Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Chemistry
Click here for the English version

Chemistry

Syntese av estere Via en grønnere Steglich Esterification i Acetonitrile

Published: October 30, 2018 doi: 10.3791/58803
Automatic Translation
1, 1, 1
1Department of Chemistry and Biochemistry, Siena College

Summary

En modifisert Steglich esterification reaksjon ble brukt til å syntetisere et lite bibliotek av ester derivater med primære og sekundære alkoholer. Metodene bruker en ikke-halogenerte og grønnere løsemiddel, acetonitrile, og aktiverer produktet isolasjon i høy avkastning uten behov for brukt kromatografiske rensing.

Abstract

Steglich esterification er en brukte reaksjon for syntese av estere fra karboksylsyre og alkohol. Mens effektiv og mild, er reaksjonen vanligvis utført bruker klorerte eller amid løsemiddel systemer, som er farlig for helse og miljø. Vår metode bruker acetonitrile som en grønnere og mindre farlig løsemiddel systemet. Dette viser priser og gir det er sammenlignbare å tradisjonell løsemiddel systemer og sysselsetter en utvinning og vask sekvens som eliminerer behovet for rensing av ester produktet via kolonnen kromatografi. Denne generelle metoden kan brukes å en rekke karboksylsyre med 1° og 2° alifatisk alkoholer, benzylic og allylic alkoholer og fenoler å få ren estere i høy avkastning. Målet med protokollen detaljert her er å gi et mer miljøvennlig alternativ til en felles esterification reaksjon, som kan tjene nyttig for ester syntese i både faglig og industrielle applikasjoner.

Introduction

Ester forbindelser er mye brukt for programmer som smaken forbindelser, farmasi, kosmetikk og materialer. Bruk av carbodiimide kopling reagenser brukes vanligvis til rette en ester formasjon fra en karboksylsyre og en alkohol1. For eksempel i Steglich esterification, dicyclohexylcarbodiimide (DCC) er reagerte med en karboksylsyre i nærvær av 4-dimethylaminopyridine (DMAP) for å danne en aktivert syre derivat, vanligvis i et klorerte løsemiddel system eller vannistedenfor (DMF)2,3,4. Den aktiverte syre deriverte deretter gjennomgår en nukleofil acyl substitusjon med et alkoholinnhold til ester produktet, som vanligvis er renset via kromatografi. Steglich esterification kan mild koblingen av store, komplekse karboksylsyre og alkoholer, inkludert sterically hindret sekundære og tertiære alkoholer2,5,6. Målet med dette arbeidet er å endre standard Steglich esterification protokoll for å gi et grønnere syntetiske alternativ for denne felles esterification reaksjonen.

Et viktig aspekt i utformingen av nye syntetiske metode er å minimere bruk og dannelse av farlige stoffer. De tolv prinsipper for grønn kjemi7 kan brukes til å gi en retningslinje for å opprette tryggere synteser. Noen av disse inkluderer forebygge avfallsproduksjon (prinsippet 1) og bruk av tryggere løsemidler (prinsippet 5). Spesielt utgjør løsemidler 80-90% av ikke-vandig av materialet i farmasøytisk industri8. Således, å endre en protokoll for å bruke en mindre farlig løsemiddel kan gjøre en stor innvirkning på verdi av en organisk reaksjon.

Steglich esterification reaksjoner bruker ofte vannfri klorerte løsemiddel systemer eller DMF; men er disse løsemidler av interesse for både miljø og helse. Diklormetan (CH2Cl2) og kloroform (CHCl3) er sannsynlig menneskelig kreftfremkallende DMF har reproduktivtoksisitetsstudier bekymringer9. I tillegg er lm2Cl2 ozonnedbrytende10. Dermed ville en mindre farlig løsningsmiddel for Steglich esterification være til stor nytte. Mens det ikke er ennå grønn erstatninger for polare aprotiske løsemidler, er acetonitrile anbefalt som en grønnere erstatning for lm2Cl2, CHCl3og DMF9. Acetonitrile er produsert som et biprodukt i akrylonitril industrien; imidlertid en grønn syntese av acetonitrile fra biomasse på en akademisk skala har vært rapportert11, og mulige alternativer for gjenbruk og utvinning fra avfallsstrømmer blir undersøkt12. Acetonitrile har tidligere blitt brukt som et grønnere løsemiddel alternativ for carbodiimide kopling reaksjoner i solid-fase peptid syntese for å danne amid forbindelser13. Bruk av acetonitrile som et løsemiddel system for Steglich esterifications er vist14,15,16,17,18,19, 20,21; men disse metodene har ikke fokusert på det grønne aspektet løsemiddel og også ansette flere rensing via kolonnen kromatografi.

Redusere behovet for kolonnen kromatografi som en rensing steg også reduserer farlige løsemidler avfall8. I tillegg til et mindre farlig reaksjon løsemiddel, kan metodikken isolering av svært rent produkt uten behov for kromatografi. Tradisjonelt brukte dicyclohexylcarbodiimide (DCC) kopling reagensen erstattes med 1-etyl - 3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydroklorid (EDC). Grunnleggende Amin funksjonsgruppen på denne reagensen kan reaksjonen biprodukter og resterende reagenser fjernes via syreholdig og grunnleggende vask trapper.

Protokollen presenteres her kan brukes med en rekke syre og alkohol partnere (figur 1). Den ble brukt til å syntetisere et lite bibliotek cinnamyl ester derivater med primær, sekundær, benzyl og allyl alkoholer og fenoler22. I tillegg esterification reaksjonen i acetonitrile er tilsvarende som i den klorerte og DMF løsemiddel systemer, uten å måtte tørke eller destillere acetonitrile før de reaksjon22. Estere fra høyere alkoholer er ikke isolert, som er en begrensning av metodikken sammenlignet med den tradisjonelle Steglich esterification i klorerte løsemiddel23. I tillegg kan andre syre-labil grupper påvirkes av syre vask trinnene, potensielt nødvendiggjør kolonnen kromatografi for rensing etter acetonitrile fjerning. Til tross for disse begrensningene er reaksjonen lettvinte og generell metode for syntese av estere i høy avkastning med en rekke både alkohol og karboksylsyre komponenter. Bruk av et grønnere løsemiddel system og høy renhetsgrad uten behov for kromatografi trinn gjør denne protokollen et attraktivt alternativ til en tradisjonell Steglich esterification.

Figure 1
Figur 1. Generelle reaksjonen ordningen. Den generelle ordningen for reaksjonen innebærer koblingen av en karboksylsyre og en alkohol, som er lettere å bruke en carbodiimide kobling reagens (1-etyl - 3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydroklorid eller EDC) og 4-dimethylaminopyridine ( DMAP) i acetonitrile. For å demonstrere reaksjon bredden, ble estere dannet med ulike syrer (1-5) med en primær (6) eller sekundær (7) alkohol. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

Forsiktig: Se Produktdatablad (SDSs) før bruk av kjemikalier i denne fremgangsmåten. Bruke riktig personlig verneutstyr (PVU) inkludert splash briller, laboratoriefrakk og nitril eller butyllitium hansker som mange av reagenser og løsemidler er etsende eller brannfarlig. Utføre alle reaksjoner i avtrekksvifte. Det er unødvendig å tørr glass eller bruke en nitrogen atmosfære for denne protokollen.

1. Carbodiimide kopling reaksjon for primære alkoholer

  1. I en 50 mL rundt bunnen kolbe, kombinere (E)-cinnamic acid (151 mg, 1.02 mmol, 1,2 equiv), DMAP (312 mg, 2,55 mmol, 3 equiv) og EDC (244 mg, 1.28 mmol, 1,5 equiv). Legg til acetonitrile (15 mL) og 3-methoxybenzyl alkohol (98 μL, 0,85 mmol, 1 equiv) til blandingen sammen med et rør bar.
    FORSIKTIG: Acetonitrile er en brannfarlige løsemidler.
  2. Klemme kolbe i et vannbad 40 ° C og rør reaksjonen.
    Merk: Hvis reaksjonen innebærer en aromatiske alkohol, overvåke reaksjonen for tap av alkohol via tynne lag kromatografi (TLC) bruker 1:3 ethyl acetate/Heksan. Reaksjonen er fullført når alkohol stedet er ikke lenger synlig på TLC tallerkenen ved bestråling med en UV-lampe.

2. utvinning Workup

  1. Når reaksjonen er fullført som indikert av TLC eller etter 45 minutter, Fjern acetonitrile under redusert trykk bruke en roterende fordamperen for å oppnå en grov solid.
    Merk: Se ytterligere ressurser for informasjon om bruk av en roterende fordamperen24,25.
  2. Øvrige, legge diethyl Eter (20 mL) og 1 M HCl (20 mL). Swirl kolbe å oppløse rester i løsemiddel lagene.
    FORSIKTIG: Diethyl Eter er et meget brannfarlig løsemiddel.
    Merk: Du kan redusere løsemiddel faren,-ethyl acetate, kan brukes i stedet for diethyl Eter; Det er imidlertid en større potensial for emulsjon formasjon under utvinning og vask trinnene.
  3. Hell løsningen i en separatory trakt. Skyll avdamping flasken ytterligere diethyl Eter (5 mL) og legge til skylling separatory trakten.
  4. Forsiktig risting separatory trakten for å pakke ut produktet i Eter laget ventilering regelmessig. Tillate lagene å skille, og fjern deretter vandig laget av drenering det fra bunnen av trakten i et Erlenmeyer kolbe eller kanne.
    Merk: Se tilleggsressurser for informasjon om utdrag og bruk av en separatory trakt24,25.

3. vask prosedyre

  1. Organisk laget igjen i separatory trakten, legge til 1 M HCl (20 mL) og forsiktig risting separatory kolbe, ventilasjon med jevne mellomrom. Tillate lagene å skille, og fjern deretter vandig laget av drenering det fra bunnen av trakten i et Erlenmeyer kolbe eller kanne.
  2. Gjenta vask med mettet natriumbikarbonat løsning (2 x 20 mL) og deretter med mettet natriumklorid løsning (20 mL).
  3. Hell organisk laget fra toppen av separatory trakten i et rent Erlenmeyer kolbe, tørr laget med magnesium sulfat, og tyngdekraften filtrere løsningen gjennom filter papir i en samlet fordampning kolbe.
    Merk: Se ytterligere ressurser for informasjon om utdrag og bruk av magnesium sulfat som en tørking agent24,25.
  4. Fjern diethyl Eter løsemiddelet under redusert trykk bruker en roterende fordamperen.
  5. Analysere et utvalg av produktet av 1H og 13C NMR spektroskopi i CDCl3 og massespektrometri.
    Merk: Se tilleggsressurser for informasjon om utarbeidelse av prøver for NMR analyse24,25.

4. Carbodiimide kopling reaksjon for videregående og elektron-mangelfull alkoholer

  1. I en 50 mL rundt bunnen kolbe, kombinere (E)-cinnamic acid (151 mg, 1.02 mmol, 1,2 equiv), DMAP (312 mg, 2,55 mmol, 3 equiv) og EDC (244 mg, 1.28 mmol, 1,5 equiv). Legg til acetonitrile (15 mL) og diphenylmethanol (157 mg, 0,85 mmol, 1 equiv) til blandingen sammen med et rør bar.
    FORSIKTIG: Acetonitrile er en brannfarlige løsemidler.
  2. Klemme kolbe og rør reaksjonen ved romtemperatur for 24 h. Sett inn en air kondensator i kolbe halsen å minimere løsemiddel fordampning.
  3. Følg utvinning workup og vaske beskrives i trinn 2-3 ovenfor.

5. Carbodiimide kopling reaksjon langkjedede eller hydrofobe karboksylsyre

  1. I en 50 mL rundt bunnen kolbe, kombinere decanoic acid (146 mg, 0,85 mmol, 1 equiv), DMAP (312 mg, 2,55 mmol, 3 equiv) og EDC (244 mg, 1.28 mmol, 1,5 equiv). Legg til acetonitrile (15 mL) og diphenylmethanol (157 mg, 0,85 mmol, 1 equiv) til blandingen sammen med et rør bar.
    FORSIKTIG: Acetonitrile er en brannfarlige løsemidler.
  2. Klemme kolbe og rør reaksjonen ved romtemperatur for 24 h. Sett inn en air kondensator i kolbe halsen å minimere løsemiddel fordampning. Hvis en primær alkohol brukes, rør reaksjonen i et vannbad ved 40 ° C i 1 time.
  3. Følg utvinning workup og vaske beskrives i trinn 2-3 ovenfor.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

Bruker den endrede Steglich esterification acetonitrile etterfulgt av en syre-base utvinning workup, ble 3-methoxybenzyl cinnamate (8) oppnådd som en lys gul olje (205 mg, 90% avkastning) uten behov for kolonnen kromatografi. 1 H og 13C NMR spekter presenteres i figur 2 å bekrefte strukturen og angi renhet.

Forbindelser 9-17 ble syntetisert bruker en lignende protokoll (Figur 3) med avkastning av 77-90%. Alle forbindelser ble analysert av 1H og 13C NMR spektroskopi og høy oppløsning massespektrometri (HRMS) og funnet for å være av lignende renhet til 3-methoxybenzyl cinnamate NMR analysen. Tabuleringene data for forbindelser 8-17 rapporteres i tabell 1.

Små endringer i de generelle protokollen for primære alkoholer ble gjort å få optimal avkastning og renhet for forbindelser 12-17. Sekundær alkohol reaksjoner ble kjørt for 24 timer ved romtemperatur å tillate reaksjonen å gå til ferdigstillelse22. Til decanoic acid reaksjonene gitt bruker 1,2 ekvivalenter av karboksylsyre til 1 etter alkohol for både primære og sekundære alkoholer estere med en decanoic acid urenhet (Figur 4). Langkjedede syre er ikke løselig i grunnleggende vandig vask lag og forblir i organisk laget. Andre hydrofobe syrer kan oppføre seg på samme måte. Dette problemet ble løst brukte 1:1 molar forholdet decanoic acid alkohol, som hadde ren ester produkter. En lengre reaksjonstid (60 minutter) var nødvendig for primære alkohol reaksjonen å gå for molar forholdet 1:1 reaksjon.

Figure 2
Figur 2. 1 H og 13C NMR spekter for 3-methoxybenzyl cinnamate (8). 1H-NMR spekter (A) og 13C NMR spekter (B) av 3-methoxybenzyl cinnamate vises med produktstrukturen. Tilknyttede tildelingene er merket på hver spektrum og ble bekreftet 1H -1H KOSELIGE, 1H -13C HSQC og 1H -13C HMBC 2D NMR eksperimenter. Spectra ble innhentet etter fjerning; Ingen flere rensing trinn ble brukt. Renheten av dette sammensatte er representant for alle reaksjoner testet. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Figure 3
Figur 3. Ester strukturer syntetisert ved hjelp av metode. Fem syrer (1-5, figur 1) ble kombinert med enten en primær eller sekundær alkohol (6 og 7, henholdsvis figur 1). Ester strukturer (8-17) vises sammen med prosent avkastning for reaksjonen. Reaksjoner var overvåket for tap av alkohol av TLC (1:3 ethyl acetate/Heksan). Primære alkohol reaksjoner ble kjørt på 40 ° C i et vannbad for 45 min for estere 8-11 og 60 min for ester 12. Sekundær alkohol reaksjoner ble kjørt for 24 timer ved romtemperatur. For decanoic acid reaksjoner (12 og 17), ble 1 molar tilsvarende karboksylsyre alkohol brukt i stedet for 1,2 ekvivalenter. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Figure 4
Figur 4. 1 H-NMR spekter for diphenylmethyl decanoate (17) ved hjelp av 1:1.2 og 1:1 molar ekvivalenter av alkohol til karboksylsyre. (A) Decanoic acid (1,2 equiv, toppen eller 1 equiv, nederst) var reagert med diphenylmethanol (1 equiv), EDC (1,5 equiv), og DMAP (3 equiv) i acetonitrile. Reaksjonene ble rørt ved romtemperatur for 24 timer og deretter ester ble isolert via protokollen utvinning og vask. Gjenværende decanoic acid forblir i produktet når karboksylsyre brukes i overkant, så det ikke er løselig i grunnleggende vandig laget. Signalet på 2.35 ppm vises i innfelt angir gjenværende karboksylsyre i produktet utvalget. (B) bruk av en 1:1 ratio av karboksylsyre alkohol gjør en ren isolering av ester, angitt av tapet av signalet på 2.35 ppm. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Sammensatte Rf (1:3 EtOAc/hex); utseende 1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) 13 C NMR (126 MHz, CDCl3) HRMS
3-methoxybenzyl cinnamate (8) 3-methoxybenzyl alkohol Rf = 0,27; Fabrikat Rf = 0,61; lys gul olje Ses 7.77 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 7.60-7,50 (m, 2 H) 7.49-7,36 (m, 3 H), 7.33 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,03 (ddd, J = 7.4, 1.5, 0,8 Hz, 1 H), 7.02-6.97 (m, 1 H), 6.91 (ddd, J = 8.3, 2.6, 1.0 Hz, 1 H), 6.53 (d, J = 16,0 Hz 1 H), 5.26 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H) SES 166.8, 159.8, 145.2, 137.6, 134.4, 130,4, 129.7, 128.9, 128.1, 120.4, 117.9, 113,8, 113.7, 66.2, 55.3 ESI beregnet årlig beløp for C17H16O3 (M + Na)+ 291.0992, fant 291.0993
3-methoxybenzyl phenylacetate (9) Rf = 0.57;
lys gul olje		 Ses 7.35-7.27 (m, 5H), 7.25 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.89 (ddd, J = 7.4, 1.5, 0,8 Hz, 1 H), 6.85 (ddd, J = 8.3, 2.6, 1.0 Hz, 1 H), 6.83-6.81 (m, 1 H) 5.11 (s, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 3.68 (s, 2 H) SES 171.3, 159.8, 137.4, 133.9, 129.6, 129.3, 128.6, 127.1, 120,2, 113.9, 113.3, 66,4, 55.2, 41,4 ESI beregnet årlig beløp for C16H16O3 (M + Na)+ 279.0992, fant 279.0990
3-methoxybenzyl butyrate (10) Rf = 0,68;
fargeløs olje		 Ses 7.27 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 6.93 (ddd, J = 7.5, 1.6, 0,8 Hz, 1 H), 6,90-6,88 (m, 1 H), 6.86 (ddd, J = 8.2, 2.6, 1.0 Hz, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 2,35 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 1,68 (h, J = 7,4 Hz, 2 H), 0,95 (t J = 7,4 Hz, 3 H). SES 173.5, 159.8, 137.7, 129.6, 120.3, 113.7, 113.6, 65.9, 55.2, 36,2, 18,5, 13.7 ESI beregnet årlig beløp for C12H16O3 (M + Na)+ 231.0992, fant 231.0991
3-methoxybenzyl hexanoate (11) Rf = 0.74;
fargeløs olje		 Ses 7.27 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 6.93 (ddd, J = 7.5, 1.6, 0,6 Hz, 1 H), 6,90-6,88 (m, 1 H), 6,85 (ddd, J = 8.2, 2.6, 0,9 Hz, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 2,35 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 1.74-1.56 (m, 2 H), 1.39-1,25 (m 4 H), 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3 H) SES 173.6, 159.8, 137.7, 129.6, 120.3, 113.7, 113.6, 65.9, 55.2, 34,3, 31.3, 24,7, 22,3, 13,9 ESI beregnet årlig beløp for C14H20O3 (M + Na)+ 259.1305, fant 259.1304
3-methoxybenzyl decanoate (12) Rf = 0.71;
fargeløs olje		 Ses 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.93 (ddd, J = 7.5, 1.6, 0,6 Hz, 1 H), 6,90-6.87 (m, 1 H), 6,88 (ddd, J = 8.3, 2.5, 0,6 Hz, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 2,35 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 1.76-1.52 (m, 2 H), 1.42-1.12 (m 12 H), 0,88 (t, J = 7.0 Hz, 3 H) SES 173.7, 159.8, 137.7, 129.6, 120.3, 113.7, 113.6, 65.9, 55.2, 34,3, 31,9, 29,4, 29,3, 29,2, 25.0, 22,7, 14,1-TOMMERS ESI beregnet årlig beløp for C18H28O3 (M + Na)+ 315.1931, fant 315.1931
diphenylmethyl cinnamate (13) diphenylmethanol Rf = 0.47;
Fabrikat Rf = 0,66; hvit solid		 Ses 7.79 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 7.60-7.54 (m, 2t), 7.46-7,36 (m, 11 H), 7.35-7,30 (m, 2t), 7.05 (s, 1 H), 6,60 (d, J = 16,0 Hz, 1 H) SES 166.0, 145.4, 140.3, 134.4, 130,4, 128.9, 128.5, 128.2, 127.9, 127.2, 118.0, 77.0 ESI beregnet årlig beløp for C22H18O2 (M + Na)+ 337.1199, fant 337.1191
diphenylmethyl phenylacetate (14) Rf = 0,66;
lys gul olje		 Ses 7.35-7.19 (m, 15H), 6.87 (s, 1H), 3,72 (s, 2H) SES 170.4, 140.1, 133.8, 129.4, 128.6, 128.5, 127.9, 127.1, 127.0, 77.2, 41.7 ESI beregnet årlig beløp for C21H18O2 (M + Na)+ 325.1199, fant 325.1201
diphenylmethyl butyrate (15) Rf = 0.72;
lys gul olje		 Ses 7.37-7,30 (m, 10H), 7.29-7.25 (m, 2t), 6.89 (s, 1H), 2.40 (t, J = 7,5 Hz, 2t), 1,69 (h, J = 7,4 Hz, 2t), 0.93 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) SES 172.6, 140.4, 128.5, 127.8, 127.1, 76.6, 36,5, 18,5, 13.7 ESI beregnet årlig beløp for C17H18O2 (M + Na)+ 277.1199, fant 279.1197
diphenylmethyl hexanoate (16) Rf = 0.76;
lys gul olje		 Ses 7,36-7.29 (m, 8H), 7.29-7.24 (m, 2t), 6.89 (s, 1H), 2.41 (t, J = 7,5 Hz, 2t), 1.72-1,60 (m, 2t) 1,36-1.21 (m, 4 H), 0.87 (t, J = 7.0 Hz, 3 H) SES 172.8, 140.4, 128.5, 127.8, 127.1, 76.6, 34.6, 31.3, 24.6, 22,3, 13,9 ESI beregnet årlig beløp for C19H22O2 (M + Na)+ 305.1512, fant 305.1509
diphenylmethyl decanoate (17) Rf = 0.76;
lys gul olje		 Ses 7.35-7.29 (m, 8H), 7.29-7.23 (m, 2t), 6.89 (s, 1H), 2.41 (t, J = 7,5 Hz, 2t), 1.71-1,59 (m, 2t) 1,33-1,18 (m, 12 H), 0.87 (t, J = 7.0 Hz, 3 H) SES 172.8, 140.4, 128.5, 127.9, 127.1, 76.6, 34.6, 31,9, 29,4, 29,3, 29.1, 25.0, 22,7, 14,1-TOMMERS ESI beregnet årlig beløp for C23H30O2 (M + Na)+ 361.2138, fant 361.2150

Tabell 1. Tabuleringene data for forbindelser 8-17. Kjemiske Skift (ses) rapporteres i ppm og kopling konstanter (J) rapporteres i hertz (Hz). Signaler rapporteres som singlet (s), doublet (d), triplett (t), quartet (q), multiplet (m) eller kombinasjon av de ovennevnte. HRMS data rapporteres m/z.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

Metodikken presenteres her ble utviklet for å redusere farene fra løsemiddel forbundet med en tradisjonell Steglich esterification ved hjelp av et grønnere løsemiddel system og redusere behovet for kolonnen kromatografi8,9. Sammenlignbare reaksjonen gir og priser kan oppnås med bruk av acetonitrile i stedet for tørr klorinerte løsningsmidler eller DMF22.

Flere viktige trinn aktiverer effektiv rensing av produktet uten behov for kromatografi. Etter reaksjon er på acetonitrile første fjernet av roterende fordampning. Fjerning av løsemiddel er viktig, som acetonitrile er blandbar med vann og vil påvirke partisjonering reaksjon komponenter under utvinning og vaske trinnene. Grunnleggende urenheter, inkludert DMAP, EDC og urea biprodukter, fjernes deretter med syre vask trinn. Eventuelle gjenværende karboksylsyre fjernes under grunnleggende vask trinnene. Dermed kan alle reagenser og urenheter fjernes, forlater ester i organisk laget. Etterfølgende tørking og fjerning førte til høy avkastning av ren ester produkter.

Justeringer av protokollen var nødvendig for å oppnå høy avkastning av ester produkt for bruk av sekundære alkoholer eller svært hydrofobe karboksylsyrer. Reaksjonen for sekundær- eller electron mangelfull alkoholer er lavere enn primære alkoholer, så det er nødvendig enten øke reaksjon temperaturen (60 ° C) eller kjøre reaksjonen for lengre perioder ved romtemperatur. I tillegg fant vi at overflødig karboksylsyre ikke kan brukes hvis syre er uløselig i mettet natriumbikarbonat vaskeløsning. For lang kjede karboksylsyre, som decanoic syre, ha reaksjonsblandingen en 1:1-forhold av alkohol til karboksylsyre reagenser å unngå en karboksylsyre urenhet i sluttproduktet.

Ulike karboksylsyre og alkohol partnere kan brukes i dannelsen av estere, vist her og i tidligere arbeid22. Estere av høyere alkoholer har imidlertid ikke vært isolert med gjeldende metodikk. Muligheten til å par karboksylsyre til sterically hindret høyere alkoholer er en vanlig anvendelse av Steglich esterification23, er manglende evne til å få estere med høyere alkoholer en begrensning av gjeldende metodikken. Vi arbeider NMR kinetics studier for å undersøke mekanisme og begrensninger av denne reaksjonen både i acetonitrile -d3 og kloroform -d. I fremtiden, håper vi å tilpasse metoden å aktivere syntesen av estere med høyere alkoholer.

I sammendraget beskriver dette verket en grønnere Steglich esterification protokoll som kan benyttes for syntese av estere av ulike karboksylsyre med primær, sekundær, benzylic og allylic alkoholer og fenoler. Metodene gir en mindre farlig alternativ til en vanlig esterification reaksjon.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

Forfatterne ikke avsløre.

Acknowledgments

Denne forskningen ble støttet av Siena College og senter for Undergraduate Research og kreativ aktivitet. Vi takker Dr. Thomas Hughes og Dr. Kristopher Kolonko for nyttig samtaler, Ms. Allycia Barbera for tidlig arbeid på denne metodikk, og Siena College Stewarts avansert instrumentering og teknologien (SAInT) senter for instrumentering ressurser.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
trans -cinnamic acid Acros Organics 158571000
butyric acid Sigma-Aldrich B103500 Caution: corrosive
hexanoic acid Sigma-Aldrich 153745-100G Caution: corrosive
decanoic acid Sigma-Aldrich 21409-5G Caution: corrosive
phenylacetic acid Sigma-Aldrich P16621-5G
3-methoxybenzyl alcohol Sigma-Aldrich M11006-25G
diphenylmethanol Acros Organics 105391000 Benzhydrol
chloroform-d Acros Organics 166260250 99.8% with 1% v/v tetramethylsilane, Caution: toxic
hexane BDH Chemicals BDH1129-4LP Caution: flammable
ethyl acetate Sigma-Aldrich 650528 Caution: flammable
diethyl ether Fisher Scientific E138-500 Caution: flammable
acetonitrile Fisher Scientific A21-1 ACS Certified, >99.5%, Caution: flammable
4-dimethylaminopyridine Acros Organics 148270250 Caution: toxic
magnesium sulfate Fisher Scientific M65-3
hydrochloric acid, 1 M Fisher Scientific S848-4 Caution: corrosive
sodium chloride BDH Chemicals BDH8014
sodium bicarbonate Fisher Scientific S25533B
1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride Chem-Impex 00050 Caution: skin and eye irritant
thin layer chromatography plates EMD Millipore 1055540001 aluminum backed sheets
Note: All commercially available reagents and solvents were used as received without further purification.

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Williams, A., Ibrahim, I. T. Carbodiimide chemistry: recent advances. Chemical Reviews. 81 (6), 589-636 (1981).
  2. Höfle, G., Steglich, W., Vorbrüggen, H. 4-Dialkylaminopyridines as Highly Active Acylation Catalysts. [New synthetic method (25)]. Angewandte Chemie International Edition in English. 17 (8), 569-583 (1978).
  3. Neises, B., Steglich, W. Simple Method for the Esterification of Carboxylic Acids. Angewandte Chemie International Edition in English. 17 (7), 522-524 (1978).
  4. Tsvetkova, B., Tencheva, J., Peikov, P. Esterification of 7-theophyllineacetic acid with diethylene glycol monomethyl ether. Acta pharmaceutica. 56 (2), Zagreb, Croatia. 251-257 (2006).
  5. Tsakos, M., Schaffert, E. S., Clement, L. L., Villadsen, N. L., Poulsen, T. B. Ester coupling reactions - an enduring challenge in the chemical synthesis of bioactive natural products. Natural Product Reports. 32 (4), (2015).
  6. Morales-Serna, J., et al. Using Benzotriazole Esters as a Strategy in the Esterification of Tertiary Alcohols. Synthesis. 2010 (24), 4261-4267 (2010).
  7. Anastas, P., Eghbali, N. Green Chemistry: Principles and Practice. Chemical Society Reviews. 39 (1), 301-312 (2010).
  8. Constable, D. J. C., Jimenez-Gonzalez, C., Henderson, R. K. Perspective on solvent use in the pharmaceutical industry. Organic Process Research and Development. 11 (1), 133-137 (2007).
  9. Byrne, F. P., et al. Tools and techniques for solvent selection: green solvent selection guides. Sustainable Chemical Processes. 4 (1), 7 (2016).
  10. Hossaini, R., Chipperfield, M. P., Montzka, S. A., Rap, A., Dhomse, S., Feng, W. Efficiency of short-lived halogens at influencing climate through depletion of stratospheric ozone. Nature Geoscience. 8 (3), (2015).
  11. Corker, E. C., Mentzel, U. V., Mielby, J., Riisager, A., Fehrmann, R. An alternative pathway for production of acetonitrile: ruthenium catalysed aerobic dehydrogenation of ethylamine. Green Chemistry. 15 (4), 928-933 (2013).
  12. McConvey, I. F., Woods, D., Lewis, M., Gan, Q., Nancarrow, P. The Importance of Acetonitrile in the Pharmaceutical Industry and Opportunities for its Recovery from Waste. Organic Process Research & Development. 16 (4), 612-624 (2012).
  13. Jad, Y. E., et al. Peptide synthesis beyond DMF: THF and ACN as excellent and friendlier alternatives. Organic & Biomolecular Chemistry. 13 (8), 2393-2398 (2015).
  14. Williams, J., et al. Quantitative method for the profiling of the endocannabinoid metabolome by LC-atmospheric pressure chemical ionization-MS. Analytical Chemistry. 79 (15), 5582-5593 (2007).
  15. Benmansour, F., et al. Discovery of novel dengue virus NS5 methyltransferase non-nucleoside inhibitors by fragment-based drug design. European Journal of Medicinal Chemistry. 125, 865-880 (2017).
  16. Maier, W., Corrie, J. E. T., Papageorgiou, G., Laube, B., Grewer, C. Comparative analysis of inhibitory effects of caged ligands for the NMDA receptor. Journal of Neuroscience Methods. 142 (1), 1-9 (2005).
  17. Schwartz, E., et al. Water soluble azido polyisocyanopeptides as functional β-sheet mimics. Journal of Polymer Science Part A: Polymer Chemistry. 47 (16), 4150-4164 (2009).
  18. Hangauer, M. J., Bertozzi, C. R. A FRET-Based Fluorogenic Phosphine for Live-Cell Imaging with the Staudinger Ligation. Angewandte Chemie International Edition. 47 (13), 2394-2397 (2008).
  19. Hsieh, P. -W., Chen, W. -Y., Aljuffali, I., Chen, C. -C., Fang, J. -Y. Co-Drug Strategy for Promoting Skin Targeting and Minimizing the Transdermal Diffusion of Hydroquinone and Tranexamic Acid. Current Medicinal Chemistry. 20 (32), 4080-4092 (2013).
  20. Moretto, A., et al. A Rigid Helical Peptide Axle for a [2]Rotaxane Molecular Machine. Angewandte Chemie International Edition. 48 (47), 8986-8989 (2009).
  21. Hanessian, S., McNaughton-Smith, G. A versatile synthesis of a β-turn peptidomimetic scaffold: An approach towards a designed model antagonist of the tachykinin NK-2 receptor. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 6 (13), 1567-1572 (1996).
  22. Lutjen, A. B., Quirk, M. A., Barbera, A. M., Kolonko, E. M. Synthesis of (E)-cinnamyl ester derivatives via a greener Steglich esterification (In Press). Bioorganic & Medicinal Chemistry. , (2018).
  23. Wang, Z. Steglich Esterification. Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents. , John Wiley & Sons, Inc. Hoboken, NJ, USA. (2010).
  24. Padias, A. B. Making the Connections: A How-To Guide for Organic Chemistry Lab Techniques. , Hayden McNeil. Plymouth, MI. (2011).
  25. Zubrick, J. W. The Organic Chem Lab Survival Manual: A Student's Guide to Techniques. , 10th edition, John Wiley & Sons. (2015).

Tags

Kjemi problemet 140 kjemi Steglich esterification carbodiimide kopling grønn kjemi cinnamyl ester derivater butyric ester derivater hexanoic ester derivater decanoic ester derivater
Syntese av estere Via en grønnere Steglich Esterification i Acetonitrile
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Lutjen, A. B., Quirk, M. A.,… More

Lutjen, A. B., Quirk, M. A., Kolonko, E. M. Synthesis of Esters Via a Greener Steglich Esterification in Acetonitrile. J. Vis. Exp. (140), e58803, doi:10.3791/58803 (2018).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter