Summary

Prekliniske modell av hind lem iskemi i diabetiker kaniner

Published: June 02, 2019
doi:

Summary

Vi beskriver en kirurgisk prosedyre som brukes til å indusere perifere iskemi i kaniner med hyperlipidemi og diabetes. Denne operasjonen fungerer som en prekliniske modell for tilstander opplevd i perifer arteriesykdom hos pasienter. Angiografi er også beskrevet som et middel for å måle omfanget av innførte iskemi og gjenvinning av.

Abstract

Perifer vaskulær sykdom er et utbredt klinisk problem som rammer millioner av pasienter over hele verden. En viktig konsekvens av perifer vaskulær sykdom er utviklingen av iskemi. I alvorlige tilfeller, pasienter kan utvikle kritiske lem iskemi der de opplever konstant smerte og økt risiko for lem amputasjon. Nåværende terapier for perifere iskemi inkluderer bypass kirurgi eller perkutan intervensjoner som angioplastikk med stenting eller atherektomi å gjenopprette blodstrømmen. Men disse behandlingene ofte ikke til fortsatt progresjon av vaskulær sykdom eller restenosis eller er kontraindisert på grunn av den generelle dårlige helsen til pasienten. En lovende potensiell tilnærming til å behandle perifere iskemi innebærer induksjon av terapeutiske neovascularization å tillate pasienten å utvikle sikkerhet blodkar. Dette nyopprettede nettverket lindrer perifere iskemi ved å gjenopprette til det berørte området. De mest brukte prekliniske modell for perifere iskemi utnytter etableringen av hind lem iskemi i friske kaniner gjennom lårarterien ligation. I det siste, men det har vært en sterk frakobling mellom suksessen til prekliniske studier og svikt i kliniske studier om behandlinger for perifere iskemi. Friske dyr vanligvis har robust vaskulær gjenfødelse som svar på kirurgisk indusert iskemi, i motsetning til den reduserte vascularity og regenerering hos pasienter med kroniske perifere iskemi. Her beskriver vi en optimalisert dyremodell for perifere iskemi i kaniner som inkluderer hyperlipidemi og diabetes. Denne modellen har redusert sikkerhet formasjon og blodtrykk utvinning i forhold til en modell med en høyere kolesterol diett. Således kan modellen gi bedre korrelasjon med menneskelige pasienter med kompromittert angiogenese fra felles Co-morbidities som følger perifer vaskulær sykdom.

Introduction

Perifer arteriell sykdom (PAD) er en vanlig sirkulasjons forstyrrelse der progresjon av aterosklerotiske plakk formasjon fører til en innsnevring av blodkar i lemmer av kroppen. Den nylige økningen i risikofaktorer for aterosklerose, inkludert diabetes, fedme, og inaktivitet, har ført til økt utbredelse av vaskulær sykdom1. Foreløpig er det anslått at 12%-20% av befolkningen generelt over 60 år har perifer arteriell sykdom2. En stor konsekvens av perifer arteriell sykdom er utviklingen av perifere iskemi, oftest funnet i nedre lemmer. I alvorlige tilfeller, pasienter kan utvikle kritiske lem iskemi, en tilstand der det er konstant smerte på grunn av mangel på blodstrøm. Pasienter med kritiske lem iskemi har en 50% sannsynlighet for å ha en lem amputert innen ett år etter diagnose. Videre, pasienter med diabetes har en høyere forekomst av perifer arteriell sykdom og dårligere utfall etter intervensjoner for revaskularisering3,4. Nåværende terapier for perifere iskemi inkluderer perkutan intervensjoner som atherektomi og stenting eller kirurgisk bypass. Men for mange pasienter disse behandlingene bare gi kortsiktige fordeler og mange er ikke frisk nok for store kirurgiske prosedyrer. I dette arbeidet, beskriver vi en prekliniske dyr modell for testing av nye behandlinger rettet mot perifer vaskulær sykdom som inkorporerer generering av perifere iskemi i kaniner gjennom kirurgiske ligation i sammenheng med diabetiker sykdom staten.

Den hind lem-modellen i kaniner har blitt brukt som en fysiologisk modell for obstruktiv vaskulær sykdom og prekliniske forløper til menneskelige studier i over et halvt århundre5,6. Kanin er ofte en foretrakk Art for studier opp på periferisk iskemi på grunn av det bebygget muskulaturen av ankelen og kalv muskelen, inne kontrasten å vanlig stor dyr modeller det er hjortevilt (dyrene med hover). Flere nylige vurderinger har adressert bruken av denne modellen og andre i modellering perifer vaskulær sykdom hos mennesker7,8. Lignende modeller som bruker hind lem iskemi i kaniner ble brukt i prekliniske studier av vekstfaktorer9,10,11,12,13,14, 15,16,17,18,19,20, genterapi21,22,23, 24,25,26,27,28,29,30,31,32, 33,34,35,36,37, 38, 39, 40,41, 42,43,44og stamceller45,46,47,48,49,50 ,51for terapeutiske neovascularization i lemmer. Dessverre viste de kliniske studiene som fulgte disse vellykkede dyre studiene ikke betydelige fordeler for pasienter52.

En foreslått forklaring på årsaken til dette translational svikt er at tilstanden til perifere iskemi i menneskelige pasienter er en som inkluderer motstand mot angiogenic signaler53,54,55, 56 for alle , 57 for alle , 58 for alle , 59. flere studier har vist defekter i angiogenic signalering trasé i diabetes og hyperglykemi. Diabetes og hyperlipidemi føre til tap av heparan sulfat proteoglycans og en økning i enzymer som kutter heparan sulfat, presentere en potensiell mekanisme for resistens mot terapeutisk angiogenese/arteriogenesis med vekstfaktorer60 , 61. således, en viktig funksjon i en modell for perifere iskemi bør inkludere et aspekt av terapeutisk motstand slik at behandling kan evalueres i sammenheng med sykdommen staten stede i menneskelige pasienter.

I dette arbeidet beskriver vi en kanin modell av perifere iskemi gjennom kirurgiske ligation av lår arteriene. En innledende periode med induksjon av diabetes og hyperlipidemi er innlemmet i modellen. Vi sammenlignet denne modellen til en annen modell som inkorporerer en høyere fett diett uten diabetes og fant at modellen med diabetes og lavere nivå av hyperlipidemi var mer effektiv i å redusere blod fartøy vekst. Vår modell kombinerer fremskritt som har blitt brukt av separate grupper, med mål om å gi en praktisk og standardisert metode for å oppnå konsistente resultater i perifer vaskulær sykdom forskning.

Protocol

Studier innvolvere dyrene var utført med det anerkjennelse av det universitet av Texas for Austin og det UTHealth vitenskap senter for Houston institusjonell dyr bekymre og bruk komité (IACUC), det dyr bekymre og bruk anmelde kontor (ACURO) av det Amerika hæren Medisinsk forskning og materiell Command Office of Research beskyttelse, og i samsvar med NIH retningslinjer for dyr omsorg. 1. induksjon av diabetes og hyperlipidemi Overgangen New Zealand kaniner (4-6 måneder gammel) fra…

Representative Results

Etter induksjon av diabetes og initiering av 0,1% kolesterol diett, den totale kolesterol for kaniner med diabetes og kolesterol diett var 123,3 ± 35,1 mg/dL (n = 6 hann kaniner) gjennomsnitt samlet tid poeng og kaniner. Den BGL nivå for disse kaniner var 248,3 ± 50,4 mg/dL (n = 6 mannlige kaniner). En tid kurs for blod kjemikalier og Ben blodtrykk prosenter i en typisk kanin er vist i Figur 3 i forhold til kaniner under et høyere kolesterol diett (1% kolesterol). I i…

Discussion

Vi har forevist en prekliniske modell for inducing bakben armen iskemi inne kanin med diabetes og hyperlipidemi. I mange studier, det er tvetydighet i teknikken brukes til å lage bakben lem iskemi i kaniner. I mus, alvorlighetsgraden og utvinningen fra hind lem iskemi er svært avhengig av plasseringen av ligation og teknikk som brukes til å indusere iskemi. Betydningen av teknikken som presenteres i dette arbeidet er at det gir mulighet for konsistent induksjon av iskemi som ikke helt tilbake etter 8 uker i diabetiker…

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

Forfatterne takknemlig erkjenner finansiering gjennom Department of Defense Congressionally regissert Research program (DOD CDMRP; W81XWH-16-1-0582) til ABB og RS. Forfatterne erkjenner også finansiering gjennom American Heart Association (17IRG33410888), DOD CDMRP (W81XWH-16-1-0580) og National Institutes of Health (1R21EB023551-01; 1R21EB024147-01A1; 1R01HL141761-01) til ABB.

Materials

0.9% Sodium Chloride Henry Schein Medical 1537468 / 1531434 250 mL bag / 1000 mL irrigation btl
1 mL Syringe VWR BD309628
10 mL Syringe VWR BD309695
10% Formalin Fisher-Scientific 23-245684
18G Needle VWR 89219-294
20G Needle VWR 89219-340
25G Needle VWR 89219-290
27G Needle VWR 89219-288
5 mL Syringe VWR BD309646
5% Dextrose Patterson Veterinary 07-800-9689
Acepromazine Patterson Veterinary VEDC207
Alfaxalone Patterson Veterinary 07-891-6051
Alginate Sigma-Aldrich PHR1471-1G
Alloxan Monohydrate Sigma-Aldrich A7413
Angiography Equipment Toshiba Infinix-i
Angiography Injector Medrad
Anti-Mouse Ab Alexa 594 Thermo Fisher Scientific A-11032 Secondary Antibody for IHC
Anti-Rabbit Ab Alexa 488 Thermo Fisher Scientific A-11008 Secondary Antibody for IHC
a-SMA Antibody Abcam ab5694 Primary Antibody for IHC
Baytril Bayer Animal Health 724089904201 Enrofloxacin
Blood Chemistry Panel IDEXX 2616 Rabbit Panel
Blood Pressure Cuff WelchAllyn Flexiport Disposable BP Cuff-infant size 7
Blood Pressure Monitor Vmed Technology Vmed Vet-Dop2
Bupivacaine Henry Schein Medical 6023287
Buprenorphine Patterson Veterinary 42023017905
Buprenorphine SR ZooPharm
Calcium Sulfate CB Minerals Food and Pharmaceutical Grade USP and FCC
Chlorhexidine Scrub Patterson Veterinary 07-888-4598
Chloroform Fisher-Scientific C298-4
Cholesterol Sigma-Aldrich C8503
DAPI Thermo Fisher Scientific 62248
Ear Vein Catheter Patterson Veterinary SR-OX165 Surflo IV catheters
Endotracheal tube Patterson Veterinary Sheridan Brand, Depends on Rabbit Size
Glucometer Amazon B001A67WH2 Accu-Chek Aviva
Glucometer Test Strips McKesson Medical-Surgical 788222 Accu-Chek Aviva Plus
Guidewire Boston Scientific 39122-01
Hair Clippers Amazon B000CQZI3Q Oster #40 blade
Heating Pad Cincinnati Subzero 273
Heating Pad Pump Gaymar Gaymar T/Pump
Hemostat Fine Science Tools 13009-12 Curved Mosquito Hemostat
Heparin Patterson Veterinary
Insertion Tool Merit Medical Systems MAP550 metal wire insertion tool
Insulin HPB Pharmacy Novalin R & Novalin N
Insulin Syringes McKesson Medical-Surgical 942674
Introducer Cook Medical G28954 3F Check Flo Performer Introducer
Isoflurane Henry Schein Medical 1100734
Ketamine Patterson Veterinary 856440301
Lactated Ringers McKesson Medical-Surgical 186662
Lidocaine McKesson Medical-Surgical 239936
Lidocaine/Prilocaine cream McKesson Medical-Surgical 761240
Ligaloop V. Mueller CH117 / CH116 White Mini / Yellow Mini
Mazola Corn Oil Amazon B0049IIVCI
Medrad Syringe McKesson Medical-Surgical 346920 150 mL
Meloxicam Patterson Veterinary
Metal ball sutures Ethicon-Johnson & Johnson K891H 4-0 silk C-1 30"
Metzenbaum Scissors Fine Science Tools 14019-13
Midazolam Henry Schein Medical 1215470
Nitroglycerin McKesson Medical-Surgical 927528
PECAM Antibody Novus Biologicals NB600-562 Primary Antibody for IHC
Perfusion Pump Masterflex
Pigtail Catheter Merit Medical Systems 1310-21-0053 3F pigtail
Polydioxanone (PDS II) suture McKesson Medical-Surgical 129271 4-0 taper RB-1 (needle comes on suture)
Polydioxanone (PDS II) suture McKesson Medical-Surgical 129031 4-0 reverse cutting FS-2
Polyglactin 910 (Vicryl) suture Butler 7233-41 3-0 taper RB-1
Polyglactin 910 (Vicryl) suture McKesson 104373 4-0 reverse cutting FS-2
Rabbit Chow (Alfalfa) LabDiet 5321
Rabbit Restrainer VWR 10718-000
Rib Cutters V. Mueller
Scalpel Fine Science Tools 10003-12
Scalpel Blade Fine Science Tools 10015-00 #15 blade
Silk Sutures Ethicon-Johnson & Johnson A183H 4-0 silk ties 18"
Stainless Steel Ball McMaster-Carr 1598K23 3-mm diameter
Surgical Drapes Gepco 8204S
Syringe Pump DRE Veterinary Versaflow VF-300
Visipaque contrast media McKesson Medical-Surgical 509055
Weitlaner Retractor Fine Science Tools 17012-13

References

  1. Mozaffarian, D., et al. Heart Disease and Stroke Statistics-2016 Update: A Report From the American Heart Association. Circulation. 133 (4), e38-e360 (2016).
  2. Roger, V. L., et al. Heart disease and stroke statistics–2011 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 123 (4), e18-e209 (2011).
  3. Shammas, A. N., et al. Limb Outcomes Following Lower Extremity Endovascular Revascularization in Patients With and Without Diabetes Mellitus. Journal of Endovascular Therapy. 24 (3), 376-382 (2017).
  4. Tunstall-Pedoe, H., Peters, S. A. E., Woodward, M., Struthers, A. D., Belch, J. J. F. Twenty-Year Predictors of Peripheral Arterial Disease Compared With Coronary Heart Disease in the Scottish Heart Health Extended Cohort (SHHEC). Journal of the American Heart Association. 6 (9), (2017).
  5. Whiteley, H. J., Stoner, H. B., Threlfall, C. J. The effect of hind limb ischaemia on the physiological activity of rabbit skin). British Journal of Experimental Pathology. 34 (4), 365-375 (1953).
  6. Longland, C. J. Collateral circulation in the limb. Postgraduate Medical Journal. 29 (335), 456-458 (1953).
  7. Waters, R. E., Terjung, R. L., Peters, K. G., Annex, B. H. Preclinical models of human peripheral arterial occlusive disease: implications for investigation of therapeutic agents. Journal of Applied Physiology. 97 (2), 773-780 (2004).
  8. Krishna, S. M., Omer, S. M., Golledge, J. Evaluation of the clinical relevance and limitations of current pre-clinical models of peripheral artery disease. Clinical Science (London. 130 (3), 127-150 (2016).
  9. Zhou, J., et al. Therapeutic angiogenesis using basic fibroblast growth factor in combination with a collagen matrix in chronic hindlimb ischemia). ScientificWorldJournal. , 652794 (2012).
  10. Prochazka, V., et al. Therapeutic Potential of Adipose-Derived Therapeutic Factor Concentrate for Treating Critical Limb Ischemia. Cell Transplantation. 25 (9), 1623-1633 (2016).
  11. Cao, R., et al. Angiogenic synergism, vascular stability and improvement of hind-limb ischemia by a combination of PDGF-BB and FGF-2. Nature Medicine. 9 (5), 604-613 (2003).
  12. Doi, K., et al. Enhanced angiogenesis by gelatin hydrogels incorporating basic fibroblast growth factor in rabbit model of hind limb ischemia. Heart and Vessels. 22 (2), 104-108 (2007).
  13. Nitta, N., et al. Vascular regeneration by pinpoint delivery of growth factors using a microcatheter reservoir system in a rabbit hind-limb ischemia model. Experimental and Therapeutic. 4 (2), 201-204 (2012).
  14. Karatzas, A., et al. NGF promotes hemodynamic recovery in a rabbit hindlimb ischemic model through trkA- and VEGFR2-dependent pathways. Journal of Cardiovascular Pharmacology. 62 (3), 270-277 (2013).
  15. Stachel, G., et al. SDF-1 fused to a fractalkine stalk and a GPI anchor enables functional neovascularization. Stem Cells. 31 (9), 1795-1805 (2013).
  16. Asahara, T., et al. Synergistic effect of vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth factor on angiogenesis in vivo. Circulation. 92, 365 (1995).
  17. Morishita, R., et al. Therapeutic angiogenesis induced by human recombinant hepatocyte growth factor in rabbit hind limb ischemia model as cytokine supplement therapy. Hypertension. 33 (6), 1379-1384 (1999).
  18. Walder, C. E., et al. Vascular endothelial growth factor augments muscle blood flow and function in a rabbit model of chronic hindlimb ischemia. Journal of Cardiovascular Pharmacology. 27 (1), 91-98 (1996).
  19. Anderson, E. M., et al. VEGF and IGF Delivered from Alginate Hydrogels Promote Stable Perfusion Recovery in Ischemic Hind Limbs of Aged Mice and Young Rabbits. Journal of Vascular Research. 54 (5), 288-298 (2017).
  20. Xie, J., et al. Induction of angiogenesis by controlled delivery of vascular endothelial growth factor using nanoparticles. Cardiovascular Therapeutics. 31 (3), e12-e18 (2013).
  21. Olea, F. D., et al. Vascular endothelial growth factor overexpression does not enhance adipose stromal cell-induced protection on muscle damage in critical limb ischemia. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 35 (1), 184-188 (2015).
  22. Ohara, N., et al. Adenovirus-mediated ex vivo gene transfer of basic fibroblast growth factor promotes collateral development in a rabbit model of hind limb ischemia. Gene Therapy. 8 (11), 837-845 (2001).
  23. Pyun, W. B., et al. Naked DNA expressing two isoforms of hepatocyte growth factor induces collateral artery augmentation in a rabbit model of limb ischemia. Gene Therapy. 17 (12), 1442-1452 (2010).
  24. Kupatt, C., et al. Cotransfection of vascular endothelial growth factor-A and platelet-derived growth factor-B via recombinant adeno-associated virus resolves chronic ischemic malperfusion role of vessel maturation. Journal of the American College of Cardiology. 56 (5), 414-422 (2010).
  25. Olea, F. D., et al. but not single, VEGF gene transfer affords protection against ischemic muscle lesions in rabbits with hindlimb ischemia. Gene Therapy. 16 (6), 716-723 (2009).
  26. Pinkenburg, O., et al. Recombinant adeno-associated virus-based gene transfer of cathelicidin induces therapeutic neovascularization preferentially via potent collateral growth. Human Gene Therapy. 20 (2), 159-167 (2009).
  27. Katsu, M., et al. Ex vivo gene delivery of ephrin-B2 induces development of functional collateral vessels in a rabbit model of hind limb ischemia. Journal of Vascular Surgery. 49 (1), 192-198 (2009).
  28. Korpisalo, P., et al. Therapeutic angiogenesis with placental growth factor improves exercise tolerance of ischaemic rabbit hindlimbs. Cardiovascular Research. 80 (2), 263-270 (2008).
  29. Chen, F., Tan, Z., Dong, C. Y., Chen, X., Guo, S. F. Adeno-associated virus vectors simultaneously encoding VEGF and angiopoietin-1 enhances neovascularization in ischemic rabbit hind-limbs. Acta Pharmacologica Sinica. 28 (4), 493-502 (2007).
  30. Kobayashi, K., et al. Combination of in vivo angiopoietin-1 gene transfer and autologous bone marrow cell implantation for functional therapeutic angiogenesis. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 26 (7), 1465-1472 (2006).
  31. Lee, J. U., et al. A novel adenoviral gutless vector encoding sphingosine kinase promotes arteriogenesis and improves perfusion in a rabbit hindlimb ischemia model. Coronary Artery Disease. 16 (7), 451-456 (2005).
  32. Nishikage, S., et al. In vivo electroporation enhances plasmid-based gene transfer of basic fibroblast growth factor for the treatment of ischemic limb. Journal of Surgical Research. 120 (1), 37-46 (2004).
  33. Ishii, S., et al. Appropriate control of ex vivo gene therapy delivering basic fibroblast growth factor promotes successful and safe development of collateral vessels in rabbit model of hind limb ischemia. Journal of Vascular Surgery. 39 (3), 629-638 (2004).
  34. Tokunaga, N., et al. Adrenomedullin gene transfer induces therapeutic angiogenesis in a rabbit model of chronic hind limb ischemia: benefits of a novel nonviral vector, gelatin. Circulation. 109 (4), 526-531 (2004).
  35. Yamauchi, A., et al. Pre-administration of angiopoietin-1 followed by VEGF induces functional and mature vascular formation in a rabbit ischemic model. Journal of Gene Medicine. 5 (11), 994-1004 (2003).
  36. Zhong, J., et al. Neovascularization of ischemic tissues by gene delivery of the extracellular matrix protein Del-1. Journal of Clinical Investigation. 112 (1), 30-41 (2003).
  37. Shyu, K. G., Chang, H., Isner, J. M. Synergistic effect of angiopoietin-1 and vascular endothelial growth factor on neoangiogenesis in hypercholesterolemic rabbit model with acute hindlimb ischemia. Life Sciences. 73 (5), 563-579 (2003).
  38. Kasahara, H., et al. Biodegradable gelatin hydrogel potentiates the angiogenic effect of fibroblast growth factor 4 plasmid in rabbit hindlimb ischemia. The Journal of the American College of Cardiology. 41 (6), 1056-1062 (2003).
  39. Rissanen, T. T., et al. Fibroblast growth factor 4 induces vascular permeability, angiogenesis and arteriogenesis in a rabbit hindlimb ischemia model. FASEB Journal. 17 (1), 100-102 (2003).
  40. Taniyama, Y., et al. Therapeutic angiogenesis induced by human hepatocyte growth factor gene in rat and rabbit hindlimb ischemia models: preclinical study for treatment of peripheral arterial disease. Gene Therapy. 8 (3), 181-189 (2001).
  41. Vincent, K. A., et al. Angiogenesis is induced in a rabbit model of hindlimb ischemia by naked DNA encoding an HIF-1alpha/VP16 hybrid transcription factor. Circulation. 102 (18), 2255-2261 (2000).
  42. Gowdak, L. H., et al. Induction of angiogenesis by cationic lipid-mediated VEGF165 gene transfer in the rabbit ischemic hindlimb model. Journal of Vascular Surgery. 32 (2), 343-352 (2000).
  43. Shyu, K. G., Manor, O., Magner, M., Yancopoulos, G. D., Isner, J. M. Direct intramuscular injection of plasmid DNA encoding angiopoietin-1 but not angiopoietin-2 augments revascularization in the rabbit ischemic hindlimb. Circulation. 98 (19), 2081-2087 (1998).
  44. Witzenbichler, B., et al. Vascular endothelial growth factor-C (VEGF-C/VEGF-2) promotes angiogenesis in the setting of tissue ischemia. The American Journal of Pathology. 153 (2), 381-394 (1998).
  45. Prochazka, V., et al. The Role of miR-126 in Critical Limb Ischemia Treatment Using Adipose-Derived Stem Cell Therapeutic Factor Concentrate and Extracellular Matrix Microparticles. Medical Science Monitor. 24, 511-522 (2018).
  46. Wang, J., et al. A cellular delivery system fabricated with autologous BMSCs and collagen scaffold enhances angiogenesis and perfusion in ischemic hind limb. Journal of Biomedical Materials Research Part A. 100 (6), 1438-1447 (2012).
  47. Hao, C., et al. Therapeutic angiogenesis by autologous adipose-derived regenerative cells: comparison with bone marrow mononuclear cells. American Journal of Physiology – Heart and Circulatory Physiology. 307 (6), H869-H879 (2014).
  48. Nemoto, M., et al. Adequate Selection of a Therapeutic Site Enables Efficient Development of Collateral Vessels in Angiogenic Treatment With Bone Marrow Mononuclear Cells. Journal of the American Heart Association. 4 (9), (2015).
  49. Mikami, S., et al. Autologous bone-marrow mesenchymal stem cell implantation and endothelial function in a rabbit ischemic limb model. PLoS One. 8 (7), (2013).
  50. Wang, S., et al. Transplantation of vascular endothelial growth factor 165transfected endothelial progenitor cells for the treatment of limb ischemia. Molecular Medicine Reports. 12 (4), 4967-4974 (2015).
  51. Yin, T., et al. Genetically modified human placentaderived mesenchymal stem cells with FGF2 and PDGFBB enhance neovascularization in a model of hindlimb ischemia. Molecular Medicine Reports. 12 (4), 5093-5099 (2015).
  52. Annex, B. H. Therapeutic angiogenesis for critical limb ischaemia. Nature Reviews Cardiology. 10 (7), 387-396 (2013).
  53. Das, S., et al. Syndesome Therapeutics for Enhancing Diabetic Wound Healing. Advanced Healthcare Materials. 5 (17), 2248-2260 (2016).
  54. Jang, E., Albadawi, H., Watkins, M. T., Edelman, E. R., Baker, A. B. Syndecan-4 proteoliposomes enhance fibroblast growth factor-2 (FGF-2)-induced proliferation, migration, and neovascularization of ischemic muscle. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 109 (5), 1679-1684 (2012).
  55. Monteforte, A. J., et al. Glypican-1 nanoliposomes for potentiating growth factor activity in therapeutic angiogenesis. Biomaterials. 94, 45-56 (2016).
  56. Das, S., et al. Syndecan-4 Enhances Therapeutic Angiogenesis after Hind limb Ischemia in Mice with Type 2 Diabetes. Advanced Healthcare Materials. 5 (9), 1008-1013 (2016).
  57. Das, S., Majid, M., Baker, A. B. Syndecan-4 enhances PDGF-BB activity in diabetic wound healing. Acta Biomaterialia. 42, 56-65 (2016).
  58. Das, S., Singh, G., Baker, A. B. Overcoming disease-induced growth factor resistance in therapeutic angiogenesis using recombinant co-receptors delivered by a liposomal system. Biomaterials. 35 (1), 196-205 (2014).
  59. Kikuchi, R., et al. An antiangiogenic isoform of VEGF-A contributes to impaired vascularization in peripheral artery disease. Nature Medicine. 20 (12), 1464-1471 (2014).
  60. Shafat, I., Ilan, N., Zoabi, S., Vlodavsky, I., Nakhoul, F. Heparanase levels are elevated in the urine and plasma of type 2 diabetes patients and associate with blood glucose levels. PLoS One. 6 (2), (2011).
  61. Wang, Y., et al. Endothelial cell heparanase taken up by cardiomyocytes regulates lipoprotein lipase transfer to the coronary lumen after diabetes. Diabetes. 63 (8), 2643-2655 (2014).
  62. Fan, C. L., et al. Therapeutic angiogenesis by intramuscular injection of fibrin particles into ischaemic hindlimbs. Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology. 33 (7), 617-622 (2006).
  63. Liddell, R. P., et al. Endovascular model of rabbit hindlimb ischemia: a platform to evaluate therapeutic angiogenesis. Journal of Vascular Interventional Radiology. 16 (7), 991-998 (2005).
  64. Gowdak, L. H., et al. Adenovirus-mediated VEGF(121) gene transfer stimulates angiogenesis in normoperfused skeletal muscle and preserves tissue perfusion after induction of ischemia. Circulation. 102 (121), 565-571 (2000).
  65. Zhang, H., Wang, X., Guan, M., Li, C., Luo, L. Skeletal muscle evaluation by MRI in a rabbit model of acute ischaemia. The British Journal of Radiology. 86 (1026), 20120042 (2013).
  66. Jang, E., Albadawi, H., Watkins, M. T., Edelman, E. R., Baker, A. B. Syndecan-4 proteoliposomes enhance fibroblast growth factor-2 (FGF-2)-induced proliferation, migration, and neovascularization of ischemic muscle. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 109 (5), 1679-1684 (2012).
  67. Das, S., et al. Syndesome Therapeutics for Enhancing Diabetic Wound Healing. Advanced Healthcare Materials. 5 (17), 2248-2260 (2016).
  68. Das, S., Majid, M., Baker, A. B. Syndecan-4 enhances PDGF-BB activity in diabetic wound healing. Acta Biomateriala. 42, 56-65 (2016).
  69. Baker, A. B., et al. Regulation of heparanase expression in coronary artery disease in diabetic, hyperlipidemic swine. Atherosclerosis. 213 (2), 436-442 (2010).
  70. Das, S., et al. Syndecan-4 Enhances Therapeutic Angiogenesis after Hind Limb Ischemia in Mice with Type 2 Diabetes. Advanced Healthcare Materials. 5 (9), 1008-1013 (2016).
  71. Popesko, P., Rajtová, V., Ji Horák, . . A Colour Atlas of the Anatomy of Small Laboratory Animals. , (1992).

Play Video

Cite This Article
Sligar, A. D., Howe, G., Goldman, J., Felli, P., Karanam, V., Smalling, R. W., Baker, A. B. Preclinical Model of Hind Limb Ischemia in Diabetic Rabbits. J. Vis. Exp. (148), e58964, doi:10.3791/58964 (2019).

View Video