Summary
Una reazione di esterificazione Steglich modificata è stata usata per sintetizzare una piccola libreria di derivati di estere con alcoli primari e secondari. La metodologia utilizza un acetonitrile solvente, non alogenati e più verde e consente l'isolamento prodotto in rendimenti elevati, senza la necessità di purificazione cromatografica.
Abstract
L'esterificazione Steglich è una reazione ampiamente usato per la sintesi degli esteri da acidi carbossilici e alcoli. Mentre efficace e delicato, la reazione è comunemente eseguiti usando clorurati o sistemi solvente ammide, che sono pericolosi per la salute umana e dell'ambiente. La nostra metodologia utilizza il acetonitrile come un più verde e meno pericolosa sistema solvente. Questo protocollo presenta tassi e rendimenti che sono paragonabili ai tradizionali sistemi di solventi e impiega un'estrazione e la sequenza di lavaggio che elimina la necessità per la purificazione del prodotto estere tramite cromatografia su colonna. Questo metodo generale può essere utilizzato per accoppiare una varietà di acidi carbossilici con 1° e 2° alcool alifatici, alcoli allilici e benzilici e fenoli per ottenere puri esteri in alti rendimenti. L'obiettivo del protocollo dettagliato qui è quello di fornire un'alternativa ecologica per una comune reazione di esterificazione, che poteva servire utile per la sintesi dell'estere in applicazioni sia accademiche che industriale.
Introduction
Ester composti sono ampiamente usati per le applicazioni quali composti sapore, prodotti farmaceutici, cosmetici e materiali. L'uso di carbodiimide reagenti di accoppiamento è usata per facilitare una formazione di estere da un acido carbossilico e un alcol1. Ad esempio, nell'esterificazione Steglich, dicyclohexylcarbodiimide (DCC) reagisce con un acido carbossilico in presenza di 4-dimetilaminopiridina (DMAP) per formare un derivato acido attivato, generalmente in un sistema di solventi clorurato o dimetilformammide (DMF)2,3,4. Il derivato acido attivato subisce quindi una sostituzione nucleofila dell'acilico con un alcool per formare l'estere prodotto, che di solito è purificato tramite cromatografia. L'esterificazione Steglich consente accoppiamento mite di complessi acidi carbossilici e alcoli, tra cui stericamente impedito di alcoli secondari e terziari2,5,6. L'obiettivo di questo lavoro è quello di modificare il protocollo di esterificazione Steglich standard per fornire un'opzione più verde sintetica per questa comune reazione di esterificazione.
Un aspetto importante nella progettazione di una nuova metodologia sintetica è cercare di ridurre al minimo l'uso e la formazione di sostanze pericolose. I dodici principi della Green Chemistry7 consente di fornire una linea guida per la creazione di sintesi più sicuri. Alcuni di questi includono la prevenzione della produzione di rifiuti (principio 1) e l'uso di solventi più sicuri (principio 5). In particolare, solventi conto per 80-90% della massa non acquoso dei materiali nella produzione farmaceutica8. Così, la modifica di un protocollo per l'utilizzo di un solvente meno pericoloso può rendere un grande impatto sull'ingenuità di una reazione organica.
Reazioni di esterificazione Steglich spesso utilizzano sistemi solventi clorurati anidro o DMF; Tuttavia, questi solventi sono di preoccupazione per l'ambiente e la salute umana. Diclorometano (CH2Cl2) e cloroformio (CHCl3) sono agenti cancerogeni umani probabili e DMF ha tossicità riproduttiva preoccupazioni9. Inoltre, CH2Cl2 è ozono10. Così, un solvente meno pericoloso per l'esterificazione Steglich sarebbe di grande utilità. Mentre non ci sono ancora verde sostituzioni per solventi polari aprotici, acetonitrile è consigliato come sostituto più verde per CH2Cl2, CHCl3e DMF9. Acetonitrile attualmente è prodotto come sottoprodotto nella fabbricazione di acrilonitrile; Tuttavia, una sintesi verde di acetonitrile da biomassa a livello accademico è stato segnalato11e possibili opzioni per il riutilizzo e il recupero dai flussi di rifiuti sono stati studiati12. Acetonitrile in precedenza è stato utilizzato come un'alternativa ecologica di solvente per carbodiimide reazioni nella sintesi peptidica in fase solida di accoppiamento per formare ammide collegamenti13. L'uso di acetonitrile come un sistema solvente per esterificazione Steglich è stata dimostrata14,15,16,17,18,19, 20,21; Tuttavia, questi metodi non hanno focalizzato sull'aspetto verde del solvente e anche impiegano ulteriore purificazione tramite cromatografia su colonna.
Riducendo la necessità di cromatografia a colonna come una fase di purificazione inoltre minimizza pericoloso solvente rifiuti8. Oltre a utilizzare un solvente di reazione meno pericoloso, la metodologia consente l'isolamento del prodotto altamente puro senza la necessità di cromatografia. Il reagente di accoppiamento tradizionalmente usate dicyclohexylcarbodiimide (DCC) viene sostituito con 1-etil - 3-(3-dimetetilpropile) carbodiimide cloridrato (EDC). Il gruppo funzionale di base ammina su questo reagente consente i sottoprodotti di reazione e di eventuali reagenti residui dovrà essere rimosso attraverso fasi di lavaggio acidi e basici.
Il protocollo presentato qui può essere utilizzato con una varietà di partner di acido e alcool (Figura 1). Esso è stato utilizzato per sintetizzare una piccola libreria di derivati di estere del cinnamile utilizzo primario, secondario, alcool benzilico e allile alcoli e fenoli22. Inoltre, il tasso di reazione di esterificazione in acetonitrile è paragonabile a quella della clorurati e sistemi solvente DMF, senza la necessità di asciugare o distillare l'acetonitrile prima la reazione22. Gli esteri sintetizzati da alcoli terziari non sono stati isolati, che è attualmente una limitazione della metodologia rispetto al tradizionale Steglich esterificazione in clorurato solvente23. Inoltre, altri gruppi acido-labile potrebbero risentire i passaggi di lavaggio acido, potenzialmente rendente necessario cromatografia a colonna per purificazione dopo la rimozione di acetonitrile. Nonostante queste limitazioni, la reazione è un metodo facile e generale per la sintesi di esteri in alti rendimenti utilizzando una gamma di componenti sia l'alcol e acido carbossilico. L'uso di un sistema solvente più verde ed elevata purezza senza la necessità di passaggi di cromatografia rendono questo un'alternativa attraente ad un tradizionale Steglich esterificazione di protocollo.
Figura 1. Schema di reazione generale. Il programma generale per la reazione coinvolge l'accoppiamento di un acido carbossilico e un alcol, che è facilitato utilizzando un reagente di accoppiamento carbodiimide (1-etil - 3-(3-dimetetilpropile) carbodiimide cloridrato, o EDC) e (4-dimetilaminopiridina DMAP) in acetonitrile. Per dimostrare l'ampiezza della reazione, gli esteri sono formati utilizzando vari acidi (1-5) con un alcool secondario (7) o primaria (6). Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
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Protocol
Attenzione: Consultare le schede di dati di sicurezza (SDS) prima dell'utilizzo delle sostanze chimiche in questa procedura. Utilizzare appropriati dispositivi di protezione individuale (PPE) tra cui splash occhiali, camice da laboratorio e nitrile o guanti di butyl come molti dei reagenti e solventi sono corrosivi o infiammabili. Svolgere tutte le reazioni in una cappa aspirante. È inutile cristalleria asciutto o utilizzare un'atmosfera di azoto per questo protocollo.
1. reazione di accoppiamento Carbodiimide per alcoli primari
- In un pallone da 50 mL, combinare (E)-acido cinnamico (mg 151, 1,02 mmol, 1,2 equiv), DMAP (312 mg, 2,55 mmol, 3 equiv) ed EDC (244 mg, 1,28 mmol, 1,5 equiv). Aggiungere acetonitrile (15 mL) e 3-methoxybenzyl alcohol (98 μL, 0.85 mmol, 1 equiv) al composto insieme a un ancoretta.
Attenzione: L'Acetonitrile è un solvente infiammabile. - Bloccare il pallone in un bagno di acqua 40 ° C e mescolare la reazione.
Nota: Se la reazione comporta un alcol aromatico, monitorare la reazione per la perdita dell'alcool tramite cromatografia di strato sottile (TLC) con 1:3. acetato di etile/esano. La reazione è completa quando il posto di alcol non è più visibile sulla piastra di TLC da irradiazione con una lampada UV.
2. estrazione Workup
- Una volta che la reazione è completa, come indicato da TLC o dopo 45 min, rimuovere l'acetonitrile sotto pressione ridotta utilizzando un evaporatore rotante per ottenere un solido grezzo.
Nota: Vedere risorse aggiuntive per le informazioni riguardanti l'utilizzo di un evaporatore rotante24,25. - Per il residuo, aggiungere etere dietilico (20 mL) e 1 M HCl (20 mL). Agitare la beuta per disciogliere il residuo negli strati di solvente.
Attenzione: l'etere dietilico è un solvente altamente infiammabile.
Nota: Per diminuire il pericolo di solvente, acetato di etile può essere utilizzato al posto di etere dietilico; Tuttavia, c'è un maggiore potenziale formazione di emulsione durante le fasi di estrazione e lavaggio. - Versare la soluzione in un imbuto separatore. Risciacquare il matraccio evaporazione con ulteriore dietil etere (5 mL) e aggiungere il risciacquo l'imbuto separatore.
- Agitare delicatamente l'imbuto separatore per estrarre il prodotto nello strato di etere, ventilazione periodicamente. Consentire i livelli separare e rimuovere lo strato acquoso da lo scarico dalla parte inferiore dell'imbuto in un matraccio di Erlenmeyer o Becher.
Nota: Vedere risorse aggiuntive per le informazioni riguardanti le estrazioni e l'uso di un imbuto separatore24,25.
3. procedura di lavaggio
- Per lo strato organico restanti in imbuto separatore, aggiungere 1 M HCl (20 mL) e agitare delicatamente il pallone separatore, ventilazione periodicamente. Consentire i livelli separare e rimuovere lo strato acquoso da lo scarico dalla parte inferiore dell'imbuto in un matraccio di Erlenmeyer o Becher.
- Ripetere il lavaggio con soluzione di bicarbonato di sodio satura (2 x 20 mL) e poi con soluzione satura di cloruro di sodio (20 mL).
- Versare lo strato organico dalla parte superiore dell'imbuto separatore in un matraccio di Erlenmeyer pulito, asciugare lo strato con il solfato di magnesio, e gravità filtrare la soluzione attraverso carta da filtro in un pallone di evaporazione ammassati.
Nota: Vedere risorse aggiuntive per informazioni riguardanti le estrazioni e l'uso del solfato di magnesio come un'asciugatura agente24,25. - Rimuovere il solvente etere dietilico sotto pressione ridotta mediante un evaporatore rotante.
- Analizzare un campione del prodotto da 1H e 13C NMR spettroscopia in CDCl3 e di spettrometria di massa.
Nota: Vedere risorse aggiuntive per le informazioni riguardanti la preparazione di campioni per analisi NMR24,25.
4. reazione di accoppiamento Carbodiimide per alcoli secondari ed elettrone-carente
- In un pallone da 50 mL, combinare (E)-acido cinnamico (mg 151, 1,02 mmol, 1,2 equiv), DMAP (312 mg, 2,55 mmol, 3 equiv) ed EDC (244 mg, 1,28 mmol, 1,5 equiv). Aggiungere acetonitrile (15 mL) e diphenylmethanol (157 mg, 0.85 mmol, 1 equiv) al composto insieme a una barra per l'agitazione.
Attenzione: L'Acetonitrile è un solvente infiammabile. - Bloccare il pallone e mescolare la reazione a temperatura ambiente per 24 h. Inserisci un condensatore ad aria nel collo della beuta per minimizzare evaporazione del solvente.
- Seguire il workup di estrazione e lavaggio procedura descritta nei passaggi 2-3 sopra.
5. reazione di accoppiamento Carbodiimide per catena lunga o acidi carbossilici idrofobo
- In un pallone da 50 mL, combinare acido decanoico (146 mg, 0.85 mmol, 1 equiv), DMAP (312 mg, 2,55 mmol, 3 equiv) ed EDC (244 mg, 1,28 mmol, 1,5 equiv). Aggiungere acetonitrile (15 mL) e diphenylmethanol (157 mg, 0.85 mmol, 1 equiv) al composto insieme a una barra per l'agitazione.
Attenzione: L'Acetonitrile è un solvente infiammabile. - Bloccare il pallone e mescolare la reazione a temperatura ambiente per 24 h. Inserisci un condensatore ad aria nel collo della beuta per minimizzare evaporazione del solvente. Se viene utilizzato un alcol primario, è possibile mescolare la reazione in un bagno di acqua a 40 ° C per 1 h.
- Seguire il workup di estrazione e lavaggio procedura descritta nei passaggi 2-3 sopra.
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Representative Results
Usando l'esterificazione Steglich modificate in acetonitrile seguita da un workup di estrazione acido-base, 3-methoxybenzyl cinnamato (8) è stata ottenuta come un olio giallo chiaro (205 mg, 90% di rendimento) senza la necessità di cromatografia a colonna. 1 Gli spettri RMN di C H e 13sono presentati nella Figura 2 per confermare la struttura e per indicare la purezza.
Composti di 9-17 sono stati sintetizzati utilizzando un protocollo simile (Figura 3) con rendimenti di 77-90%. Tutti i composti sono stati analizzati da 1H e 13C NMR spettroscopia e spettrometria di massa ad alta risoluzione (HRMS) e trovati per essere di purezza per 3-methoxybenzyl cinnamato di analisi NMR. Dati tabulati per composti 8-17 è riportato nella tabella 1.
Lievi modifiche al protocollo generale per alcoli primari sono state fatte per ottenere rendimenti ottimali e purezza per composti 12-17. Reazioni di alcool secondario sono state eseguite per 24 h a temperatura ambiente per permettere la reazione di andare a completamento22. Per le reazioni di acido decanoico, utilizzando 1,2 equivalenti di acido carbossilico 1 equivalente di alcol per alcoli primari e secondari ha reso esteri con un'impurità di acido decanoico (Figura 4). Gli acidi a catena lunga non sono solubili negli strati base acquosa lavata e rimane nello strato organico. Altri acidi idrofobici potrebbero comportarsi allo stesso modo. Questo problema è stato risolto da utilizzato un rapporto molare 1:1 di acido decanoico all'alcool, che ha reso i prodotti puro estere. Un tempo di reazione leggermente più lungo (60 min) è stato richiesto per la reazione di alcol primario andare a compimento per la reazione di rapporto molare 1:1.
Nella figura 2. 1 Gli spettri RMN di C H e 13per 3-methoxybenzyl cinnamato (8). La 1H NMR spettro (A) e 13C NMR (B) di 3-methoxybenzyl cinnamato sono mostrati con la struttura del prodotto. Assegnazioni corrispondenti sono indicate su ogni spettro e sono state confermate utilizzando 1H -1H COSY, 1H -13C HSQC e 1H -13C HMBC 2D NMR esperimenti. Gli spettri sono stati ottenuti dopo la rimozione del solvente; sono stati utilizzati senza gradini di ulteriore purificazione. La purezza di questo composto è rappresentativo di tutte le reazioni testato. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Figura 3. Strutture estere sintetizzati utilizzando la metodologia. Cinque acidi (1-5, Figura 1) sono stati combinati con l'alcool primario o secondario (6 e 7, rispettivamente, Figura 1). Le strutture estere (8-17) sono mostrate insieme con il rendimento percentuale per la reazione. Le reazioni sono state monitorate per la perdita dell'alcool da TLC (acetato di etile/esano 1:3). Reazioni di alcol primario sono state eseguite a 40 ° C a bagnomaria per 45 minuti per gli esteri di 8-11 e 60 minuti per ester 12. Reazioni di alcool secondario sono state eseguite per 24 h a temperatura ambiente. Per reazioni di acido decanoico (12 e 17), 1 molare equivalente di acido carbossilico di alcool è stato usato anziché 1,2 equivalenti. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Nella figura 4. 1 Gli spettri RMN di H per diphenylmethyl decanoato (17) utilizzando 1: 1,2 e 1:1 molari equivalenti di alcool ad acido carbossilico. (A) acido decanoico (1,2 equiv, superiore o 1 equiv, in basso) è stato reagito con diphenylmethanol (1 equiv), EDC (1,5 equiv) e DMAP (3 equiv) in acetonitrile. Le reazioni sono state mosse a temperatura ambiente per 24 h e quindi l'estere è stato isolato tramite il protocollo di estrazione e lavaggio. Residuo di acido decanoico rimane nel prodotto quando l'acido carbossilico è usato in eccesso, come non è solubile in base acquosa. Il segnale a 2,35 ppm mostrato nella rientranza indica residuo acido carbossilico del campione di prodotto. (B) l'utilizzo di un rapporto di 1:1 di acido carbossilico all'alcool consente un isolamento pulito dell'estere, indicato dalla perdita del segnale a 2,35 ppm. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
| Composto | Rf (1:3 EtOAc/hex); aspetto | 1 H NMR (500 MHz, CDCl3) | 13 C NMR (126 MHz, CDCl3) | HRMS |
| 3-methoxybenzyl cinnamato (8) | 3-methoxybenzyl alcohol Rf = 0.27; Prodotto Rf = 0,61; olio giallo chiaro | Δ 7.77 (s, J = 16,0 Hz, 1 H), 7.60 – 7,50 (m, H 2), 7.49 – 7,36 (m, 3 H), 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.03 (ddd, J = 7,4, 1.5, 0,8 Hz, 1 H), 7.02 – 6,97 (m, 1h), 6,91 (ddd, J = 8,3, 2.6, 1.0 Hz, 1 H), 6,53 (s, J = 16,0 Hz 1 H), 5,26 (s, 2h), 3,86 (s, 3 H) | Δ 166.8, 159,8, 145.2, 137,6, 134,4, 130.4, 129,7, 128,9, 128,1, 120.4, 117,9, 113,8, 113.7, 66,2, 55.3 | ESI calcolato per C17H16O3 (M + Na)+ 291.0992, trovato 291.0993 |
| 3-methoxybenzyl fenilacetato (9) | Rf = 0,57; olio giallo chiaro |
Δ 7,35 – 7,27 (m, 5h), 7.25 (t, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,89 (ddd, J = 7,4, 1.5, 0,8 Hz, 1 H), 6.85 (ddd, J = 8,3, 2.6, 1.0 Hz, 1 H), 6,83 – 6,81 (m, 1 H), 5.11 (s, 2h), 3.77 (s, 3 H), 3,68 (s, 2h) | Δ 171.3, 159,8 137.4, 133,9, 129,6, 129.3, 128,6, 127.1, 120,2, 113,9, 113.3, 66,4, 55.2, 41,4 | ESI calcolato per C16H16O3 (M + Na)+ 279.0992, trovato 279.0990 |
| 3-methoxybenzyl butirrato (10) | Rf = 0,68; olio incolore |
Δ 7,27 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 6.93 (ddd, J = 7.5, 1.6, 0,8 Hz, 1 H), 6,90 – 6,88 (m, 1h), 6,86 (ddd, J = 8.2, 2.6, 1.0 Hz, 1 H), 5,09 (s, 2h), 3,81 (s, 3 H), 2.35 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 1,68 (h, J = 7,4 Hz, 2 H), 0.95 (t J = 7,4 Hz, 3 H). | Δ 173,5, 159,8 137,7, 129,6, 120,3, 113.7, 113,6, 65,9, 55.2, 36,2, 18.5, 13,7 | ESI calcolato per C12H16O3 (M + Na)+ 231.0992, trovato 231.0991 |
| 3-methoxybenzyl esanoato (11) | Rf = 0,74; olio incolore |
Δ 7,27 (s, J = 7,7 Hz, 1 H), 6.93 (ddd, J = 7.5, 1.6, 0,6 Hz, 1 H), 6,90 – 6,88 (m, 1h), 6.85 (ddd, J = 8.2, 2.6, 0,9 Hz, 1 H), 5,09 (s, 2h), 3,81 (s, 3 H), 2.35 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 1.74 – 1,56 (m, H 2), 1.39 – 1,25 (m 4 H), 0.89 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) | Δ 173,6, 159,8 137,7, 129,6, 120,3, 113.7, 113,6, 65,9, 55.2, 34.3, 31.3, 24,7, 22,3, 13,9 | ESI calcolato per C14H20O3 (M + Na)+ 259.1305, trovato 259.1304 |
| 3-methoxybenzyl decanoato (12) | Rf = 0,71; olio incolore |
Δ 7,27 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 6.93 (ddd, J = 7.5, 1.6, 0,6 Hz, 1 H), 6,90 – 6,87 (m, 1h), 6,88 (ddd, J = 8,3, 2.5, 0,6 Hz, 1 H), 5,09 (s, 2h), 3,80 (s, 3 H), 2.35 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 1.76 – 1,52 (m, H 2), 1.42 – 1.12 (m 12 H), 0.88 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) | Δ 173,7, 159,8 137,7, 129,6, 120,3, 113.7, 113,6, 65,9, 55.2, 34.3, 31,9, 29.4, 29.3, 29.2, 25.0, 22,7, 14.1 | ESI calcolato per C18H28O3 (M + Na)+ 315.1931, trovato 315.1931 |
| Diphenylmethyl cinnamato (13) | diphenylmethanol Rf = 0.47; Prodotto Rf = 0,66; solido bianco |
Δ 7.79 (s, J = 16,0 Hz, 1h), 7.60 – 7,54 (m, H 2), 7,46 – 7,36 (m, H 11), 7,35 – 7,30 (m, H 2) 7,05 (s, 1h), 6.60 (s, J = 16,0 Hz, 1 H) | Δ 166,0, 145,4, 140.3, 134,4, 130.4, 128,9, 128,5, 128.2, 127,9, 127.2, 118.0, 77,0 | ESI calcolato per C22H18O2 (M + Na)+ 337.1199, trovato 337.1191 |
| Diphenylmethyl fenilacetato (14) | Rf = 0,66; olio giallo chiaro |
Δ 7,35 – 7,19 (m, H 15), 6,87 (s, 1h), 3,72 (s, H 2) | Δ 170,4, 140,1, 133,8, 129.4, 128,6, 128,5, 127,9, 127.1, 127.0, 77.2, 41,7 | ESI calcolato per C21H18O2 (M + Na)+ 325.1199, trovato 325.1201 |
| Diphenylmethyl butirrato (15) | Rf = 0,72; olio giallo chiaro |
Δ 7,37 – 7,30 (m, 10h), 7.29 – 7,25 (m, H 2), 6,89 (s, 1h), 2.40 (t, J = 7,5 Hz, 2h), 1,69 (h, J = 7,4 Hz, 2h), 0.93 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) | Δ 172.6, 140.4, 128,5, 127,8, 127.1, 76,6, 36.5, 18.5, 13,7 | ESI calcolato per C17H18O2 (M + Na)+ 277.1199, trovato 279.1197 |
| Diphenylmethyl esanoato (16) | Rf = 0,76; olio giallo chiaro |
Δ 7,36 – 7,29 (m, 8H), 7.29 – 7,24 (m, H 2), 6,89 (s, 1h), 2,41 (t, J = 7,5 Hz, 2h), 1.72 – 1,60 (m, H 2) 1.36 – 1.21 (m, 4 H), 0,87 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) | Δ 172,8, 140.4, 128,5, 127,8, 127.1, 76,6, 34,6, 31.3, 24,6, 22,3, 13,9 | ESI calcolato per C19H22O2 (M + Na)+ 305.1512, trovato 305.1509 |
| Diphenylmethyl decanoato (17) | Rf = 0,76; olio giallo chiaro |
Δ 7,35 – 7,29 (m, 8H), 7.29 – 7,23 (m, H 2), 6,89 (s, 1h), 2,41 (t, J = 7,5 Hz, 2h), 1,71 – 1.59 (m, H 2) 1.33 – 1.18 (m, 12h), 0,87 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) | Δ 172,8, 140.4, 128,5, 127,9, 127.1, 76,6, 34,6, 31,9, 29.4, 29.3, 29.1, 25.0, 22,7, 14.1 | ESI calcolato per C23H30O2 (M + Na)+ 361.2138, trovato 361.2150 |
Tabella 1. Dati tabulati per composti 8-17. Gli spostamenti chimici (δ) sono riportati in ppm e costanti di accoppiamento (J) vengono segnalate in hertz (Hz). I segnali vengono segnalati come singoletto (s), doppietto (d), tripletto (t), quartetto (q), multipletto (m) o combinazioni di cui sopra. HRMS dati sono segnalati come m/z.
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Discussion
La metodologia presentata qui è stata sviluppata per ridurre al minimo i rischi da solvente associato un'esterificazione Steglich tradizionale utilizzando un sistema solvente più verde e riducendo la necessità per colonna cromatografia8,9. Rese di reazione comparabili e tariffe si ottengono con l'uso di acetonitrile in luogo asciutti solventi clorurati o DMF22.
Diversi passaggi chiave consentono la purificazione efficiente del prodotto senza la necessità di cromatografia. Dopo la reazione, l'acetonitrile viene prima rimosso per evaporazione rotante. La rimozione del solvente è essenziale, come acetonitrile è miscibile con acqua e influiranno sulla compartimentazione dei componenti di reazione durante l'estrazione e lavare i passaggi. Base impurità, inclusi DMAP, EDC e sottoprodotti di urea, quindi vengono rimossi con la procedura di lavaggio acido. Qualsiasi residuo di acido carbossilico viene rimosso durante le fasi di lavaggio base. Così, tutti i reagenti e le impurità possono essere rimosso, lasciando estere nello strato organico. Successiva asciugatura e rimozione del solvente ha condotto ad alti rendimenti dei prodotti puro estere.
Necessarie modifiche del protocollo per ottenere alti rendimenti dell'estere prodotto per l'uso di alcoli secondari o acidi carbossilici estremamente idrofobici. La velocità di reazione per alcoli carenti secondaria o electron è più lenta di quella di alcoli primari, quindi è necessario per aumentare la temperatura di reazione (60 ° C) o per eseguire la reazione per più lunghi periodi di tempo a temperatura ambiente. Inoltre, abbiamo trovato che l'acido carbossilico in eccesso non può essere utilizzato se l'acido è insolubile nella soluzione di lavaggio saturi bicarbonato di sodio. Per acidi carbossilici a lunga catena, come l'acido decanoico, la miscela di reazione dovrebbe avere un rapporto di 1:1 di alcool ad acido carbossilico reagenti per evitare un'acido carbossilico di impurità nel prodotto finale.
Vari acidi carbossilici e partner di alcol può essere utilizzato nella formazione di esteri, mostrato qui e nel precedente lavoro22. Tuttavia, gli esteri di alcoli terziari non sono stati isolati con la metodologia attuale. Come la capacità di coppia acidi carbossilici ad alcoli terziari stericamente è un'applicazione comune dell' esterificazione Steglich23, l'impossibilità di ottenere con alcoli terziari è una limitazione della metodologia attuale. Stiamo portando avanti studi di cinetica di NMR per studiare il meccanismo e i vincoli di questa reazione in acetonitrile -d3 e cloroformio -d. In futuro, speriamo di adattare il metodo per attivare la sintesi degli esteri con alcoli terziari.
In sintesi, questo lavoro descrive un protocollo di esterificazione Steglich più verde che può essere utilizzato per la sintesi degli esteri di vari acidi carbossilici con alcoli primari, secondari, benzilici e allilici e fenoli. La metodologia fornisce un'alternativa meno pericolosa di una comune reazione di esterificazione.
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Disclosures
Gli autori non hanno nulla a rivelare.
Acknowledgments
Questa ricerca è stata sostenuta da Siena College e il centro per la ricerca di studenti universitari e attività Creative. Si ringraziano il Dr. Thomas Hughes e Dr. Kristopher Kolonko per conversazioni utili, Sig. ra Allycia Barbera per la fase iniziale a lavorare su questa metodologia e il Siena College Stewart avanzata strumentazione e tecnologia (SAInT) centro per le risorse di strumentazione.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| trans -cinnamic acid | Acros Organics | 158571000 | |
| butyric acid | Sigma-Aldrich | B103500 | Caution: corrosive |
| hexanoic acid | Sigma-Aldrich | 153745-100G | Caution: corrosive |
| decanoic acid | Sigma-Aldrich | 21409-5G | Caution: corrosive |
| phenylacetic acid | Sigma-Aldrich | P16621-5G | |
| 3-methoxybenzyl alcohol | Sigma-Aldrich | M11006-25G | |
| diphenylmethanol | Acros Organics | 105391000 | Benzhydrol |
| chloroform-d | Acros Organics | 166260250 | 99.8% with 1% v/v tetramethylsilane, Caution: toxic |
| hexane | BDH Chemicals | BDH1129-4LP | Caution: flammable |
| ethyl acetate | Sigma-Aldrich | 650528 | Caution: flammable |
| diethyl ether | Fisher Scientific | E138-500 | Caution: flammable |
| acetonitrile | Fisher Scientific | A21-1 | ACS Certified, >99.5%, Caution: flammable |
| 4-dimethylaminopyridine | Acros Organics | 148270250 | Caution: toxic |
| magnesium sulfate | Fisher Scientific | M65-3 | |
| hydrochloric acid, 1 M | Fisher Scientific | S848-4 | Caution: corrosive |
| sodium chloride | BDH Chemicals | BDH8014 | |
| sodium bicarbonate | Fisher Scientific | S25533B | |
| 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride | Chem-Impex | 00050 | Caution: skin and eye irritant |
| thin layer chromatography plates | EMD Millipore | 1055540001 | aluminum backed sheets |
| Note: All commercially available reagents and solvents were used as received without further purification. |
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