם מסוכנים בריאות האדם והסביבה. המתודולוגיה שלנו מנצל acetonitrile כמו גרינר ופחות מסוכנים מערכת הממס. פרוטוקול זה מוצגים המחירים, התשואות זה דומות מערכות הממס המסורתית, מעסיקה, חילוץ ו רצף שטיפת מבטלת את הצורך הטיהור של המוצר אסתר באמצעות כרומטוגרפיה עמודה. שיטה כללית זו יכולה לשמש כמה מגוון של חומצות קרבוקסילית עם 1° ו 2° כהלים אליפטיות, כהלים benzylic ו- allylic פנולים לקבלת אסטרים טהור של התשואות גבוהות. המטרה של פרוטוקול מפורט כאן היא לספק חלופה ירוקה ריאקציה esterification נפוצות, אשר יכול לשמש שימושי עבור אסתר סינתזה ביישומים אקדמיים ותעשייתיים.

Introduction

תרכובות אסתר נמצאים בשימוש נרחב עבור יישומים כגון תרכובות טעם, תרופות, קוסמטיקה, חומרים. בדרך כלל, השימוש carbodiimide זיווגים ריאגנטים משמש כדי להקל על מערך אסטר של חומצה קרבוקסילית, של אלכוהול1. לדוגמה, ב- esterification Steglich, dicyclohexylcarbodiimide (DCC) הוא הגיבו של חומצה קרבוקסילית בנוכחות 4-dimethylaminopyridine (DMAP) כדי ליצור נגזרות של חומצה מופעל, בדרך כלל במערכת הממס עם כלור או 3,2,dimethylformamide (DMF)4. הנגזרת חומצה מופעל לציפוי החלפה נוקלאופילי ליפיד עם אלכוהול כדי ליצור את המוצר אסתר, אשר בדרך כלל מטוהרים באמצעות כרומטוגרפיה. Esterification Steglich מאפשר צימוד מתון של חומצות קרבוקסילית גדולים ומורכבים, ושל כהלים, כולל sterically הפריע כהלים משניות ושלישוניות2,5,6. מטרת עבודה זו היא לשינוי הפרוטוקול הסטנדרטי של esterification Steglich כדי לספק אפשרות סינטטי ירוק יותר עבור התגובה esterification נפוצים הזו.

היבט אחד חשוב בעיצוב של מתודולוגיה סינטטי חדש הוא לנסות למזער את השימוש ואת היווצרות חומרים מסוכנים. עקרונות 12 לכימיה ירוק7 יכול לשמש כדי לספק קו מנחה ליצירת syntheses בטוחה יותר. חלקם כוללים למניעת בזבוז דור (עקרון 1) ושימוש בטוח ממיסים (עקרון 5). בפרט, ממיסים בחשבון 80-90% מכלל המסה הלא-מימית של חומרי ייצור תרופות8. לכן, שינוי פרוטוקול לשימוש של הממס פחות מסוכנים יכול להפוך השפעה גדולה על ירקות של תגובה אורגנית.

תגובות esterification Steglich מרבים להשתמש במערכות הממס נטול מים עם כלור או DMF; עם זאת, ממיסים אלה הם של דאגה הן הסביבה ועל בריאות האדם. דיכלורומתאן (CH2Cl2) כלורופורם (CHCl3) הם חומרים מסרטנים אדם סביר, ויש DMF רעילות הרבייה חששות9. בנוסף, CH2Cl2 הוא האוזון depleting10. לפיכך, הפשר פחות מסוכנים esterification Steglich יהיה של כלי נהדר. אמנם לא עדיין ירוק מחליפים ממיסים aprotic הקוטב, acetonitrile מומלץ כתחליף ירוק יותר CH2Cl2, CHCl3ו DMF9. Acetonitrile מיוצר כיום כמו תוצר בייצור בוטאדיאן; עם זאת, סינתזה הירוק של acetonitrile מ ביומסה בקנה מידה אקדמי כבר דווח על11, אפשרויות פוטנציאליות שימוש חוזר ויכולת התאוששות פסולת זרמים מתבצעת ובדוקים12. Acetonitrile בעבר שימש כתחליף הממס יותר ירוק עבור carbodiimide זיווגים בתגובות מוצק-פאזי פפטיד סינתזה כדי ליצור קישורים אמיד13. השימוש acetonitrile כמערכת ממס עבור Steglich esterifications כבר הפגינו14,15,16,17,18,19, 20,21; עם זאת, שיטות אלה לא מתמקדת על ההיבט ירוק של הממס, גם מעסיקים נוספים לטיהור באמצעות עמודת כרומטוגרפיה.

מפחיתה את הצורך עבור עמודה כרומטוגרפיה כצעד טיהור גם ממזער מסוכנים פסולת הממס8. בנוסף לשימוש של הממס התגובה פחות מסוכנים, המתודולוגיה מאפשר את הבידוד של מוצר מאוד טהור ללא צורך כרומטוגרפיה. הכימית צימוד מסורתי שימשה dicyclohexylcarbodiimide (DCC) מוחלף עם 1-אתיל - 3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide הידרוכלוריד (EDC). הקבוצה הפונקציונלית אמין בסיסי על ריאגנט הזה מאפשר תגובת לוואי כל ריאגנטים שיורית להסירו באמצעות צעדים שטיפת חומציים ובסיסיים.

ניתן להשתמש בפרוטוקול שהוצגו במסמך זה עם מגוון של שותפים אלדהיד (איור 1). הוא שימש לסנתז ספרייה קטנה של cinnamyl אסתר נגזרות באמצעות היסודי, העל יסודי, בנזיל ו allyl כהלים ופנולים22. בנוסף, שיעור התגובה esterification ב acetonitrile הוא המקבילה לזו אקרילוניטריל ומערכות DMF ממס, ללא צורך יבש או לזקק את acetonitrile לפני תגובה22. אסטרים מסונתז מן כהלים שלישוני לא היו מבודדים, אשר נמצא כעת מגבלה של המתודולוגיה בהשוואה את esterification Steglich המסורתי של כלור הממס23. בנוסף, קבוצות אחרות חומצה-יציב יכולה להיות מושפעת הצעדים חומצה, פוטנציאל המחייב עמודה כרומטוגרפיה לטיהור לאחר הסרת acetonitrile. למרות מגבלות אלו, התגובה היא שיטה כללית נתיישב לסינתזה של אסטרים, תפוקה גבוהה באמצעות מגוון של רכיבים אלכוהול וגם חומצה קרבוקסילית. השימוש של המערכת הממס יותר ירוק ואת טוהר גבוהה ללא צורך כרומטוגרפיה צעדים להפוך את פרוטוקול חלופה אטרקטיבית esterification Steglich המסורתי.

Figure 1
איור 1. תגובה כללית ערכת. הערכה כללית עבור התגובה כוללת את צימוד של חומצה קרבוקסילית, אלכוהול, אשר נעשית באמצעות תגובה כימית צימוד carbodiimide (1-אתיל - 3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide הידרוכלוריד, או EDC) ו- (4-dimethylaminopyridine DMAP) ב- acetonitrile. כדי להדגים רוחב התגובה, אסטרים נוצרו באמצעות חומצות שונות (1-5) עם ראשי (6) או משני (7) אלכוהול. אנא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של הדמות הזאת.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

התראה: עיין גליונות נתונים בטיחות (SDSs) לפני השימוש של הכימיקלים בהליך זה. שימוש המתאים ציוד מגן אישי (עיקרון השוויון הפוליטי) כולל הפתיחה משקפי מגן, חלוק המעבדה, nitrile או כפפות בוטיל כמה שיותר של ריאגנטים, ממיסים הם מאכל או דליקים. לבצע את כל התגובות בשכונה fume. . זה לא נחוץ כלי זכוכית יבשה או להשתמש אווירה חנקן עבור פרוטוקול זה.

1. Carbodiimide צימוד התגובה של כהלים ראשי

  1. ב- 50 מל ' סביב הבקבוק. התחתון, לשלב (E)-חומצת קינמון (151 מ ג, 1.02 mmol, 1.2 equiv), DMAP (312 מ ג, 2.55 mmol, 3 equiv) ו- EDC (244 מ ג, 1.28 mmol 1.5 equiv). להוסיף התערובת יחד עם בר מערבבים acetonitrile (15 מ ל) ואלכוהול 3-methoxybenzyl (98 μL, 0.85 mmol, 1 equiv).
    זהירות: Acetonitrile היא הממס דליק.
  2. מהדק את הבקבוק בתוך אמבט מים 40 ° צלזיוס ומערבבים את התגובה.
    הערה: אם התגובה כרוכה אלכוהול ארומטי, לפקח על התגובה על האובדן של האלכוהול דרך דק-שכבה כרומטוגרפיה (TLC) באמצעות 1:3 אתיל אצטט/הקסאן. התגובה היא מלאה כאשר במקום אלכוהול אינה גלויה על הצלחת TLC על ידי הקרנה עם מנורת UV.

2. מיצוי לעבוד

  1. לאחר התגובה תושלם כמצוין על-ידי TLC או לאחר 45 min, להסיר את acetonitrile תחת לחץ מופחת באמצעות המאדה כדי להשיג מוצק גולמי.
    הערה: ראה משאבים נוספים עבור המידע בנוגע לשימוש של24,המאדה25.
  2. את השאריות, מוסיפים דיאתיל אתר (20 מ ל) 1 M HCl (20 מ ל). מערבולת את הבקבוק כדי להמיס את השאריות לתוך שכבות החומר הממיס.
    זהירות: דיאתיל אתר היא הממס דליק מאוד.
    הערה: כדי להקטין את הסכנה הממס, אתיל אצטט יכול לשמש במקום דיאתיל אתר; עם זאת, יש פוטנציאל גדול עבור אמולסיה היווצרות במהלך השלבים החילוץ ושטוף.
  3. שופכים את הפתרון לתוך משפך. לשטוף את הבקבוקון אידוי עם נוספים דיאתיל אתר (5 מ"ל) ולהוסיף על רינס המשפך.
  4. לנער בעדינות את משפך מפריד כדי לחלץ את המוצר אל שכבת אתר, אוורור מעת לעת. לאפשר את השכבות להפריד ולאחר מכן הסר את שכבה מימית על ידי ניקוז זה מהחלק התחתון של המשפך Erlenmeyer את הבקבוק או גביע.
    הערה: ראה משאבים נוספים עבור המידע על עקירות ושימוש משפך24,25.

3. כביסה הליך

  1. לשכבת אורגני שנותרו המשפך, להוסיף 1 M HCl (20 מ ל) ומנערים בעדינות את הבקבוק כדורי גאזה, אוורור מעת לעת. לאפשר את השכבות להפריד ולאחר מכן הסר את שכבה מימית על ידי ניקוז זה מהחלק התחתון של המשפך Erlenmeyer את הבקבוק או גביע.
  2. חזור על הפעולות כביסה עם פתרון רווי סודיום ביקרבונט (עונה 2 פרק 20 מ"ל) ולאחר מכן עם פתרון רווי נתרן כלורי (20 מ ל).
  3. שופכים את השכבה אורגני מהחלק העליון של משפך מפריד לתוך בקבוקון Erlenmeyer נקי, יבש השכבה עם מגנזיום גופרתי, הכבידה לסנן את הפתרון באמצעות מסנן נייר לתוך בקבוקון אידוי מידתם.
    הערה: נא עיין משאבים נוספים לקבלת מידע לגבי עקירות ושימוש של מגנזיום גופרתי כמו ייבוש הסוכן24,25.
  4. הסר את הממס דיאתיל אתר תחת לחץ מופחת באמצעות המאדה.
  5. ניתוח מדגם של המוצר על ידי 1H ו- 13C NMR ספקטרוסקופיה CDCl3 ועל ידי ספקטרומטר מסה.
    הערה: ראה משאבים נוספים עבור המידע לגבי ההכנה של דגימות NMR ניתוח24,25.

4. Carbodiimide צימוד התגובה של כהלים משני ולא חשוכת-אלקטרון

  1. ב- 50 מל ' סביב הבקבוק. התחתון, לשלב (E)-חומצת קינמון (151 מ ג, 1.02 mmol, 1.2 equiv), DMAP (312 מ ג, 2.55 mmol, 3 equiv) ו- EDC (244 מ ג, 1.28 mmol 1.5 equiv). להוסיף התערובת יחד עם בר מערבבים acetonitrile (15 מ ל), diphenylmethanol (157 מ ג, 0.85 mmol, 1 equiv).
    זהירות: Acetonitrile היא הממס דליק.
  2. מהדק את הבקבוקון ומערבבים התגובה בטמפרטורת החדר במשך 24 שעות ביממה ה Insert מעבה אוויר לתוך בצוואר הבקבוק כדי למזער את אידוי הממס.
  3. בצע את ההליך המתואר בשלבים 2-3 לעיל workup שאיבת ושטיפת.

5. Carbodiimide צימוד התגובה ארוכי שרשרת או חומצות הידרופוביות קרבוקסילית

  1. ב- 50 מל ' סביב הבקבוק. התחתון, לשלב בצרות (146 מ ג, 0.85 mmol, 1 equiv), DMAP (312 מ ג, mmol 2.55, 3 equiv) ו- EDC (244 מ ג, 1.28 mmol 1.5 equiv). להוסיף התערובת יחד עם בר מערבבים acetonitrile (15 מ ל), diphenylmethanol (157 מ ג, 0.85 mmol, 1 equiv).
    זהירות: Acetonitrile היא הממס דליק.
  2. מהדק את הבקבוקון ומערבבים התגובה בטמפרטורת החדר במשך 24 שעות ביממה ה Insert מעבה אוויר לתוך בצוואר הבקבוק כדי למזער את אידוי הממס. אם אלכוהול הראשי משמש, מערבבים את התגובה באמבט מים ב 40 מעלות צלזיוס לשעה.
  3. בצע את ההליך המתואר בשלבים 2-3 לעיל workup שאיבת ושטיפת.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

באמצעות את esterification Steglich ששונה acetonitrile ואחריו לעבוד מיצוי חומצה בסיס, 3-methoxybenzyl cinnamate (8) הושג כשמן אור-צהוב (205 מ"ג, 90% תשואה) ללא הצורך עבור עמודה כרומטוגרפיה. 1 ספקטרום C NMR H ו- 13מוצגים באיור 2 כדי לאשר את המבנה וכדי לציין טוהר.

תרכובות 9-17 היו מסונתז באמצעות פרוטוקול דומה (איור 3) עם תשואות של 77-90%. כל התרכובות נותחו על ידי 1H ו- 13C NMR ספקטרוסקופיה וספקטרומטר מסה ברזולוציה גבוהה (HRMS) ומצא להיות טוהר דומה ל- 3-methoxybenzyl cinnamate על ידי ניתוח NMR. ייערכו נתונים עבור תרכובות 8-17 הוא דיווח בטבלה1.

שינויים קלים בפרוטוקול כללי עבור כהלים הראשי נעשו כדי להשיג תפוקה אופטימלית וטוהר תרכובות 12-17. תגובות משני אלכוהול נוהלו במשך 24 שעות בטמפרטורת החדר, כדי לאפשר את התגובה ללכת סיום22. לתגובות בצרות, שימוש במקבילות 1.2 של חומצה קרבוקסילית למקבילה 1 של אלכוהול עבור ראשי ומשני כהלים הניב אסטרים עם הטומאה בצרות (איור 4). החומצה ארוכי שרשרת איננה מסיסה הרבדים שטיפת המימית בסיסית ונותרת לשכבת אורגני. חומצות הידרופוביות אחרות יכול להתנהג באופן דומה. בעיה זו נפתרה על ידי שימוש יחס 1:1 שן טוחנת של בצרות לאלכוהול, אשר הניבו המוצרים אסתר טהור. זמן תגובה מעט יותר (60 דקות) היה נדרש עבור התגובה אלכוהול ראשי ללכת הביצוע עבור התגובה 1:1 יחס טוחנת.

Figure 2
באיור 2. 1 ספקטרום C NMR H ו- 13עבור 3-methoxybenzyl cinnamate (8)- ספקטרום H NMR 1(א) ספקטרום C NMR 13(B) של cinnamate 3-methoxybenzyl מוצגים עם מבנה המוצר. הקצאות המתאימים מסומנים על כל ספקטרום, אומתו באמצעות 1H -1H COSY, 1H -13C HSQC 1H -13C HMBC NMR 2D ניסויים. ספקטרה התקבלו לאחר הסרת ממס; אין מדרגות טיהור נוספים שימשו. הטוהר של מתחם זה הוא נציג של תגובות כל נבדק. אנא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של הדמות הזאת.

Figure 3
איור 3. אסתר מבנים מסונתז בעזרת המתודולוגיה. חמש חומצות (1-5, איור 1) משולב עם אלכוהול ראשית או משנית (6 ו- 7, בהתאמה, איור 1). המבנים אסתר (8-17) מוצגים יחד עם התשואה באחוזים עבור התגובה. תגובות נוטרו עבור אובדן של האלכוהול על ידי TLC (1:3 אתיל אצטט/הקסאן). אלכוהול העיקרי לתגובות נוהלו ב 40 מעלות צלזיוס בתוך אמבט מים עבור 45 דקות לקבלת אסטרים 8-11 ו- 60 דקות של אסתר 12. תגובות משני אלכוהול נוהלו במשך 24 שעות בטמפרטורת החדר. עבור תגובות בצרות (12 ו- 17), 1 שן טוחנת המקבילה חומצה קרבוקסילית אלכוהול שימש במקום 1.2 מקבילות. אנא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של הדמות הזאת.

Figure 4
באיור 4. 1 ספקטרום H NMR עבור diphenylmethyl decanoate (17) באמצעות 1:1.2 ו- 1:1 שן טוחנת במקבילות של אלכוהול כדי חומצה קרבוקסילית. (א) בצרות (1.2 equiv, העליון או 1 equiv, למטה) היה הגיבו diphenylmethanol (1 equiv), EDC (1.5 equiv), ו- DMAP (3 equiv) ב- acetonitrile. התגובות היו מנוער בטמפרטורת החדר במשך 24 שעות ביממה, ואז אסתר הופרדה באמצעות פרוטוקול החילוץ ושטוף. שיורי בצרות נשאר המוצר כאשר חומצה קרבוקסילית משמש עודף, גם ככה לא מסיס השכבה המימית בסיסית. האות ב ppm 2.35 שמוצג שיבוץ מציינת שיורית חומצה קרבוקסילית במדגם המוצר. (B) השימוש יחס 1:1 של חומצה קרבוקסילית אלכוהול מאפשר בידוד נקי של אסתר, המצוין על-ידי האובדן של האות ב 2.35 ppm. אנא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של הדמות הזאת.

תרכובת Rf (1:3 EtOAc/הקסדצימאלי); המראה 1 NMR H (500 MHz, CDCl3) 13 NMR C (126 מגה -הרץ, CDCl3) HRMS
3-methoxybenzyl cinnamate (8) 3-methoxybenzyl אלכוהול Rf = 0.27; המוצר Rf = 0.61; שמן צהוב אור אלפא 7.77 (d, J = 16.0 הרץ, 1 H), 7.60 – 7.50 (מ', 2 H), 7.49 – 7.36 (ז, ח 3), 7.33 (t, J = 7.8 הרץ, 2 H), 7.03 (ddd, J = 7.4, 1.5, 0.8 הרץ, 1 H), 7.02-6.97 (ז, ח 1), 6.91 (ddd, J = 8.3, 2.6, 1.0 הרץ, 1 H), 6.53 (d, J = 16.0 הרץ 1 H), 5.26 (s, 2 H), 3.86 (s. 3 H) אלפא 166.8, 159.8, 145.2, 137.6, 134.4, 130.4, 129.7, 128.9, 128.1, 120.4, 117.9, 113.8, 113.7, 66.2, 55.3 ESI calcd ג17H16O3 (M + Na)+ 291.0992, נמצא 291.0993
3-methoxybenzyl phenylacetate (9) Rf = 0.57;
שמן צהוב אור		 אלפא 7.35-7.27 (ז, 5 שעות), 7.25 (t, J = 8.6 הרץ, 1 H), 6.89 אינץ (ddd, J = 7.4, 1.5, 0.8 הרץ, 1 H), 6.85 (ddd, J = 8.3, 2.6, 1.0 הרץ, 1 H), 6.83-6.81 (ז, ח 1), 5.11 (s, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.68 (s, 2 H) אלפא 171.3, 159.8, 137.4, 133.9, 129.6, 129.3, 128.6, 127.1, 120.2, 113.9, 113.3, 66.4, 55.2, 41.4 ESI calcd C16H16O3 (M + Na)+ 279.0992, נמצא 279.0990
3-methoxybenzyl butyrate (10) Rf = 0.68;
צבע שמן		 אלפא 7.27 (t, J = 7.7 הרץ, 1 H), 6.93 (ddd, J = 7.5, 1.6, 0.8 הרץ, 1 H), 6.90-6.88 (ז, ח 1), 6.86 (ddd, J = 8.2, 2.6, 1.0 הרץ, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 2.35 (t, J = 7.4 הרץ, 2 H), 1.68 (h, J = 7.4 הרץ, 2 H), 0.95 (t J = 7.4 הרץ, 3 H). אלפא 173.5, 159.8, 137.7, 129.6, 120.3, 113.7, 113.6, 65.9, 55.2, 36.2, 18.5, 13.7 ESI calcd C12H16O3 (M + Na)+ 231.0992, נמצא 231.0991
3-methoxybenzyl hexanoate (11) Rf = 0.74;
צבע שמן		 אלפא 7.27 (d, J = 7.7 הרץ, 1 H), 6.93 (ddd, J = 7.5, 1.6, 0.6 הרץ, 1 H), 6.90-6.88 (ז, ח 1), 6.85 (ddd, J = 8.2, 2.6, 0.9 הרץ, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 2.35 (t, J = 7.5 הרץ, 2 H), 1.74-1.56 (ז, 2 H), 1.39 – 1.25 (ז 4 שעות), 0.89 (t, J = הרץ 7.1, 3 H) אלפא 173.6, 159.8, 137.7, 129.6, 120.3, 113.7, 113.6, 65.9, 55.2, 34.3, 31.3, 24.7, 22.3, 13.9 ESI calcd C14H20O3 (M + Na)+ 259.1305, נמצא 259.1304
3-methoxybenzyl decanoate (12) Rf = 0.71;
צבע שמן		 אלפא 7.27 (t, J = 7.9 הרץ, 1 H), 6.93 (ddd, J = 7.5, 1.6, 0.6 הרץ, 1 H), 6.90 – 6.87 (ז, ח 1), 6.88 (ddd, J = 8.3, 2.5, 0.6 הרץ, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 2.35 (t, J = 7.6 הרץ, 2 H), 1.76-1.52 (ז, 2 H), 1.42 – 1.12 (ז 12 שעות), 0.88 (t, J = 7.0 הרץ, 3 H) אלפא 173.7, 159.8, 137.7, 129.6, 120.3, 113.7, 113.6, 65.9, 55.2, 34.3, 31.9, 29.4, 29.3, 29.2, 25.0, 22.7, 14.1 ESI calcd C18H28O3 (M + Na)+ 315.1931, נמצא 315.1931
diphenylmethyl cinnamate (13) diphenylmethanol Rf = 0.47;
המוצר Rf = 0.66; לבן מוצק		 אלפא 7.79 (d, J = 16.0 הרץ, 1 H), 7.60 – 7.54 (מ', 2 H), 7.46-7.36 (ז, ח 11), 7.35 – 7.30 (מ', 2 H) 7.05 (s, 1 H), 6.60 (d, J = 16.0 הרץ, 1 H) אלפא 166.0, 145.4 140.3, 134.4, 130.4, 128.9, 128.5, 128.2, 127.9, 127.2, 118.0, 77.0 ESI calcd C22H18O2 (M + Na)+ 337.1199, נמצא 337.1191
diphenylmethyl phenylacetate (14) Rf = 0.66;
שמן צהוב אור		 אלפא 7.35-7.19 (ז, ח 15), 6.87 (s. 1H), 3.72 צד (s, 2H) אלפא 170.4, 140.1, 133.8, 129.4, 128.6, 128.5, 127.9, 127.1, 127.0, 77.2, 41.7 ESI calcd ג21H18O2 (M + Na)+ 325.1199, נמצא 325.1201
diphenylmethyl butyrate (15) Rf = 0.72;
שמן צהוב אור		 אלפא 7.37 – 7.30 (ז, 10H), 7.29 – 7.25 (מ', 2H), 6.89 (s, 1H), 2.40 (t, J = 7.5 הרץ, 2 H), 1.69 (h, J = 7.4 הרץ, 2 H), 0.93 (t, J = 7.4 הרץ, 3 H) אלפא 172.6, 140.4, 128.5, 127.8, 127.1, 76.6, 36.5, 18.5, 13.7 ESI calcd ג17H18O2 (M + Na)+ 277.1199, נמצא 279.1197
diphenylmethyl hexanoate (16) Rf = 0.76;
שמן צהוב אור		 אלפא 7.36 – 7.29 (ז, 8 שעות), 7.29-7.24 (מ', 2H), 6.89 (s, 1H), 2.41 (t, J = 7.5 הרץ, 2 H), 1.72 – 1.60 (מ', 2 H), 1.36 – 1.21 (ז, ח 4), 0.87 (t, J = 7.0 הרץ, 3 H) אלפא 172.8, 140.4, 128.5, 127.8, 127.1, 76.6, 34.6, 31.3, 24.6, 22.3, 13.9 ESI calcd C19H22O2 (M + Na)+ 305.1512, נמצא 305.1509
diphenylmethyl decanoate (17) Rf = 0.76;
שמן צהוב אור		 אלפא 7.35-7.29 (ז, 8 שעות), 7.29 – 7.23 (מ', 2H), 6.89 (s, 1H), 2.41 (t, J = 7.5 הרץ, 2 H), 1.71-1.59 (מ', 2 H), 1.33 – 1.18 (ז, 12 שעות), 0.87 (t, J = 7.0 הרץ, 3 H) אלפא 172.8, 140.4, 128.5, 127.9, 127.1, 76.6, 34.6, 31.9, 29.4, 29.3, 29.1, 25.0, 22.7, 14.1 ESI calcd ג23H30O2 (M + Na)+ 361.2138, נמצא 361.2150

טבלה 1. ייערכו נתונים עבור תרכובות 8-17. כימי במשמרות (אלפא) מדווחים ב ppm, ו צימוד קבועים (J) מדווחים בהרץ (Hz). אותות מדווחים גופיה (s), (ד) כפיל, שלישיה (t), רביעיית (q), multiplet (ז) או שילובים של הנ. נתונים HRMS מדווחים מ'/z.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

המתודולוגיה המוצגת כאן פותחה כדי למזער את הסיכונים של הממס המשויך esterification המסורתי Steglich באמצעות מערכת הממס ירוק יותר, על-ידי הפחתת הצורך עמודה כרומטוגרפיה8,9. עם השימוש של acetonitrile במקום יבש ממיסים עם כלור או DMF22ניתן להשיג תשואות דומות התגובה ומחירים.

מספר פעולות המפתח להפעיל את טיהור יעיל של המוצר ללא צורך כרומטוגרפיה. אחרי התגובה, acetonitrile מוסר לראשונה על ידי אידוי רוטרי. הסרת החומר הממיס הוא חיוני, כמו acetonitrile miscible עם מים ולא להשפיע על חלוקת הרכיבים התגובה במהלך החילוץ לשטוף את השלבים. זיהומים בסיסי, כולל DMAP, EDC לוואי שתנן, ואז מוסרים עם השלבים חומצה. כל חומצה קרבוקסילית שיורית מוסר במהלך השלבים שטיפת בסיסי. לפיכך, כל ריאגנטים וזוהמה ניתן להסיר, עוזב אסתר לשכבת אורגני. ייבוש הבאים והסרה הממס הובילה תפוקה גבוהה של מוצרים אסתר טהור.

התאמות של הפרוטוקול היו נחוצים כדי להשיג תפוקה גבוהה של אסתר המוצר לשימושם של כהלים משני או חומצות הידרופוביות מאוד קרבוקסילית. הקצב של התגובה של כהלים לקוי משני או אלקטרון הוא איטי יותר מזה של כהלים העיקרי, ולכן יש צורך גם להגביר את טמפרטורת התגובה (60 ° C) או כדי להפעיל את התגובה לתקופות זמן ארוכות בטמפרטורת החדר. בנוסף, מצאנו שאת עודף חומצה קרבוקסילית אינה יכולה לשמש אם החומצה מסיס הפתרון שטיפת רווי סודיום ביקרבונט. חומצות קרבוקסילית שרשרת ארוכה, כגון בצרות, תערובת התגובה צריך להיות יחס של 1:1 של אלכוהול כדי חומצה קרבוקסילית ריאגנטים שחומריו של חומצה קרבוקסילית במוצר הסופי.

קרבוקסילית חומצות שונות ושותפים אלכוהול יכול לשמש להיווצרות של אסטרים, המוצג כאן, עבודה קודמת22. עם זאת, אסטרים של כהלים שלישוני לא היו מבודדים עם המתודולוגיה הנוכחי. כפי היכולת כמה קרבוקסילית חומצות כדי sterically הפריע כהלים שלישוני הוא יישום נפוץ של esterification Steglich23, חוסר היכולת לקבל אסטרים עם כהלים שלישוני הוא מגבלה של המתודולוגיה הנוכחי. אנחנו במרדף אחר NMR מחקרים קינטיקה לחקור את המנגנון ואת האילוצים של התגובה הזו שני acetonitrile -d3 ו כלורופורם -d. בעתיד, אנו מקווים להתאים את השיטה כדי לאפשר הסינתזה של אסטרים עם כהלים שלישוני.

לסיכום, עבודה זו מתאר פרוטוקול esterification ירוק יותר Steglich יכול להיות מנוצל לסינתזה של אסטרים של חומצות שונות קרבוקסילית עם כהלים ראשי, משני, benzylic, allylic, פנולים. המתודולוגיה מספק אלטרנטיבה תגובה esterification נפוצה פחות מסוכנים.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

המחברים אין לחשוף.

Acknowledgments

מחקר זה נתמך על ידי המכללה סיינה (siena) ואל המרכז עבור מחקר לתואר ראשון ופעילות יצירתית. אנו מודים ד ר תומאס יוז ולעבוד ד ר כריסטופר Kolonko לשיחות מועיל, גב' ברברה Allycia בשלב מוקדם על זו מתודולוגיה, ו של סטיוארט המכללה סיינה במכשור מתקדם וטכנולוגיה (SAInT) מרכז משאבים מכשור.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
trans -cinnamic acid Acros Organics 158571000
butyric acid Sigma-Aldrich B103500 Caution: corrosive
hexanoic acid Sigma-Aldrich 153745-100G Caution: corrosive
decanoic acid Sigma-Aldrich 21409-5G Caution: corrosive
phenylacetic acid Sigma-Aldrich P16621-5G
3-methoxybenzyl alcohol Sigma-Aldrich M11006-25G
diphenylmethanol Acros Organics 105391000 Benzhydrol
chloroform-d Acros Organics 166260250 99.8% with 1% v/v tetramethylsilane, Caution: toxic
hexane BDH Chemicals BDH1129-4LP Caution: flammable
ethyl acetate Sigma-Aldrich 650528 Caution: flammable
diethyl ether Fisher Scientific E138-500 Caution: flammable
acetonitrile Fisher Scientific A21-1 ACS Certified, >99.5%, Caution: flammable
4-dimethylaminopyridine Acros Organics 148270250 Caution: toxic
magnesium sulfate Fisher Scientific M65-3
hydrochloric acid, 1 M Fisher Scientific S848-4 Caution: corrosive
sodium chloride BDH Chemicals BDH8014
sodium bicarbonate Fisher Scientific S25533B
1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride Chem-Impex 00050 Caution: skin and eye irritant
thin layer chromatography plates EMD Millipore 1055540001 aluminum backed sheets
Note: All commercially available reagents and solvents were used as received without further purification.

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Williams, A., Ibrahim, I. T. Carbodiimide chemistry: recent advances. Chemical Reviews. 81 (6), 589-636 (1981).
  2. Höfle, G., Steglich, W., Vorbrüggen, H. 4-Dialkylaminopyridines as Highly Active Acylation Catalysts. [New synthetic method (25)]. Angewandte Chemie International Edition in English. 17 (8), 569-583 (1978).
  3. Neises, B., Steglich, W. Simple Method for the Esterification of Carboxylic Acids. Angewandte Chemie International Edition in English. 17 (7), 522-524 (1978).
  4. Tsvetkova, B., Tencheva, J., Peikov, P. Esterification of 7-theophyllineacetic acid with diethylene glycol monomethyl ether. Acta pharmaceutica. 56 (2), Zagreb, Croatia. 251-257 (2006).
  5. Tsakos, M., Schaffert, E. S., Clement, L. L., Villadsen, N. L., Poulsen, T. B. Ester coupling reactions - an enduring challenge in the chemical synthesis of bioactive natural products. Natural Product Reports. 32 (4), (2015).
  6. Morales-Serna, J., et al. Using Benzotriazole Esters as a Strategy in the Esterification of Tertiary Alcohols. Synthesis. 2010 (24), 4261-4267 (2010).
  7. Anastas, P., Eghbali, N. Green Chemistry: Principles and Practice. Chemical Society Reviews. 39 (1), 301-312 (2010).
  8. Constable, D. J. C., Jimenez-Gonzalez, C., Henderson, R. K. Perspective on solvent use in the pharmaceutical industry. Organic Process Research and Development. 11 (1), 133-137 (2007).
  9. Byrne, F. P., et al. Tools and techniques for solvent selection: green solvent selection guides. Sustainable Chemical Processes. 4 (1), 7 (2016).
  10. Hossaini, R., Chipperfield, M. P., Montzka, S. A., Rap, A., Dhomse, S., Feng, W. Efficiency of short-lived halogens at influencing climate through depletion of stratospheric ozone. Nature Geoscience. 8 (3), (2015).
  11. Corker, E. C., Mentzel, U. V., Mielby, J., Riisager, A., Fehrmann, R. An alternative pathway for production of acetonitrile: ruthenium catalysed aerobic dehydrogenation of ethylamine. Green Chemistry. 15 (4), 928-933 (2013).
  12. McConvey, I. F., Woods, D., Lewis, M., Gan, Q., Nancarrow, P. The Importance of Acetonitrile in the Pharmaceutical Industry and Opportunities for its Recovery from Waste. Organic Process Research & Development. 16 (4), 612-624 (2012).
  13. Jad, Y. E., et al. Peptide synthesis beyond DMF: THF and ACN as excellent and friendlier alternatives. Organic & Biomolecular Chemistry. 13 (8), 2393-2398 (2015).
  14. Williams, J., et al. Quantitative method for the profiling of the endocannabinoid metabolome by LC-atmospheric pressure chemical ionization-MS. Analytical Chemistry. 79 (15), 5582-5593 (2007).
  15. Benmansour, F., et al. Discovery of novel dengue virus NS5 methyltransferase non-nucleoside inhibitors by fragment-based drug design. European Journal of Medicinal Chemistry. 125, 865-880 (2017).
  16. Maier, W., Corrie, J. E. T., Papageorgiou, G., Laube, B., Grewer, C. Comparative analysis of inhibitory effects of caged ligands for the NMDA receptor. Journal of Neuroscience Methods. 142 (1), 1-9 (2005).
  17. Schwartz, E., et al. Water soluble azido polyisocyanopeptides as functional β-sheet mimics. Journal of Polymer Science Part A: Polymer Chemistry. 47 (16), 4150-4164 (2009).
  18. Hangauer, M. J., Bertozzi, C. R. A FRET-Based Fluorogenic Phosphine for Live-Cell Imaging with the Staudinger Ligation. Angewandte Chemie International Edition. 47 (13), 2394-2397 (2008).
  19. Hsieh, P. -W., Chen, W. -Y., Aljuffali, I., Chen, C. -C., Fang, J. -Y. Co-Drug Strategy for Promoting Skin Targeting and Minimizing the Transdermal Diffusion of Hydroquinone and Tranexamic Acid. Current Medicinal Chemistry. 20 (32), 4080-4092 (2013).
  20. Moretto, A., et al. A Rigid Helical Peptide Axle for a [2]Rotaxane Molecular Machine. Angewandte Chemie International Edition. 48 (47), 8986-8989 (2009).
  21. Hanessian, S., McNaughton-Smith, G. A versatile synthesis of a β-turn peptidomimetic scaffold: An approach towards a designed model antagonist of the tachykinin NK-2 receptor. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 6 (13), 1567-1572 (1996).
  22. Lutjen, A. B., Quirk, M. A., Barbera, A. M., Kolonko, E. M. Synthesis of (E)-cinnamyl ester derivatives via a greener Steglich esterification (In Press). Bioorganic & Medicinal Chemistry. , (2018).
  23. Wang, Z. Steglich Esterification. Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents. , John Wiley & Sons, Inc. Hoboken, NJ, USA. (2010).
  24. Padias, A. B. Making the Connections: A How-To Guide for Organic Chemistry Lab Techniques. , Hayden McNeil. Plymouth, MI. (2011).
  25. Zubrick, J. W. The Organic Chem Lab Survival Manual: A Student's Guide to Techniques. , 10th edition, John Wiley & Sons. (2015).

Tags

כימיה גיליון 140 כימיה Steglich esterification carbodiimide צימוד כימיה ירוקה נגזרים אסתר cinnamyl אסתר butyric נגזרים נגזרים אסתר hexanoic נגזרים אסתר decanoic
סינתזה של אסטרים ויה Esterification Steglich ירוק יותר ב- Acetonitrile
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Lutjen, A. B., Quirk, M. A.,… More

Lutjen, A. B., Quirk, M. A., Kolonko, E. M. Synthesis of Esters Via a Greener Steglich Esterification in Acetonitrile. J. Vis. Exp. (140), e58803, doi:10.3791/58803 (2018).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter