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Medicine

糖尿病性ウサギにおける後肢虚血の前臨床モデル

Published: June 02, 2019
doi:
10.3791/58964
, , , , , ,
1Department of Biomedical Engineering,University of Texas at Austin, 2Division of Cardiology,University of Texas McGovern Medical School, 3Center for Laboratory Animal Medicine and Care,UT Health Science Center at Houston, 4Memorial Herman Heart and Vascular Center,Texas Medical Center, 5Institute for Cellular and Molecular Biology,University of Texas at Austin, 6The Institute for Computational Engineering and Sciences,University of Texas at Austin, 7Institute for Biomaterials, Drug Delivery and Regenerative Medicine,University of Texas at Austin

Summary

高脂血症と糖尿病のウサギに末梢虚血を誘導するために用いられる外科的処置について述べる。この手術は、患者における末梢動脈疾患において経験される状態の前臨床モデルとして作用する。血管造影はまた、導入された虚血及び灌流の回復の程度を測定するための手段としても説明する。

Abstract

末梢血管疾患は、世界中の数百万人の患者に影響を与える広範な臨床問題である。末梢血管疾患の主要な結果は、虚血の発症である。重度の症例では、患者は、絶え間ない痛みと四肢切断のリスクの増加を経験する重篤な四肢虚血を発症する可能性がある。末梢虚血のための現在の治療法は、バイパス手術または血流を回復するためにステントまたは atherectomy を用いた血管形成術などの経皮的介入を含む。しかし、これらの治療は、しばしば、血管疾患の継続的な進行、または再狭窄、または患者の全体的な不健康のために禁忌であることに失敗する。末梢虚血を治療する有望な潜在的アプローチは、患者が副血管系を開発することを可能にする治療的新生血管の誘導を伴う。この新たに形成されたネットワークは、患部に灌流を戻すことによって末梢虚血を軽減する。末梢虚血のための最も頻繁に使用される前臨床モデルは、大腿動脈結紮を介して健常ウサギにおける後肢虚血の作成を利用する。しかし、過去においては、前臨床試験の成功と末梢虚血の治療に関する臨床試験の失敗との間には、強い断絶がありました。健康な動物は、一般に、慢性末梢虚血の患者における減少した血管および再生とは対照的に、外科的に誘発された虚血に応答して、ロバストな血管再生を有する。ここでは、高脂血症や糖尿病を含むウサギの末梢虚血に最適な動物モデルについて述べる。このモデルはより高いコレステロールの食事を持つモデルと比較して担保形成および血圧の回復を減らした。従って、このモデルは、末梢血管疾患に付随する共通の合併症からの感染した血管新生を有するヒト患者とのより良好な相関を提供し得る。

Introduction

末梢動脈疾患 (PAD) は、アテローム硬化性プラーク形成の進行が身体の四肢における血管の狭窄につながる一般的な循環障害である。動脈硬化の危険因子の最近の増加は、糖尿病、肥満、および非活動性を含む、血管疾患1の罹患率の増加につながっている。現在、60歳以上の一般人口の 12% ~ 20% が末梢動脈疾患2を有すると推定されている。末梢動脈疾患の主要な結果は末梢虚血の発達であり、最も一般的に下肢に見られる。重症例では、患者は、重篤な四肢虚血、血流の不足による一定の痛みがある状態を発症することができる。重要な四肢虚血を有する患者は、診断の1年以内に1つの四肢を切断する可能性が 50% である。さらに、糖尿病患者は、末梢動脈疾患の発生率が高く、血管再生3,4の介入後により貧しい転帰を有する。末梢虚血のための現在の治療法は、atherectomy およびステントまたは外科的バイパスなどの経皮的介入を含む。しかし、多くの患者にとって、これらの治療は短期的な利益をもたらすだけであり、多くは主要な外科的処置のために十分に健康ではありません。本研究では、糖尿病状態の文脈における外科的結紮によるウサギの末梢虚血の発生を組み込んだ末梢血管疾患を標的とする新たな治療法を試験するための前臨床動物モデルについて述べる。

ウサギにおける後肢虚血モデルは、半世紀5,6にわたってヒト研究に対する閉塞性血管疾患および前臨床前駆体の生理学的モデルとして使用されてきた。ウサギはしばしば足首とふくらはぎの筋肉の発達した筋肉による末梢虚血の研究のための好ましい種であります, ungulates されている一般的な大型動物モデルとは対照的に (蹄と動物).いくつかの最近のレビューは、人間の7,8の末梢血管疾患のモデル化にこのモデルと他の人の使用に対処しています。ウサギにおける後肢虚血を用いた類似モデルは、成長因子9、10、11、12、13、14の前臨床試験で使用され、 15、16、17、18、19、20、遺伝子治療21、22、23、 24、25、26、27、28、29、30、31、32、 33、34、35、36、37、38、39、40、41、 42、43、44、および幹細胞45、46、47、48、49、50 、51は四肢における治療的血管新生についての。残念なことに、これらの成功した動物研究に従った臨床試験は、患者52にとって有意な利益を示さなかった。

この翻訳不全の理由の一つの示唆された説明は、ヒト患者における末梢虚血の状態が、血管新生シグナル53、54、55に対する耐性を含むものであることである、56,57,58,59いくつかの研究は、糖尿病および高血糖の血管新生シグナル伝達経路の欠陥を示している。糖尿病および高脂血症は、ヘパラン硫酸プロテオグリカンの消失と、ヘパラン硫酸を切断する酵素の増加につながり、成長因子を持つ治療的血管新生/arteriogenesis に対する耐性の可能性のある機構を提示する60,61. したがって、末梢虚血のためのモデルの重要な特徴は、治療がヒト患者に存在する病状の文脈において評価され得るように治癒性の態様を含むべきである。

本研究では、大腿動脈の外科的結紮による末梢虚血のウサギモデルについて述べる。糖尿病や高脂血症の誘導によるリードイン期間がモデルに組み込まれています。このモデルを、糖尿病を伴わない高脂肪食を組み込んだ別のモデルと比較し、糖尿病のモデルと高脂血症のレベルが血管の成長を抑えるのに有効であることを発見しました。当社のモデルは、別々のグループによって使用されてきた進歩を組み合わせたもので、末梢血管疾患研究において一貫した結果を得るための実用的で標準的な方法を提供することを目的としています

Protocol

動物を含む研究は、オースティンのテキサス大学とヒューストンの UTHealth 科学センター (IACUC)、米国陸軍の動物ケアと使用レビューオフィス (ACURO) の承認を得て行われました研究保護の医学研究と物資コマンドオフィス, 動物ケアのための NIH ガイドラインに従って. 1. 糖尿病・高脂血症の誘発 標準アルファルファの1カップから 0.1% までの4日間の間にコレステロ?…

Representative Results

糖尿病の誘導および 0.1% コレステロール食の開始に続いて、糖尿病およびコレステロール食によるウサギの総コレステロールは、123.3 ± 35.1 mg/dL (n = 6 雄ウサギ) 平均全体的な時間点およびウサギであった。これらのウサギの BGL レベルは、248.3 ± 50.4 mg/dL (n = 6 雄ウサギ) であった。典型的なウサギの血液化学および下肢の血圧比のための時間経過は、より高いコレステ?…

Discussion

糖尿病と高脂血症のウサギに後肢虚血を誘導するための前臨床モデルを提示した。多くの研究では、ウサギの後肢下肢虚血を作成するために使用される技術には曖昧さがある。マウスにおいて、後肢虚血からの重症度及び回復は、虚血を誘導するために用いられるライゲーション及び技法の位置に大きく依存する。この研究において提示される技術の意義は、糖尿病性動物において8週間後に…

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

著者は感謝して国防総省 Congressionally 監督研究プログラム (DOD CDMRP;W81XWH-16-1-0582) から ABB および RS への。著者らはまた、米国心臓協会 (17IRG33410888)、DOD CDMRP (W81XWH-16-1-0580) および国立衛生研究所 (1R21EB023551-01; 1R21EB024147-01A1; 1R01HL141761-01) から ABB への資金提供も認めている。

Materials

0.9% Sodium Chloride Henry Schein Medical 1537468 / 1531434 250 mL bag / 1000 mL irrigation btl
1 mL Syringe VWR BD309628
10 mL Syringe VWR BD309695
10% Formalin Fisher-Scientific 23-245684
18G Needle VWR 89219-294
20G Needle VWR 89219-340
25G Needle VWR 89219-290
27G Needle VWR 89219-288
5 mL Syringe VWR BD309646
5% Dextrose Patterson Veterinary 07-800-9689
Acepromazine Patterson Veterinary VEDC207
Alfaxalone Patterson Veterinary 07-891-6051
Alginate Sigma-Aldrich PHR1471-1G
Alloxan Monohydrate Sigma-Aldrich A7413
Angiography Equipment Toshiba Infinix-i
Angiography Injector Medrad
Anti-Mouse Ab Alexa 594 Thermo Fisher Scientific A-11032 Secondary Antibody for IHC
Anti-Rabbit Ab Alexa 488 Thermo Fisher Scientific A-11008 Secondary Antibody for IHC
a-SMA Antibody Abcam ab5694 Primary Antibody for IHC
Baytril Bayer Animal Health 724089904201 Enrofloxacin
Blood Chemistry Panel IDEXX 2616 Rabbit Panel
Blood Pressure Cuff WelchAllyn Flexiport Disposable BP Cuff-infant size 7
Blood Pressure Monitor Vmed Technology Vmed Vet-Dop2
Bupivacaine Henry Schein Medical 6023287
Buprenorphine Patterson Veterinary 42023017905
Buprenorphine SR ZooPharm
Calcium Sulfate CB Minerals Food and Pharmaceutical Grade USP and FCC
Chlorhexidine Scrub Patterson Veterinary 07-888-4598
Chloroform Fisher-Scientific C298-4
Cholesterol Sigma-Aldrich C8503
DAPI Thermo Fisher Scientific 62248
Ear Vein Catheter Patterson Veterinary SR-OX165 Surflo IV catheters
Endotracheal tube Patterson Veterinary Sheridan Brand, Depends on Rabbit Size
Glucometer Amazon B001A67WH2 Accu-Chek Aviva
Glucometer Test Strips McKesson Medical-Surgical 788222 Accu-Chek Aviva Plus
Guidewire Boston Scientific 39122-01
Hair Clippers Amazon B000CQZI3Q Oster #40 blade
Heating Pad Cincinnati Subzero 273
Heating Pad Pump Gaymar Gaymar T/Pump
Hemostat Fine Science Tools 13009-12 Curved Mosquito Hemostat
Heparin Patterson Veterinary
Insertion Tool Merit Medical Systems MAP550 metal wire insertion tool
Insulin HPB Pharmacy Novalin R & Novalin N
Insulin Syringes McKesson Medical-Surgical 942674
Introducer Cook Medical G28954 3F Check Flo Performer Introducer
Isoflurane Henry Schein Medical 1100734
Ketamine Patterson Veterinary 856440301
Lactated Ringers McKesson Medical-Surgical 186662
Lidocaine McKesson Medical-Surgical 239936
Lidocaine/Prilocaine cream McKesson Medical-Surgical 761240
Ligaloop V. Mueller CH117 / CH116 White Mini / Yellow Mini
Mazola Corn Oil Amazon B0049IIVCI
Medrad Syringe McKesson Medical-Surgical 346920 150 mL
Meloxicam Patterson Veterinary
Metal ball sutures Ethicon-Johnson & Johnson K891H 4-0 silk C-1 30"
Metzenbaum Scissors Fine Science Tools 14019-13
Midazolam Henry Schein Medical 1215470
Nitroglycerin McKesson Medical-Surgical 927528
PECAM Antibody Novus Biologicals NB600-562 Primary Antibody for IHC
Perfusion Pump Masterflex
Pigtail Catheter Merit Medical Systems 1310-21-0053 3F pigtail
Polydioxanone (PDS II) suture McKesson Medical-Surgical 129271 4-0 taper RB-1 (needle comes on suture)
Polydioxanone (PDS II) suture McKesson Medical-Surgical 129031 4-0 reverse cutting FS-2
Polyglactin 910 (Vicryl) suture Butler 7233-41 3-0 taper RB-1
Polyglactin 910 (Vicryl) suture McKesson 104373 4-0 reverse cutting FS-2
Rabbit Chow (Alfalfa) LabDiet 5321
Rabbit Restrainer VWR 10718-000
Rib Cutters V. Mueller
Scalpel Fine Science Tools 10003-12
Scalpel Blade Fine Science Tools 10015-00 #15 blade
Silk Sutures Ethicon-Johnson & Johnson A183H 4-0 silk ties 18"
Stainless Steel Ball McMaster-Carr 1598K23 3-mm diameter
Surgical Drapes Gepco 8204S
Syringe Pump DRE Veterinary Versaflow VF-300
Visipaque contrast media McKesson Medical-Surgical 509055
Weitlaner Retractor Fine Science Tools 17012-13
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Sligar, A. D., Howe, G., Goldman, J., Felli, P., Karanam, V., Smalling, R. W., Baker, A. B. Preclinical Model of Hind Limb Ischemia in Diabetic Rabbits. J. Vis. Exp. (148), e58964, doi:10.3791/58964 (2019).
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