Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Chemistry
Click here for the English version

Chemistry

Синтез сложных эфиров через зеленее этерификации Steglich в ацетонитриле

Published: October 30, 2018 doi: 10.3791/58803
Automatic Translation
1, 1, 1
1Department of Chemistry and Biochemistry, Siena College

Summary

Изменение реакции этерификации Steglich был использован для синтезировать небольшую библиотеку Эстер производных с первичными и вторичными спиртами. Методология использует негалогенированных и зеленее растворителей, ацетонитриле и позволяет изоляции продукта в высокой урожайности без необходимости для хроматографического очистки.

Abstract

Эстерификация Steglich является широко используется реакция синтеза эфиры карбоновых кислот и спиртов. В то время как эффективное и мягкий, реакция является обычно осуществляется с использованием хлорированных или Амида растворителя систем, которые являются опасными для здоровья человека и окружающей среды. Наша методика использует ацетонитриле, зеленее и менее опасных растворителей системы. Этот протокол экспонатов ставок и доходности, которые сопоставимы с традиционными растворителя систем и использует добыча и последовательность мыть, что исключает необходимость для очистки эфира продукта через колоночной хроматографии. Этот общий метод может использоваться для пара различных карбоновых кислот с 1° и 2° алифатических спиртов, benzylic и аллильных спирты и фенолов для получения чистого эфиров в высокие урожаи. Цель Протокола, подробно здесь это зеленее альтернативой общая реакция этерификации, который мог бы служить полезным для эфира синтеза в академических и промышленных применений.

Introduction

Эстер соединения широко используются для приложений, таких как вкус соединений, Фармацевтика, Косметика и материалы. Обычно использование Карбодиимиды, муфты реагенты используется для облегчения формирования эфира карбоновой кислоты и алкоголя1. Например, в Steglich этерификации, методы (DCC) реагирует с карбоновые кислоты в присутствии 4-dimethylaminopyridine (ДМАП) сформировать активированные производное кислоты, как правило в систему хлорированных растворителей или диметилформамид (DMF)2,3,4. Активированные кислоты производные затем подвергается нуклеофильного ацил замещения с алкоголем сформировать Эстер продукт, который обычно очищается через хроматографии. Эстерификация Steglich позволяет мягкий муфта больших, сложных карбоновых кислот и спирты, включая труднодоступных препятствуют вторичных и третичных спиртов2,5,6. Цель этой работы заключается в том, чтобы изменить стандартный протокол этерификации Steglich предоставлять greener синтетический вариант для этой общей реакции этерификации.

Одним важным аспектом в разработке новой синтетической методологии должна стремиться свести к минимуму использование и формирование опасных веществ. Двенадцать принципов Зеленая химия7 может использоваться для предоставления руководства для создания безопасного синтезы. Некоторые из них включают предотвращение образования отходов (принцип 1) и использования безопасного растворителей (принцип 5). В частности растворители приходится 80-90% массы неводных материалов в8фармацевтического производства. Таким образом изменение протокола использовать менее опасные растворитель может сделать большое влияние на зелень органических реакции.

Steglich реакции этерификации часто использовать безводный хлорированных растворителей систем или функцию DMF; Однако эти растворители вызывают озабоченность для окружающей среды и здоровья человека. Дихлорметан (CH2Cl2) и хлороформе (КХКЛ3) вероятных человеческих канцерогенов и DMF имеет проблемы репродуктивной токсичности9. Кроме того CH2Cl2 — озоноразрушающих10. Таким образом менее опасные растворитель для Steglich этерификации бы большой полезности. Хотя есть не еще зеленый замены для полярных апротонных растворителях, Ацетонитрил рекомендуется как зеленее заменой CH2Cl2, КХКЛ3и DMF9. Ацетонитрил в настоящее время производится в качестве побочного продукта при производстве акрилонитрила; Однако зеленый синтез Ацетонитрил из биомассы в академической масштабе сообщил11, и возможные варианты для повторного использования и восстановления от потоков отходов в настоящее время исследованы12. Ацетонитрил ранее использовался как экологичных альтернативных растворителей для Карбодиимиды, муфты реакции в пептидной Твердофазный синтез сформировать амидных связей13. Использования Ацетонитрил в качестве растворителя системы для Steglich esterifications была продемонстрирована14,,,1516,,1718,19 20,21; Однако эти методы не были сосредоточены на зеленый аспект растворителя и также использовать дополнительные очищение через колоночной хроматографии.

Уменьшая потребность для колоночной хроматографии в качестве шага очистки также сводит к минимуму опасных растворителей отходы8. В дополнение к использованию менее опасных растворителей реакции, методология позволяет изоляции высоко чистый продукт без необходимости для хроматографии. Традиционно используемые методы (DCC) муфта реагент замещается 1-этил - 3-(3-dimethylaminopropyl) Карбодиимиды гидрохлорид (EDC). Основные амины функциональной группы на этот реагент позволяет побочные реакции и любые остаточные реагенты удаляемого через шаги кислой и основной стирки.

С целым рядом партнеров (рис. 1) кислоты и алкоголя может использоваться протокол, представленные в настоящем документе. Он был использован для синтеза небольшую библиотеку Коричный эфир производных с помощью начального, среднего, бензил и хлористый аллил спирты и фенолов22. Кроме того, скорость реакции этерификации в ацетонитриле сопоставима с в хлорированных растворителей систем ДМФ, без необходимости для сухой или перегонять Ацетонитрил до реакции22и. Эфиры, синтезированных из высших спиртов не были изолированы, которая в настоящее время ограничение по сравнению с традиционной Steglich этерификации в методологии хлорированных растворителей23. Кроме того другие кислоты лабильного группы могут быть затронуты кислоты стирки шаги, потенциально требующих колоночной хроматографии для очистки после удаления ацетонитриле. Несмотря на эти ограничения реакция является поверхностным и общий метод синтеза эфиров в высокой урожайности, с использованием целого ряда компонентов алкоголя и карбоновые кислоты. Использование экологичных жидкостной системы и высокой чистоты без необходимости для хроматографии шаги сделать этот протокол привлекательной альтернативой традиционной Steglich этерификации.

Figure 1
Рисунок 1. Общая реакция схема. Общая схема для реакции включает в себя муфты карбоновые кислоты и алкоголя, которое облегчается с использованием реагента муфта Карбодиимиды (1-этил - 3 - Карбодиимиды гидрохлорид (3-dimethylaminopropyl), или EDC) и (4-dimethylaminopyridine ДМАП) в ацетонитриле. Чтобы продемонстрировать широту реакции, эфиры были сформированы с использованием различных кислот (1-5) с начальной (6) или средних (7) алкоголя. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

Внимание: Консультации листы данных безопасности (НСДП) до использования химических веществ в этой процедуре. Использовать надлежащие средства личной защиты (СИЗ) включая всплеск очки, лаборатории пальто и нитрил или бутила перчатки как многие реагентов и растворителей коррозионные или легковоспламеняющиеся. Выполните все реакции в зонта. Это ненужные сухого стекла или использовать атмосфере азота для этого протокола.

1. Карбодиимиды муфта реакции для первичных спиртов

  1. 50 мл вокруг нижней колбе, объединить (E)-Коричная кислота (151 мг, 1.02 ммоль, 1.2 equiv), ДМАП (312 мг, 2.55 ммоль, 3 equiv) и EDC (244 мг, 1.28 ммоль, 1.5 equiv). Добавьте в смесь вместе с движение бар Ацетонитрил (15 мл) и 3-methoxybenzyl спирт (98 мкл, 0,85 ммоль, 1 equiv).
    Предупреждение: Ацетонитрил является горючих растворителей.
  2. Зажим колбу в водяной бане 40 ° C и перемешайте реакции.
    Примечание: Если реакция включает ароматный спирт, контролировать реакцию для потери спирта через тонкослойной хроматографии (ТСХ) с использованием 1:3 этиловый ацетат/гексан. Реакция завершается, когда пятно алкоголя больше не виден на пластину TLC путем облучения УФ лампой.

2. Добыча реакционной

  1. После реакции как указано методом ТСХ или после 45 минут, удалите Ацетонитрил под пониженным давлением, с использованием роторный испаритель для получения солидной сырой.
    Примечание: Вы сможете найти дополнительные ресурсы для информации относительно использования роторный испаритель24,25.
  2. Для остатка добавьте диэтиловым эфиром (20 мл) и 1 М HCl (20 мл). Вихрем настой растворить остатки в жидкостной слои.
    Предупреждение: диэтиловый эфир является легковоспламеняющимся растворителя.
    Примечание: Для снижения опасности растворителей, этилацетат может использоваться вместо диэтиловый эфир; Однако существует больший потенциал для формирования эмульсии на этапах добычи и мыть.
  3. Залейте раствор в воронку separatory. Промойте испарения колбу с дополнительным диэтиловым эфиром (5 мл) и добавьте полоскание separatory воронка.
  4. Осторожно встряхните separatory воронка для извлечения продукта в слой эфира, периодически вентиляции. Разрешить слои для разделения, а затем удалите водный слой, слив его из нижней части воронки в колбу Эрленмейера или стакан.
    Примечание: Вы сможете найти дополнительные ресурсы для получения информации о добычи и использования24,separatory воронка25.

3. мытье процедура

  1. В органическом слое, остающихся в separatory воронка добавить 1 М HCl (20 мл) и осторожно встряхните separatory колбу, периодически вентиляции. Разрешить слои для разделения, а затем удалите водный слой, слив его из нижней части воронки в колбу Эрленмейера или стакан.
  2. Повторите процедуру Стиральная с насыщенных бикарбоната натрия раствор (2 x 20 мл) и затем насыщенных натрия хлорида раствор (20 мл).
  3. Вылейте органический слой из верхней части separatory воронка в чистую колбу Эрленмейера, сухой слой с сульфатом магния, и гравитации фильтр раствор через фильтровальную бумагу в колбе массированный испарения.
    Примечание: Пожалуйста смотрите дополнительные ресурсы для получения информации о зубов и применение сульфата магния сушильный агент24,25.
  4. Удаление растворителя диэтиловый эфир под пониженным давлением, с использованием роторный испаритель.
  5. Анализировать образец продукта 1H, 13C ЯМР спектроскопии в CDCl3 и масс-спектрометрии.
    Примечание: Вы сможете найти дополнительные ресурсы для получения информации относительно подготовки проб для ЯМР анализ24,25.

4. Карбодиимиды муфта реакции для среднего и электронно недостаточным спиртов

  1. 50 мл вокруг нижней колбе, объединить (E)-Коричная кислота (151 мг, 1.02 ммоль, 1.2 equiv), ДМАП (312 мг, 2.55 ммоль, 3 equiv) и EDC (244 мг, 1.28 ммоль, 1.5 equiv). Добавьте в смесь вместе с движение бар Ацетонитрил (15 мл) и diphenylmethanol (157 мг, 0,85 ммоль, 1 equiv).
    Предупреждение: Ацетонитрил является горючих растворителей.
  2. Зажим колбу и перемешать реакции при комнатной температуре на 24 ч. Вставка воздушным конденсатором горловину колбы для сведения к минимуму испарения растворителя.
  3. Выполните извлечение реакционной и мытье процедуры, описанные в шагах 2-3 выше.

5. Карбодиимиды муфта реакция для длинной цепью или гидрофобные карбоновых кислот

  1. 50 мл вокруг нижней колбе объедините Каприновая кислота (146 мг, 0,85 ммоль, 1 equiv), ДМАП (312 мг, 2.55 ммоль, 3 equiv) и EDC (244 мг, 1.28 ммоль, 1.5 equiv). Добавьте в смесь вместе с движение бар Ацетонитрил (15 мл) и diphenylmethanol (157 мг, 0,85 ммоль, 1 equiv).
    Предупреждение: Ацетонитрил является горючих растворителей.
  2. Зажим колбу и перемешать реакции при комнатной температуре на 24 ч. Вставка воздушным конденсатором горловину колбы для сведения к минимуму испарения растворителя. Если используется первичный спирт, перемешайте реакции на водяной бане при 40 ° C в течение 1 ч.
  3. Выполните извлечение реакционной и мытье процедуры, описанные в шагах 2-3 выше.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

С помощью модифицированных Steglich этерификации в ацетонитриле, следуют кислотно щелочного извлечения реакционной, 3-methoxybenzyl метилэкгоина (8) был получен как светло-желтого цвета масло (205 мг, 90% урожая) без необходимости для колоночной хроматографии. 1 H и 13C NMR спектров представлены в рисунке 2 для подтверждения структуры и указать чистоты.

Соединений, 9-17 были синтезированы, используя аналогичный протокол (рис. 3) с урожайностью 77-90%. Все соединения были проанализированы 1H, 13C ЯМР спектроскопии и высоким разрешением масс-спектрометрия (СУЛР) и оказалась аналогичной чистоты в 3-methoxybenzyl метилэкгоина методом ЯМР анализа. Табличных данных для соединений 8-17 приводится в таблице 1.

Для получения оптимальной урожайности и чистоты для соединений 12-17были внесены незначительные изменения общего протокола для первичных спиртов. Вторичные алкоголь реакции были работать за 24 ч при комнатной температуре, чтобы позволить реакции пойти к завершению22. Каприновая кислота реакций используя 1.2 эквиваленты карбоновые кислоты 1 эквивалент алкоголя для первичных и вторичных спиртов принесли эфиры с примесью Каприновая кислота (рис. 4). Длинноцепочечных кислота не растворим в слоях основной водный мыть и остается в органическом слое. Другие гидрофобные кислоты может ведут себя аналогично. Эта проблема была решена путем использования молярное соотношение 1:1 каприновая кислоты, алкоголя, который произвел продукции чистого эфира. Длиннее время реакции (60 мин) требовалось для первичного алкоголь реакции идти до завершения для реакции молярное соотношение 1:1.

Figure 2
Рисунок 2. 1 H и 13C NMR спектров для 3-methoxybenzyl метилэкгоина (8). С структурой продукта показаны 1H ЯМР спектра (A) и 13C NMR спектра (B) 3-methoxybenzyl метилэкгоина. Соответствующих назначениях обозначены на каждом спектра и были подтверждены с помощью 1H -1H COSY, 1H -13C HSQC и 1H -13C HMBC ЯМР 2D экспериментов. Спектры были получены после удаления растворителя; без дополнительной очистки шаги были использованы. Чистоту этого соединения является представителем всех реакций, тестирование. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.

Figure 3
Рисунок 3. Эстер структур, синтезируются с помощью методологии. Пяти кислоты (1-5, рис. 1) были объединены с первичного или вторичного алкоголя (6 и 7, соответственно, рис. 1). Эстер структур (8-17) показываются вместе с процент доходности для реакции. TLC (1:3 этиловый ацетат/гексан) за потери спирта контролируются реакции. Первичный спирт реакции были запущены при 40 ° C в водяной бане для 45 мин для эфиры 8-11 и 60 мин для Эстер 12. Вторичные алкоголь реакции были работать за 24 ч при комнатной температуре. Для реакций Каприновая кислота (12 и 17) 1 Молярная эквивалент карбоновые кислоты алкоголь был использован вместо 1.2 эквиваленты. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.

Figure 4
Рисунок 4. 1 H NMR спектров для diphenylmethyl деканоат (17) с помощью должен и молярной эквиваленты алкоголя карбоновые кислоты 1:1. (A) Каприновая кислота (1.2 equiv, top или 1 equiv, внизу) был прореагировало с diphenylmethanol (1 equiv), EDC (1,5 equiv) и ДМАП (3 equiv) в ацетонитриле. Реакции были перемешивают при комнатной температуре на 24 часа и затем Эстер был изолирован через протокол извлечения и мыть. Остаточные Каприновая кислота остается в продукте, когда карбоновые кислоты используется в избытке, как он не растворим в основной водный слой. Сигнал на 2,35 ppm, показано на врезные указывает остаточное карбоновые кислоты в образце продукта. (B) использование соотношении 1:1 карбоновые кислоты к алкоголю позволяет чистой изоляции эфира, обозначается потери сигнала на 2,35 млн. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.

Соединение Rf (1:3 EtOAc/hex); внешний вид 1 H ЯМР (500 МГц,3CDCl) 13 C ЯМР (126 МГц,3CDCl) HRMS
3-methoxybenzyl метилэкгоина (8) 3-methoxybenzyl спирт Rf = 0,27; Продукта Rf = 0,61; светло желтого масла Δ 7,77 (d, J = 16.0 Гц, 1 H), 7,60-7.50 (м, Ч. 2), 7,49 – 7.36 (m, 3 Ч), 7.33 (t, J = 7,8 Гц, 2 H), 7,03 (ddd, J = 7,4, 1.5, 0,8 Гц, 1 Ч), 7.02 – 6,97 (m, 1 H), 6,91 (ddd, J = 8,3, 2.6, 1.0 Гц, 1 Ч), 6.53 (d, J = 16.0 Гц 1 Ч), 5.26 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H) Δ 166.8, 159,8 145.2, 137,6, 134,4, 130,4, 129,7, 128.9, 128.1, 120,4, 117.9, 113,8, 113,7, 66.2, 55,3 ESI calcd C17H16O3 (M + Na)+ 291.0992, нашли 291.0993
3-methoxybenzyl этилфенилацетат (9) Rf = 0,57;
светло желтого масла		 Δ 7,35 – 7.27 (m, 5 Ч), 7.25 (t, J = 8.6 Гц, 1 H), 6.89 (ddd, J = 7,4, 1.5, 0,8 Гц, 1 Ч), 6,85 (ddd, J = 8,3, 2.6, 1.0 Гц, 1 Ч), 6.83 — 6,81 (m, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 3.77 (s, 3 Ч), 3.68 (s, 2 H) Δ 171.3, 159,8 137,4, 133.9, 129.6, 129.3, 128,6, 127.1, 120,2, 113.9, 113,3, 66,4, 55.2, 41,4 ESI calcd C16H16O3 (M + Na)+ 279.0992, нашли 279.0990
3-methoxybenzyl бутират (10) Rf = 0.68;
бесцветное масло		 Δ 7.27 (t, J = 7.7 Гц, 1 H), 6.93 (ddd, J = 7,5, 1.6, 0,8 Гц, 1 Ч), 6.90-6,88 (m, 1 H), 6,86 (ddd, J = 8.2, 2.6, 1.0 Гц, 1 Ч), 5.09 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 Ч), 2.35 (t, J = 7,4 Гц, 2 H), 1,68 (h, J = 7,4 Гц, 2 H), 0,95 (t J = 7,4 Гц, 3 Ч). Δ 173,5, 159,8 137,7, 129.6, 120,3, 113,7, 113.6, 65,9, 55.2, 36,2, 18,5, 13,7 ESI calcd C12H16O3 (M + Na)+ 231.0992, нашли 231.0991
3-methoxybenzyl hexanoate (11) Rf = 0,74;
бесцветное масло		 Δ 7.27 (d, J = 7.7 Гц, 1 H), 6.93 (ddd, J = 7,5, 1.6, 0,6 Гц, 1 Ч), 6.90-6,88 (m, 1 H), 6,85 (ddd, J = 8.2, 2.6, 0,9 Гц, 1 Ч), 5.09 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 Ч), 2.35 (t, J = 7,5 Гц, 2 H), 1,74 – 1,56 (м, Ч. 2), 1.39 – 1,25 (м 4 Ч), 0,89 (t, J = 7.1 Гц, 3 H) Δ 173,6, 159,8 137,7, 129.6, 120,3, 113,7, 113.6, 65,9, 55.2, 34,3, 31.3, 24,7, 22,3, 13,9 ESI calcd C14H20O3 (M + Na)+ 259.1305, нашли 259.1304
3-methoxybenzyl деканоат (12) Rf = 0,71;
бесцветное масло		 Δ 7.27 (t, J = 7.9 Гц, 1 H), 6.93 (ddd, J = 7,5, 1.6, 0,6 Гц, 1 Ч), 6,90 – 6,87 (m, 1 H), 6,88 (ddd, J = 8,3, 2.5, 0,6 Гц, 1 Ч), 5.09 (s, 2 H), 3,80 (s, 3 Ч), 2.35 (t, J = 7.6 Гц, 2 H), 1,76 – 1.52 (м, Ч. 2), 1.42 – 1.12 (м 12 Ч), 0.88 (t, J = 7.0 Гц, 3 H) Δ 173,7, 159,8 137,7, 129.6, 120,3, 113,7, 113.6, 65,9, 55.2, 34,3, 31,9, 29,4, 29,3, 29,2, 25,0, 22,7, 14.1 ESI calcd C18H28O3 (M + Na)+ 315.1931, нашли 315.1931
diphenylmethyl метилэкгоина (13) diphenylmethanol Rf = 0,47;
Продукта Rf = 0,66; белый твердый		 Δ 7.79 (d, J = 16.0 Гц, 1 H), 7,60-7,54 (м, Ч. 2), 7.46-7.36 (м, 11 H), 7.35-7.30 (м, Ч. 2), 7.05 (s, 1 H), 6.60 (d, J = 16.0 Гц, 1 H) Δ 166.0, 145,4 140.3, 134,4, 130,4, 128.9, 128,5, 128.2, 127,9, 127.2, 118.0, 77.0 ESI calcd C22H18O2 (M + Na)+ 337.1199, нашли 337.1191
diphenylmethyl этилфенилацетат (14) Rf = 0,66;
светло желтого масла		 Δ 7,35 – (m, 15H), 7.19 6,87 (s, 1H), 3,72 (s, 2H) Δ 170.4, 140.1 133.8, 129.4, 128,6, 128,5, 127,9, 127.1, 127.0, 77,2, 41,7 ESI calcd C21H18O2 (M + Na)+ 325.1199, нашли 325.1201
diphenylmethyl бутират (15) Rf = 0.72;
светло желтого масла		 Δ 7.37-7.30 (м, 10H), 7.29 – 7.25 (м, Ч. 2), 6.89 (s, 1H), 2,40 (t, J = 7,5 Гц, 2 H), 1.69 (h, J = 7,4 Гц, 2 H), 0.93 (t, J = 7,4 Гц, 3 H) Δ 172.6, 140.4 128,5, 127,8, 127.1, 76.6, 36,5, 18,5, 13,7 ESI calcd C17H18O2 (M + Na)+ 277.1199, нашел 279.1197
diphenylmethyl hexanoate (16) Rf = 0,76;
светло желтого масла		 Δ 7.36-7,29 (m, 8H), 7.29 – 7.24 (м, Ч. 2), 6.89 (s, 1H), 2,41 (t, J = 7,5 Гц, 2 H), 1.72-1.60 (м, Ч. 2), 1,36-1.21 (m, 4 Ч), 0,87 (t, J = 7.0 Гц, 3 H) Δ 172.8, 140.4 128,5, 127,8, 127.1, 76.6, 34,6, 31.3, 24,6, 22,3, 13,9 ESI calcd C19H22O2 (M + Na)+ 305.1512, нашли 305.1509
diphenylmethyl деканоат (17) Rf = 0,76;
светло желтого масла		 Δ 7,35 – 7,29 (m, 8H), 7.29-7,23 (м, Ч. 2), 6.89 (s, 1H), 2,41 (t, J = 7,5 Гц, 2 H), 1.71 – 1,59 (м, Ч. 2), 1.33-1.18 (м, 12 Ч), 0,87 (t, J = 7.0 Гц, 3 H) Δ 172.8, 140.4 128,5, 127,9, 127.1, 76.6, 34,6, 31,9, 29,4, 29,3, 29,1, 25,0, 22,7, 14.1 ESI calcd C23H30O2 (M + Na)+ 361.2138, нашли 361.2150

Таблицы 1. Табличных данных для соединений 8-17. Химические сдвиги (δ) сообщается в ppm, и констант связи (J) сообщается в герцах (Гц). Сигналы отображаются как синглет (s), Дуплет (d), триплет (t), квартет (q), multiplet (m) или комбинации выше. HRMS данные представляются как m/z.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

Для сведения к минимуму опасности от растворителя, связанные с традиционной Steglich этерификации, используя систему зеленее растворителей и уменьшая потребность для столбца хроматографии8,9была разработана методология, представленные здесь. Сопоставимых реакция урожайности и тарифы могут быть достигнуты с использованием Ацетонитрил вместо сухого хлорированные растворители или ДМФ22.

Несколько ключевых шагов возможность эффективной очистки продукта без необходимости для хроматографии. После реакции Ацетонитрил сначала удаляется Ротари испарением. Удаление растворителя важно, как Ацетонитрил смешивается с водой и повлияет на секционирование реакции компонентов во время извлечения и мыть шаги. Основные примесей, включая ДМАП, EDC и мочевина субпродуктов, затем удаляются с шагами кислоты стирки. Любые остаточные карбоновые кислоты удаляется во время действия основной стирки. Таким образом, все реагенты и примесей могут быть удалены, оставляя эфира в органическом слое. Последующей сушки и удаления растворителя привели к высокой урожайности продукции чистого эфира.

Корректировок к Протоколу были необходимы для получения высоких урожаев эфира продукта для использования вторичных спиртов или очень гидрофобный карбоновых кислот. Скорость реакции для средних или электронов несовершенным спирты медленнее, чем первичных спиртов, поэтому необходимо либо увеличить температуру реакции (60 ° C) или для запуска реакции для более длительных периодов времени при комнатной температуре. Кроме того мы обнаружили, что избыток кислоты карбоновые нельзя использовать, если кислота нерастворимый в насыщенных бикарбоната натрия промывочного раствора. Для длинной цепи карбоновых кислот, таких как Каприновая кислота реакционную смесь должна иметь соотношение 1:1 алкоголя карбоновые кислоты реагентами во избежание карбоновые кислоты примесей в конечном продукте.

В формировании эфиры, показано здесь и в предыдущей работе22может использоваться различные карбоновые кислоты и алкоголя партнеров. Однако эфиры высших спиртов не были изолированы с нынешней методологии. Как способность пара карбоновых кислот в труднодоступных препятствуют высших спиртов типичное применение этерификации Steglich23, неспособность получить эфиры с высших спиртов является ограничением нынешней методологии. Мы проводим исследования кинетики ЯМР для изучения механизма и ограничения этой реакции в ацетонитриле -d3 и хлороформ -d. В будущем мы надеемся адаптировать метод для включения синтез сложных эфиров с высших спиртов.

Таким образом эта работа описывает зеленее этерификации протокол Steglich, которые могут быть использованы для синтеза Эфиры различных карбоновых кислот с начального, среднего, benzylic и аллильных спирты и фенолов. Методология обеспечивает менее опасные альтернативы общей реакции этерификации.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

Авторы не имеют ничего сообщать.

Acknowledgments

Это исследование было поддержано Сиена колледж и центром для студентов научных исследований и творческой деятельности. Мы благодарим д-р Томас Хьюз и д-р Кристофер Kolonko для полезные беседы, г-жа Allycia Barbera для ранней стадии работы на этой методологии и Сиена колледж Стюарт Расширенный инструментарий и технологии (Святой) центр ресурсов инструментария.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
trans -cinnamic acid Acros Organics 158571000
butyric acid Sigma-Aldrich B103500 Caution: corrosive
hexanoic acid Sigma-Aldrich 153745-100G Caution: corrosive
decanoic acid Sigma-Aldrich 21409-5G Caution: corrosive
phenylacetic acid Sigma-Aldrich P16621-5G
3-methoxybenzyl alcohol Sigma-Aldrich M11006-25G
diphenylmethanol Acros Organics 105391000 Benzhydrol
chloroform-d Acros Organics 166260250 99.8% with 1% v/v tetramethylsilane, Caution: toxic
hexane BDH Chemicals BDH1129-4LP Caution: flammable
ethyl acetate Sigma-Aldrich 650528 Caution: flammable
diethyl ether Fisher Scientific E138-500 Caution: flammable
acetonitrile Fisher Scientific A21-1 ACS Certified, >99.5%, Caution: flammable
4-dimethylaminopyridine Acros Organics 148270250 Caution: toxic
magnesium sulfate Fisher Scientific M65-3
hydrochloric acid, 1 M Fisher Scientific S848-4 Caution: corrosive
sodium chloride BDH Chemicals BDH8014
sodium bicarbonate Fisher Scientific S25533B
1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride Chem-Impex 00050 Caution: skin and eye irritant
thin layer chromatography plates EMD Millipore 1055540001 aluminum backed sheets
Note: All commercially available reagents and solvents were used as received without further purification.

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Williams, A., Ibrahim, I. T. Carbodiimide chemistry: recent advances. Chemical Reviews. 81 (6), 589-636 (1981).
  2. Höfle, G., Steglich, W., Vorbrüggen, H. 4-Dialkylaminopyridines as Highly Active Acylation Catalysts. [New synthetic method (25)]. Angewandte Chemie International Edition in English. 17 (8), 569-583 (1978).
  3. Neises, B., Steglich, W. Simple Method for the Esterification of Carboxylic Acids. Angewandte Chemie International Edition in English. 17 (7), 522-524 (1978).
  4. Tsvetkova, B., Tencheva, J., Peikov, P. Esterification of 7-theophyllineacetic acid with diethylene glycol monomethyl ether. Acta pharmaceutica. 56 (2), Zagreb, Croatia. 251-257 (2006).
  5. Tsakos, M., Schaffert, E. S., Clement, L. L., Villadsen, N. L., Poulsen, T. B. Ester coupling reactions - an enduring challenge in the chemical synthesis of bioactive natural products. Natural Product Reports. 32 (4), (2015).
  6. Morales-Serna, J., et al. Using Benzotriazole Esters as a Strategy in the Esterification of Tertiary Alcohols. Synthesis. 2010 (24), 4261-4267 (2010).
  7. Anastas, P., Eghbali, N. Green Chemistry: Principles and Practice. Chemical Society Reviews. 39 (1), 301-312 (2010).
  8. Constable, D. J. C., Jimenez-Gonzalez, C., Henderson, R. K. Perspective on solvent use in the pharmaceutical industry. Organic Process Research and Development. 11 (1), 133-137 (2007).
  9. Byrne, F. P., et al. Tools and techniques for solvent selection: green solvent selection guides. Sustainable Chemical Processes. 4 (1), 7 (2016).
  10. Hossaini, R., Chipperfield, M. P., Montzka, S. A., Rap, A., Dhomse, S., Feng, W. Efficiency of short-lived halogens at influencing climate through depletion of stratospheric ozone. Nature Geoscience. 8 (3), (2015).
  11. Corker, E. C., Mentzel, U. V., Mielby, J., Riisager, A., Fehrmann, R. An alternative pathway for production of acetonitrile: ruthenium catalysed aerobic dehydrogenation of ethylamine. Green Chemistry. 15 (4), 928-933 (2013).
  12. McConvey, I. F., Woods, D., Lewis, M., Gan, Q., Nancarrow, P. The Importance of Acetonitrile in the Pharmaceutical Industry and Opportunities for its Recovery from Waste. Organic Process Research & Development. 16 (4), 612-624 (2012).
  13. Jad, Y. E., et al. Peptide synthesis beyond DMF: THF and ACN as excellent and friendlier alternatives. Organic & Biomolecular Chemistry. 13 (8), 2393-2398 (2015).
  14. Williams, J., et al. Quantitative method for the profiling of the endocannabinoid metabolome by LC-atmospheric pressure chemical ionization-MS. Analytical Chemistry. 79 (15), 5582-5593 (2007).
  15. Benmansour, F., et al. Discovery of novel dengue virus NS5 methyltransferase non-nucleoside inhibitors by fragment-based drug design. European Journal of Medicinal Chemistry. 125, 865-880 (2017).
  16. Maier, W., Corrie, J. E. T., Papageorgiou, G., Laube, B., Grewer, C. Comparative analysis of inhibitory effects of caged ligands for the NMDA receptor. Journal of Neuroscience Methods. 142 (1), 1-9 (2005).
  17. Schwartz, E., et al. Water soluble azido polyisocyanopeptides as functional β-sheet mimics. Journal of Polymer Science Part A: Polymer Chemistry. 47 (16), 4150-4164 (2009).
  18. Hangauer, M. J., Bertozzi, C. R. A FRET-Based Fluorogenic Phosphine for Live-Cell Imaging with the Staudinger Ligation. Angewandte Chemie International Edition. 47 (13), 2394-2397 (2008).
  19. Hsieh, P. -W., Chen, W. -Y., Aljuffali, I., Chen, C. -C., Fang, J. -Y. Co-Drug Strategy for Promoting Skin Targeting and Minimizing the Transdermal Diffusion of Hydroquinone and Tranexamic Acid. Current Medicinal Chemistry. 20 (32), 4080-4092 (2013).
  20. Moretto, A., et al. A Rigid Helical Peptide Axle for a [2]Rotaxane Molecular Machine. Angewandte Chemie International Edition. 48 (47), 8986-8989 (2009).
  21. Hanessian, S., McNaughton-Smith, G. A versatile synthesis of a β-turn peptidomimetic scaffold: An approach towards a designed model antagonist of the tachykinin NK-2 receptor. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 6 (13), 1567-1572 (1996).
  22. Lutjen, A. B., Quirk, M. A., Barbera, A. M., Kolonko, E. M. Synthesis of (E)-cinnamyl ester derivatives via a greener Steglich esterification (In Press). Bioorganic & Medicinal Chemistry. , (2018).
  23. Wang, Z. Steglich Esterification. Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents. , John Wiley & Sons, Inc. Hoboken, NJ, USA. (2010).
  24. Padias, A. B. Making the Connections: A How-To Guide for Organic Chemistry Lab Techniques. , Hayden McNeil. Plymouth, MI. (2011).
  25. Zubrick, J. W. The Organic Chem Lab Survival Manual: A Student's Guide to Techniques. , 10th edition, John Wiley & Sons. (2015).

Tags

Химия химия выпуск 140 Steglich этерификации Карбодиимиды муфты зеленой химии коричный эфир производные масляная Эстер производные капроновая Эстер производные Каприновая Эстер производные
Синтез сложных эфиров через зеленее этерификации Steglich в ацетонитриле
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Lutjen, A. B., Quirk, M. A.,… More

Lutjen, A. B., Quirk, M. A., Kolonko, E. M. Synthesis of Esters Via a Greener Steglich Esterification in Acetonitrile. J. Vis. Exp. (140), e58803, doi:10.3791/58803 (2018).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter