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Chemistry

Síntesis de ésteres mediante una esterificación Steglich más verde en acetonitrilo

Published: October 30, 2018 doi: 10.3791/58803
Automatic Translation
1, 1, 1
1Department of Chemistry and Biochemistry, Siena College

Summary

Una reacción de esterificación Steglich modificada fue utilizada para sintetizar una pequeña biblioteca de derivados de éster con los alcoholes primarios y secundarios. La metodología utiliza un acetonitrilo solvente, no halogenados y más verde y permite el aislamiento producto de altos rendimientos sin necesidad de purificación cromatográfica.

Abstract

La Steglich esterificación es una reacción utilizada para la síntesis de ésteres de ácidos carboxílicos y alcoholes. Eficiente y suave, la reacción es comúnmente realizado usando cloro o sistemas solventes amida, que son peligrosos para la salud humana y el medio ambiente. Nuestra metodología utiliza acetonitrilo como un más verde y menos sistema de solventes peligroso. Este protocolo exhibe tasas y rendimientos comparables a los sistemas solventes tradicionales y emplea una extracción y la secuencia de lavado que elimina la necesidad de la purificación del producto éster mediante cromatografía en columna. Este método general puede utilizarse para acoplar una variedad de ácidos carboxílicos con 1° y alcoholes alifáticos 2°, bencílica y alílicos alcoholes y fenoles para obtener ésteres puros en altos rendimientos. El objetivo del protocolo detallado aquí es brindar una alternativa más ecológica a una reacción de esterificación común, que podría servir útil para la síntesis del éster en aplicaciones industriales y académicos.

Introduction

Compuestos de éster son ampliamente utilizados para los usos tales como compuestos de sabor, productos farmacéuticos, cosméticos y materiales. Comúnmente, el uso de carbodiimida reactivos de acoplamiento se utiliza para facilitar la formación de un éster de un ácido carboxílico y un alcohol1. Por ejemplo, en la esterificación Steglich, diciclohexilcarbodiimida (DCC) es reaccionado con un ácido carboxílico en presencia de 4-dimethylaminopyridine (DMAP) para formar un derivado ácido activado, generalmente en un sistema de solventes clorado o dimetilformamida (DMF)2,3,4. El derivado ácido activado entonces sufre una sustitución nucleofílica de acilo con un alcohol para formar el producto de ester, que generalmente se purifica mediante cromatografía. La esterificación Steglich permite acoplamiento suave de grandes y complejos ácidos carboxílicos y alcoholes, incluyendo sterically obstaculizan alcoholes secundarios y terciarios2,5,6. El objetivo de este trabajo es modificar el protocolo de esterificación Steglich estándar para proporcionar una opción más verde sintético para esta reacción de esterificación común.

Un aspecto importante en el diseño de nuevas metodologías sintéticas es tratar de minimizar el uso y la formación de sustancias peligrosas. Los doce principios de la química verde7 puede utilizarse para proporcionar una guía para la creación de síntesis más seguro. Algunos de estos incluyen la prevención de la generación de residuos (principio 1) y el uso de disolventes más seguros (principio 5). En particular, disolventes representan el 80-90% de la masa no acuoso de los materiales en la fabricación de productos farmacéuticos8. Por lo tanto, modificar un protocolo para usar un solvente menos peligroso puede hacer un gran impacto en el verdor de una reacción orgánica.

Las reacciones de esterificación Steglich utilizan sistemas solventes tratados con cloro anhidros o DMF; sin embargo, estos solventes son motivo de preocupación para el medio ambiente y la salud. Diclorometano (CH2Cl2) y cloroformo (CHCl3) son probables carcinógenos humanos y DMF tiene preocupaciones de toxicidad para la reproducción9. Además, CH2Cl2 es10que agotan la capa de ozono. Así, un solvente menos peligroso para la esterificación de Steglich sería de gran utilidad. Si bien no hay todavía verde sustitución de disolventes apróticos polares, acetonitrilo se recomienda como sustituto más verde para el CH2Cl2, CHCl3y DMF9. Acetonitrilo en la actualidad se produce como un subproducto en la fabricación de acrilonitrilo; sin embargo, una síntesis verde de acetonitrilo de la biomasa a nivel académico ha sido reportado11y posibles opciones para la reutilización y la recuperación de los flujos de residuos están siendo investigados12. Acetonitrilo se ha utilizado previamente como una alternativa solvente más verde para el acoplamiento de reacciones de síntesis de péptidos de fase de sólido de carbodiimida para formar amida vínculos13. El uso de acetonitrilo como disolvente para esterificación Steglich ha sido demostrada14,15,16,17,18,19, 20,21; sin embargo, estos métodos no se han centrado en el aspecto verde del solvente y también emplean más purificación mediante cromatografía en columna.

Reducir la necesidad de cromatografía en columna como un paso de purificación también minimiza residuos solventes peligrosos8. Además de utilizar un disolvente de reacción menos peligroso, la metodología permite el aislamiento del producto muy puro sin necesidad de cromatografía. El reactivo de acoplamiento utilizados tradicionalmente diciclohexilcarbodiimida (DCC) es sustituido con 1-etil - 3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida clorhidrato (EDC). El grupo funcional amina básica este reactivo permite cualquier reactivos residuales para ser retirado a través de pasos de lavado ácido y básico y los subproductos de la reacción.

El protocolo aquí presentado puede utilizarse con una variedad de ácido y alcohol asociados (figura 1). Se utilizó para sintetizar una pequeña biblioteca de cinamil derivados de éster con primaria, secundaria, bencilo y alilo alcoholes y fenoles22. Además, la velocidad de la reacción de esterificación en acetonitrilo es comparable a la de los clorados y sistemas disolvente DMF, sin necesidad de secar o destilar el acetonitrilo antes la reacción22. Los ésteres sintetizados a partir de los alcoholes terciarios no se han aislado, que actualmente es una limitación de la metodología en comparación con la esterificación Steglich tradicional en clorados solventes23. Además, otros grupos ácido-labile podrían verse afectadas por los pasos de lavado ácido, potencialmente haciendo necesario la cromatografía en columna para la purificación después de la extracción de acetonitrilo. A pesar de estas limitaciones, la reacción es un método fácil y general para la síntesis de ésteres de alto rendimiento utilizando una variedad de componentes de alcohol y ácido carboxílico. El uso de un sistema de solventes más verde y sin necesidad de pasos de cromatografía de alta pureza hacen de este una alternativa atractiva a una esterificación Steglich tradicional del protocolo.

Figure 1
Figura 1. Esquema de reacción general. El esquema general para la reacción involucra la Unión de un ácido carboxílico y un alcohol, que se facilita con un agente de acoplamiento reactivo carbodiimida (1-etil - 3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida clorhidrato o EDC) y (4-dimethylaminopyridine DMAP) en acetonitrilo. Para demostrar la amplitud de la reacción, los ésteres se formaron mediante diversos ácidos (1-5) con un alcohol secundario (7) o primaria (6). Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

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Protocol

PRECAUCIÓN: Consultar hojas de seguridad (SDSs) antes del uso de los productos químicos en este procedimiento. Uso equipo de protección personal (EPP) como splash gafas, bata de laboratorio y nitrilo o guantes de butilo como muchos de los reactivos y disolventes son inflamables o corrosivos. Llevar a cabo todas las reacciones en una campana de humos. No es necesario para cristalería seco o con atmósfera de nitrógeno para este protocolo.

1. reacción de acoplamiento carbodiimida para alcoholes primarios

  1. De 50 mL redondo matraz de fondo, combinar (E)-ácido cinámico (1,02 mmol, mg 151, 1.2 equiv), DMAP (312 mg, 2.55 mmol, 3 equiv) y EDC (244 mg, 1,28 mmol, equivalente 1,5). Añadir acetonitrilo (15 mL) y alcohol 3-methoxybenzyl (μL 98, 0,85 mmol, 1 equiv) a la mezcla junto con una barra de agitación.
    PRECAUCIÓN: Acetonitrilo es un disolvente inflamable.
  2. Sujete el frasco en un baño de agua de 40 ° C y agitar la reacción.
    Nota: Si refiere a la reacción de un alcohol aromático, vigile la reacción por la pérdida del alcohol mediante cromatografía en capa fina (TLC) con acetato de etilo/hexano 1:3. La reacción es completa cuando el lugar de alcohol ya no es visible en la placa de TLC por la irradiación con una lámpara UV.

2. extracción Workup

  1. Una vez que la reacción está completa según lo indicado por el TLC o después de 45 minutos, retire el acetonitrilo a presión reducida utilizando un rotavapor para obtener un sólido crudo.
    Nota: Por favor vea recursos adicionales para la información sobre el uso de un evaporador rotativo24,25.
  2. A los residuos, añadir éter dietílico (20 mL) y 1 M HCl (20 mL). Agitar el matraz para disolver el residuo en las capas de solvente.
    PRECAUCIÓN: el éter dietílico es un disolvente muy inflamable.
    Nota: Para disminuir el riesgo de solvente, acetato de etilo puede usarse en lugar del éter dietílico; sin embargo, existe un mayor potencial para la formación de una emulsión durante las etapas de extracción y lavado.
  3. Verter la solución en un matraz de filtración. Enjuague el matraz de evaporación con éter dietílico adicional (5 mL) y añadir el enjuague el matraz.
  4. Agite suavemente el matraz de filtración para extraer el producto en la capa de éter, ventilación periódicamente. Permiten las capas separar y luego retirar la capa acuosa drenando hacia fuera desde la parte inferior del embudo a un matraz Erlenmeyer o vaso de precipitados.
    Nota: Por favor vea recursos adicionales para la información sobre las extracciones y el uso de un embudo de separatory24,25.

3. procedimiento de lavado

  1. La capa orgánica que queda en el matraz, añadir 1 M HCl (20 mL) y agitar suavemente el matraz separatory, ventilación periódicamente. Permiten las capas separar y luego retirar la capa acuosa drenando hacia fuera desde la parte inferior del embudo a un matraz Erlenmeyer o vaso de precipitados.
  2. Repita el procedimiento de lavado con solución de bicarbonato de sodio saturado (2 x 20 mL) y luego con solución saturada de cloruro sódico (20 mL).
  3. Derramar la capa orgánica desde la parte superior del matraz a un matraz Erlenmeyer limpio, seque la capa con sulfato de magnesio, y gravedad filtrar la solución a través de papel filtro en un matraz de evaporación masivo.
    Nota: Por favor vea recursos adicionales para obtener información sobre las extracciones y el uso de sulfato de magnesio como un agente secado24,25.
  4. Elimine el éter dietílico disolvente a presión reducida utilizando un evaporador rotatorio.
  5. Análisis de una muestra del producto por 1H y 13C NMR espectroscopia en CDCl3 y por espectrometría de masas.
    Nota: Por favor vea recursos adicionales para la información sobre la preparación de muestras para el análisis de NMR24,25.

4. reacción de acoplamiento carbodiimida para alcoholes secundarios y deficientes en electrones

  1. De 50 mL redondo matraz de fondo, combinar (E)-ácido cinámico (1,02 mmol, mg 151, 1.2 equiv), DMAP (312 mg, 2.55 mmol, 3 equiv) y EDC (244 mg, 1,28 mmol, equivalente 1,5). Añadir acetonitrilo (15 mL) y diphenylmethanol (157 mg, 0,85 mmol, 1 equiv) a la mezcla junto con una barra de agitación.
    PRECAUCIÓN: Acetonitrilo es un disolvente inflamable.
  2. Sujete el frasco y agitar la reacción a temperatura ambiente durante 24 h. Inserte un condensador de aire en el cuello del matraz para minimizar la evaporación de disolventes.
  3. Siga el workup de extracción y lavado procedimiento descrito en los pasos 2-3 arriba.

5. reacción de carbodiimida acoplamiento de cadena larga o hidrofóbicas ácidos carboxílicos

  1. De 50 mL redondo matraz de fondo, combinar Ácido decanoico (146 mg, 0,85 mmol, 1 equiv), DMAP (312 mg, 2.55 mmol, 3 equiv) y EDC (244 mg, 1,28 mmol, equivalente 1,5). Añadir acetonitrilo (15 mL) y diphenylmethanol (157 mg, 0,85 mmol, 1 equiv) a la mezcla junto con una barra de agitación.
    PRECAUCIÓN: Acetonitrilo es un disolvente inflamable.
  2. Sujete el frasco y agitar la reacción a temperatura ambiente durante 24 h. Inserte un condensador de aire en el cuello del matraz para minimizar la evaporación de disolventes. Si se usa un alcohol primario, revuelva la reacción en un baño de agua a 40 ° C por 1 h.
  3. Siga el workup de extracción y lavado procedimiento descrito en los pasos 2-3 arriba.

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Representative Results

Mediante la esterificación de Steglich modificada en acetonitrilo seguido de un workup de extracción ácido-base, cinamato de 3-methoxybenzyl (8) se obtuvo como un aceite amarillo claro (205 mg, 90% de rendimiento) sin necesidad de cromatografía en columna. 1 Espectros de RMN de C de H y 13se presentan en la figura 2 que confirma la estructura y pureza.

Compuestos de 9-17 fueron sintetizados usando un protocolo similar (figura 3) con rendimientos de 77-90%. Todos los compuestos fueron analizados por 1H y 13C NMR espectroscopia y espectrometría de masas de alta resolución (HRMS) y encontramos de pureza similar a 3-methoxybenzyl cinamato de análisis NMR. Datos tabulados para compuestos de 8-17 se reporta en la tabla 1.

Se hicieron ligeros cambios en el protocolo general para alcoholes primarios para obtener óptimos rendimientos y pureza de compuestos 12-17. Reacciones de alcohol secundario fueron funcionadas por 24 h a temperatura ambiente para permitir la reacción ir a completar22. Para las reacciones de Ácido decanoico, utilizando 1,2 equivalentes de ácido carboxílico a 1 equivalente de alcohol para alcoholes primarios y secundarios rindieron ésteres con una impureza de Ácido decanoico (figura 4). Los ácidos de cadena larga no es soluble en las capas básicas de lavado acuoso y permanece en la capa orgánica. Otros ácidos hidrofóbicos podrían comportarse de manera similar. Este problema fue solucionado por utilizar una relación molar 1:1 de Ácido decanoico a alcohol, lo que produjo productos éster puro. Un tiempo de reacción ligeramente mayor (60 min) fue requerido para la reacción de alcohol primario ir a la terminación de la reacción de la relación molar 1:1.

Figure 2
Figura 2. 1 Espectros de RMN de C de H y de 13para 3-methoxybenzyl cinamato (8). El espectro de RMN de H 1(A) y 13C NMR espectro (B) de cinamato de 3-methoxybenzyl se muestran con la estructura del producto. Asignaciones correspondientes se indican en cada espectro y fueron confirmadas mediante 1H -1H COSY, 1H -13C HSQC y 1H -13NMR 2D C HMBC experimentos. Espectros se obtuvieron después de la extracción solvente; se utilizaron ningún paso de purificación adicional. La pureza de este compuesto es representante de todas las reacciones de prueba. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 3
Figura 3. Estructuras éster sintetizadas usando la metodología de. Cinco ácidos (1-5, figura 1) fueron combinados con un alcohol primario o secundario (6 y 7, respectivamente, figura 1). Las estructuras de ester (8-17) se muestran junto con el rendimiento porcentual de la reacción. Las reacciones fueron supervisadas por la pérdida de alcohol por TLC (1:3 acetato de etilo/hexano). Reacciones de alcohol primario fueron funcionadas a 40 ° C en un baño de agua durante 45 minutos para ésteres 8-11 y 60 min para ester 12. Reacciones de alcohol secundario fueron funcionadas por 24 h a temperatura ambiente. Para las reacciones Ácido decanoico (12 y 17), 1 molar equivalente de ácido carboxílico alcohol fue utilizada en vez de 1,2 equivalentes. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 4
Figura 4. 1 Espectros H NMR para el decanoato de Difenilmetilo (17) con 1:1.2 y 1:1 equivalentes molares de alcohol a ácido carboxílico. (A) Ácido decanoico (1.2 equiv, superior o 1 equivalente, abajo) fue reaccionado con diphenylmethanol (1 equivalente), EDC (1.5 equiv) y DMAP (3 equiv) en acetonitrilo. Las reacciones se agitaron a temperatura ambiente durante 24 h y luego el éster fue aislado mediante el protocolo de extracción y lavado. Ácido decanoico residual permanece en el producto cuando se utiliza el ácido carboxílico en exceso, ya que no es soluble en la capa acuosa básica. La señal en 2,35 ppm que se muestra en el recuadro indica el ácido carboxílico residual en la muestra del producto. (B) el uso de una proporción de 1:1 de ácido carboxílico alcohol permite un aislamiento limpio del éster, indicado por la pérdida de la señal en 2,35 ppm. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Compuesto Rf (EtOAc/hex de 1:3); aspecto 1 H RMN (500 MHz, CDCl3) 13 C RMN (126 MHz, CDCl3) HRMS
cinamato de 3-methoxybenzyl (8) 3-methoxybenzyl alcohol Rf = 0,27; Producto Rf = 0,61; aceite amarillo claro Δ 7.77 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 7.60 – 7.50 (m, 2 H) 7.49 – 7.36 (m, 3 H), 7.33 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 7.03 (ddd, J = 7.4, 1.5 0.8 Hz, 1 H), 7.02 – 6.97 (m, 1 H), 6,91 (ddd, J = 8.3, 2.6 1.0 Hz, 1 H), 6.53 (d, J = 16,0 Hz 1 H), 5,26 (s, 2 H), 3,86 (s, 3 H) Δ 166.8, 159.8, 145.2, 137.6, 134.4, 130,4, 129.7, 128,9, 128.1, 120.4, 117.9, 113.8, 113,7, 66.2, 55.3 ESI importe anual calculado para C17H16O3 (M + Na)+ 291.0992, encontrar 291.0993
3-methoxybenzyl phenylacetate (9) Rf = 0.57;
aceite amarillo claro		 Δ 7.35 – 7,27 (m, 5H) 7.25 (t, J = 8,6 Hz, 1 H), 6.89 (ddd, J = 7.4, 1.5 0.8 Hz, 1 H), 6.85 (ddd, J = 8.3, 2.6 1.0 Hz, 1 H), 6.83-6,81 (m, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.68 (s, 2 H) Δ 171,3, 159.8 137,4, 133.9, 129.6, 129,3, 128.6, 127.1, 120.2, 113,9, 113,3, 66.4, 55.2, 41.4 ESI importe anual calculado para C16H16O3 (M + Na)+ 279.0992, encontrar 279.0990
butirato de 3-methoxybenzyl (10) Rf = 0.68;
aceite incoloro		 Δ 7,27 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 6,93 (ddd, J = 7.5, 1.6, 0.8 Hz, 1 H), 6.90 – 6.88 (m, 1 H), 6.86 (ddd, J = 8.2, 2.6 1.0 Hz, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 2.35 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 1.68 (h, J = 7,4 Hz, 2 H), 0,95 (t J = 7,4 Hz, 3 H). Δ 173.5, 159.8, 137.7, 129.6, 120.3, 113,7, 113.6, 65.9, 55.2, 36.2, 18.5, 13.7 ESI importe anual calculado de C12H16O3 (M + Na)+ 231.0992, encontrar 231.0991
hexanoato de 3-methoxybenzyl (11) Rf = 0,74;
aceite incoloro		 Δ 7,27 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 6,93 (ddd, J = 7.5, 1.6, 0.6 Hz, 1 H), 6.90 – 6.88 (m, 1 H), 6.85 (ddd, J = 8.2, 2.6 0.9 Hz, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 2.35 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 1.74 – 1.56 (m, 2 H), 1,39 – 1.25 (m 4 H), 0,89 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) Δ 173.6, 159.8, 137.7, 129.6, 120.3, 113,7, 113.6, 65.9, 55.2, 34.3, 31.3, 24.7, 22.3, 13.9 ESI importe anual calculado para C14H20O3 (M + Na)+ 259.1305, encontrar 259.1304
3-methoxybenzyl decanoato (12) Rf = 0.71;
aceite incoloro		 Δ 7,27 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 6,93 (ddd, J = 7.5, 1.6, 0.6 Hz, 1 H), 6.90 – 6.87 (m, 1 H), 6.88 (ddd, J = 8.3, 2.5 0.6 Hz, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 2.35 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 1.76 – 1.52 (m, 2 H), 1.42 – 1.12 (m 12 H), 0.88 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) Δ 173.7, 159.8, 137.7, 129.6, 120.3, 113,7, 113.6, 65.9, 55.2, 34.3, 31.9, 29.4, 29.3, 29.2, 25.0, 22.7, 14.1 ESI importe anual calculado para C18H28O3 (M + Na)+ 315.1931, encontrar 315.1931
cinamato de Difenilmetilo (13) diphenylmethanol Rf = 0,47;
Producto Rf = 0.66; sólido blanco		 Δ 7.79 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 7.60 – 7.54 (m, 2 H) 7,46 – 7.36 (m, H 11), 7.35 – 7.30 (m, 2 H), 7.05 (s, 1 H), 6.60 (d, J = 16,0 Hz, 1 H) Δ 166.0, 145,4 140,3, 134.4, 130,4, 128,9, 128.5, 128.2, 127,9, 127.2, 118.0, 77,0 ESI importe anual calculado para C22H18O2 (M + Na)+ 337.1199, encontrar 337.1191
Difenilmetilo phenylacetate (14) Rf = 0.66;
aceite amarillo claro		 Δ 7.35 – 7.19 (m, H 15), 6.87 (s, 1H), 3.72 (s, 2H) Δ 170.4, 140.1 133.8, 129.4, 128.6, 128.5, 127,9, 127.1, 127.0, 77.2, 41.7 ESI importe anual calculado para C21H18O2 (M + Na)+ 325.1199, encontrar 325.1201
butirato de Difenilmetilo (15) Rf = 0.72;
aceite amarillo claro		 Δ 7.37 – 7.30 10H (m), 7,29 – 7.25 (m, 2H) 6.89 (s, 1H), 2,40 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 1.69 (h, J = 7,4 Hz, 2 H), 0.93 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) Δ 172.6, 140.4 128.5 127.8, 127.1, 76,6, 36.5, 18.5, 13.7 ESI importe anual calculado para C17H18O2 (M + Na)+ 277.1199, encontrar 279.1197
hexanoato de Difenilmetilo (16) Rf = 0.76;
aceite amarillo claro		 Δ 7.36 – 7.29 8H (m), 7,29 – 7.24 (m, 2H) 6.89 (s, 1H), 2,41 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,72 – 1.60 (m, 2 H), 1,36 – 1.21 (m, 4 H), 0.87 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) Δ 172,8, 140.4 128.5 127.8, 127.1, 76,6, 34.6, 31.3, 24.6, 22.3, 13.9 ESI importe anual calculado para C19H22O2 (M + Na)+ 305.1512, encontrar 305.1509
decanoato de Difenilmetilo (17) Rf = 0.76;
aceite amarillo claro		 Δ 7.35 – 7.29 8H (m), 7,29 – 7.23 (m, 2H) 6.89 (s, 1H), 2,41 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 1.71 – 1,59 (m, 2 H), 1.33 – 1.18 (m, H 12) 0.87 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) Δ 172,8, 140.4 128.5, 127,9, 127.1, 76,6, 34.6, 31.9, 29.4, 29.3, 29.1, 25.0, 22.7, 14.1 ESI importe anual calculado para C23H30O2 (M + Na)+ 361.2138, encontrar 361.2150

Tabla 1. Datos tabulados para compuestos de 8-17. Desplazamientos químicos (δ) se reportan en ppm, y constantes de acoplamiento (J) se divulgan en hertz (Hz). Las señales se divulgan como singlete (s), doblete (d), trío (t), Cuarteto (q), multiplet (m) o combinaciones de los anteriores. HRMS datos se informaron como m/z.

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Discussion

La metodología presentada aquí fue desarrollada para reducir al mínimo los riesgos del solvente asociado con una esterificación Steglich tradicional mediante un sistema de solventes más verde y reduciendo la necesidad de columna cromatografía8,9. Rendimientos de reacción comparables y los tipos se logra con el uso de acetonitrilo en lugar seco disolventes clorados o DMF22.

Varios pasos claves permiten la depuración eficiente de producto sin necesidad de cromatografía. Después de la reacción, el acetonitrilo es quitado por la evaporación rotatoria. La eliminación del solvente es esencial, como el acetonitrilo es miscible con agua y afectará el repartir de los componentes de la reacción durante la extracción y pasos de lavado. Las impurezas básicas, incluyendo DMAP, EDC y subproductos de la urea, después se quita con los pasos de lavado ácido. Cualquier ácido carboxílico residual se elimina durante los pasos de lavado básico. Por lo tanto, todos los reactivos y las impurezas pueden eliminarse, dejando a ester en la capa orgánica. Posterior secado y extracción solvente llevó a altos rendimientos de productos éster puro.

Ajustes del Protocolo se necesitaron para obtener altos rendimientos de producto del éster para el uso de secundarios alcoholes o ácidos carboxílicos muy hidrofóbicos. La velocidad de la reacción de alcoholes deficiencias secundaria o electrones es más lenta que el de alcoholes primarios, por lo que es necesario para o bien aumentar la temperatura de reacción (60 ° C) o para ejecutar la reacción para períodos más prolongados a temperatura ambiente. Además, hemos encontrado que ese exceso ácido carboxílico no puede utilizarse si el ácido es insoluble en la solución de lavado de bicarbonato de sodio saturado. Para ácidos carboxílicos de cadena larga, tales como Ácido decanoico, la mezcla de reacción debe tener una proporción de 1:1 de alcohol a ácido carboxílico reactivos para evitar una ácido carboxílico de impureza en el producto final.

Varios ácidos carboxílicos y alcohol asociados pueden utilizarse en la formación de ésteres, demostrado aquí y en el trabajo anterior22. Sin embargo, los ésteres de alcoholes terciarios no han sido aislados con la metodología actual. Como la capacidad par los ácidos carboxílicos a alcoholes terciarios sterically obstaculizados es una aplicación común de la esterificación de Steglich23, la incapacidad para obtener los ésteres con los alcoholes terciarios es una limitación de la metodología actual. Estamos realizando estudios de cinética de NMR para investigar el mecanismo y las limitaciones de esta reacción en acetonitrilo -d3 y cloroformo -d. En el futuro, nos espero adaptar el método para activar la síntesis de ésteres con los alcoholes terciarios.

En Resumen, este trabajo describe un protocolo de esterificación Steglich más verde que puede ser utilizado para la síntesis de ésteres de varios ácidos carboxílicos con alcoholes primarios, secundarios, bencílica y alílicos y fenoles. La metodología ofrece una alternativa menos peligrosa a una común reacción de esterificación.

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Disclosures

Los autores no tienen nada que revelar.

Acknowledgments

Esta investigación fue apoyada por el Siena College y el centro de licenciatura investigación y actividad creativa. Agradecemos al Dr. Thomas Hughes y Dr. Kristopher Kolonko para conversaciones útiles, Sra. Allycia Barbera para la etapa temprana del trabajo sobre esta metodología, el Siena College Stewart instrumentación avanzada y tecnología (Santo) centro de recursos de instrumentación.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
trans -cinnamic acid Acros Organics 158571000
butyric acid Sigma-Aldrich B103500 Caution: corrosive
hexanoic acid Sigma-Aldrich 153745-100G Caution: corrosive
decanoic acid Sigma-Aldrich 21409-5G Caution: corrosive
phenylacetic acid Sigma-Aldrich P16621-5G
3-methoxybenzyl alcohol Sigma-Aldrich M11006-25G
diphenylmethanol Acros Organics 105391000 Benzhydrol
chloroform-d Acros Organics 166260250 99.8% with 1% v/v tetramethylsilane, Caution: toxic
hexane BDH Chemicals BDH1129-4LP Caution: flammable
ethyl acetate Sigma-Aldrich 650528 Caution: flammable
diethyl ether Fisher Scientific E138-500 Caution: flammable
acetonitrile Fisher Scientific A21-1 ACS Certified, >99.5%, Caution: flammable
4-dimethylaminopyridine Acros Organics 148270250 Caution: toxic
magnesium sulfate Fisher Scientific M65-3
hydrochloric acid, 1 M Fisher Scientific S848-4 Caution: corrosive
sodium chloride BDH Chemicals BDH8014
sodium bicarbonate Fisher Scientific S25533B
1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride Chem-Impex 00050 Caution: skin and eye irritant
thin layer chromatography plates EMD Millipore 1055540001 aluminum backed sheets
Note: All commercially available reagents and solvents were used as received without further purification.

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References

  1. Williams, A., Ibrahim, I. T. Carbodiimide chemistry: recent advances. Chemical Reviews. 81 (6), 589-636 (1981).
  2. Höfle, G., Steglich, W., Vorbrüggen, H. 4-Dialkylaminopyridines as Highly Active Acylation Catalysts. [New synthetic method (25)]. Angewandte Chemie International Edition in English. 17 (8), 569-583 (1978).
  3. Neises, B., Steglich, W. Simple Method for the Esterification of Carboxylic Acids. Angewandte Chemie International Edition in English. 17 (7), 522-524 (1978).
  4. Tsvetkova, B., Tencheva, J., Peikov, P. Esterification of 7-theophyllineacetic acid with diethylene glycol monomethyl ether. Acta pharmaceutica. 56 (2), Zagreb, Croatia. 251-257 (2006).
  5. Tsakos, M., Schaffert, E. S., Clement, L. L., Villadsen, N. L., Poulsen, T. B. Ester coupling reactions - an enduring challenge in the chemical synthesis of bioactive natural products. Natural Product Reports. 32 (4), (2015).
  6. Morales-Serna, J., et al. Using Benzotriazole Esters as a Strategy in the Esterification of Tertiary Alcohols. Synthesis. 2010 (24), 4261-4267 (2010).
  7. Anastas, P., Eghbali, N. Green Chemistry: Principles and Practice. Chemical Society Reviews. 39 (1), 301-312 (2010).
  8. Constable, D. J. C., Jimenez-Gonzalez, C., Henderson, R. K. Perspective on solvent use in the pharmaceutical industry. Organic Process Research and Development. 11 (1), 133-137 (2007).
  9. Byrne, F. P., et al. Tools and techniques for solvent selection: green solvent selection guides. Sustainable Chemical Processes. 4 (1), 7 (2016).
  10. Hossaini, R., Chipperfield, M. P., Montzka, S. A., Rap, A., Dhomse, S., Feng, W. Efficiency of short-lived halogens at influencing climate through depletion of stratospheric ozone. Nature Geoscience. 8 (3), (2015).
  11. Corker, E. C., Mentzel, U. V., Mielby, J., Riisager, A., Fehrmann, R. An alternative pathway for production of acetonitrile: ruthenium catalysed aerobic dehydrogenation of ethylamine. Green Chemistry. 15 (4), 928-933 (2013).
  12. McConvey, I. F., Woods, D., Lewis, M., Gan, Q., Nancarrow, P. The Importance of Acetonitrile in the Pharmaceutical Industry and Opportunities for its Recovery from Waste. Organic Process Research & Development. 16 (4), 612-624 (2012).
  13. Jad, Y. E., et al. Peptide synthesis beyond DMF: THF and ACN as excellent and friendlier alternatives. Organic & Biomolecular Chemistry. 13 (8), 2393-2398 (2015).
  14. Williams, J., et al. Quantitative method for the profiling of the endocannabinoid metabolome by LC-atmospheric pressure chemical ionization-MS. Analytical Chemistry. 79 (15), 5582-5593 (2007).
  15. Benmansour, F., et al. Discovery of novel dengue virus NS5 methyltransferase non-nucleoside inhibitors by fragment-based drug design. European Journal of Medicinal Chemistry. 125, 865-880 (2017).
  16. Maier, W., Corrie, J. E. T., Papageorgiou, G., Laube, B., Grewer, C. Comparative analysis of inhibitory effects of caged ligands for the NMDA receptor. Journal of Neuroscience Methods. 142 (1), 1-9 (2005).
  17. Schwartz, E., et al. Water soluble azido polyisocyanopeptides as functional β-sheet mimics. Journal of Polymer Science Part A: Polymer Chemistry. 47 (16), 4150-4164 (2009).
  18. Hangauer, M. J., Bertozzi, C. R. A FRET-Based Fluorogenic Phosphine for Live-Cell Imaging with the Staudinger Ligation. Angewandte Chemie International Edition. 47 (13), 2394-2397 (2008).
  19. Hsieh, P. -W., Chen, W. -Y., Aljuffali, I., Chen, C. -C., Fang, J. -Y. Co-Drug Strategy for Promoting Skin Targeting and Minimizing the Transdermal Diffusion of Hydroquinone and Tranexamic Acid. Current Medicinal Chemistry. 20 (32), 4080-4092 (2013).
  20. Moretto, A., et al. A Rigid Helical Peptide Axle for a [2]Rotaxane Molecular Machine. Angewandte Chemie International Edition. 48 (47), 8986-8989 (2009).
  21. Hanessian, S., McNaughton-Smith, G. A versatile synthesis of a β-turn peptidomimetic scaffold: An approach towards a designed model antagonist of the tachykinin NK-2 receptor. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 6 (13), 1567-1572 (1996).
  22. Lutjen, A. B., Quirk, M. A., Barbera, A. M., Kolonko, E. M. Synthesis of (E)-cinnamyl ester derivatives via a greener Steglich esterification (In Press). Bioorganic & Medicinal Chemistry. , (2018).
  23. Wang, Z. Steglich Esterification. Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents. , John Wiley & Sons, Inc. Hoboken, NJ, USA. (2010).
  24. Padias, A. B. Making the Connections: A How-To Guide for Organic Chemistry Lab Techniques. , Hayden McNeil. Plymouth, MI. (2011).
  25. Zubrick, J. W. The Organic Chem Lab Survival Manual: A Student's Guide to Techniques. , 10th edition, John Wiley & Sons. (2015).

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Síntesis de ésteres mediante una esterificación Steglich más verde en acetonitrilo
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