Summary
我们提出了三个协议, 评估不同形式的冲动在大鼠和其他小型哺乳动物。时间选择程序评估延迟结果的价值折现的趋势。低率和特征负歧视的差异强化分别评价反应抑制能力, 对不适当的反应进行惩罚和不惩罚。
Abstract
本文为三种基于条件的大鼠冲动评价方案的传导和分析提供了指导。冲动是一个有意义的概念, 因为它与人类的精神状况和非人类动物的不适应行为有关。人们认为冲动是由不同的因素组成的。有一些实验室协议是为使用标准化自动化设备评估这些因素中的每一个因素而设计的。延迟折扣与无法被延迟结果所驱动有关。这一因素是通过时际选择协议来评估的, 其中包括向个人提供一个选择情况, 包括立即奖励和更大但延迟的奖励。反应抑制不足与无法抑制前作要反应有关。低速率 (DLR) 和特征负歧视协议的差异增强评估脉冲的反应抑制缺陷因子。前者对有动机的个人施加了一个条件, 即大多数人等待最低限度的时间才能得到答复的奖励。后者评价个人在发出没有粮食的信号时不寻求粮食的能力。这些协议的目的是构建一个客观的冲动定量测量, 用于进行跨物种比较, 允许转化研究的可能性。这些特定协议的优点包括易于设置和应用, 这源于所需设备的数量相对较少以及这些协议的自动化性质。
Introduction
冲动可以被概念化为与不适应结果1相关的行为维度。尽管这一术语被广泛使用, 但对其确切定义没有普遍共识。事实上, 一些作者通过列举冲动行为或其后果的例子来定义冲动, 而不是描述决定这种现象的不同方面。例如, 冲动被认为是指无法等待、计划、抑制前会行为或对延迟结果不敏感 2, 它被认为是成瘾行为的核心弱点3。巴里和罗宾斯4将冲动描述为强冲动的共同发生, 由沉积和情景变量以及功能失调的抑制过程触发。Dalley 和 Robbins 提供了不同的定义, 他们指出, 冲动可被视为在没有适当见解的情况下采取迅速、往往是过早行动的倾向.然而, 另一个定义的冲动, 由 Sosa 和 dos Santos6提出, 是一种行为倾向, 偏离了一个有机体最大限度地发挥可用的回报, 由于获得的控制, 发挥了对生物体的反应的刺激顺便说一句与这些奖励相关。
由于与冲动相关的行为过程, 其神经生理底物涉及与动机行为、决策和奖励价值相同的结构。这得到了研究的支持, 这些研究表明, 皮质纹状体通路 (例如, 伏隔核 [NAc]、前额叶皮质 [PFC]、杏仁核和尾状蛋白 putamen [CPU]) 以及上升的单胺能神经递质系统的结构参与其中。在冲动行为的表示 7.然而, 脉冲的神经底物比这更复杂。尽管 NAc 和 PFC 参与了冲动行为, 但这些结构是更复杂的系统的一部分, 并且由具有不同功能的子结构组成 (有关更详细的文档, 请参阅 D放利和 Robbins5)。
无论对其性质和生物底物的争议如何, 已知这种行为维度因个人而异, 在这种情况下, 它可以被视为一种特征, 也可以被认为是个体内部, 在这种情况下, 它可以被视为状态8。长期以来, 冲动一直被认为是某些精神状况的一个特征, 如注意力缺陷多动障碍 (ADHD)、药物滥用和躁狂发作 9。人们似乎普遍认为, 冲动是由多种不可分离的因素构成的, 包括不愿意等待 (即延迟打折)、没有能力克制前作效应的反应 (即抑制性缺陷)、难以关注相关因素。信息 (即注意力不集中), 以及处于危险境地的倾向 (即寻求感觉)5、10、11.这些因素中的每一个都可以通过特殊的行为任务来评估, 这些任务通常被分配到两个广泛的类别: 选择和反应抑制 (这些因素在每个作者的分类之间可能有不同的标签)。这类行为任务的一些重要特征是, 它们可以应用于多个动物物种2,并允许在可控实验室条件下研究冲动。
用实验室非人类动物对行为维度进行建模有许多优点, 包括可以测量具体的、可操作的行为倾向, 从而使研究人员能够在很大程度上减少混淆变量 (例如,由过去的生活事件污染 4), 并实施实验操作, 如慢性药理管理, 执行神经毒性病变, 或遗传操作。这些协议的多数有模拟版本为人, 使比较容易5。重要的是, 在人类中使用这些实验室协议的类似物可以有效地诊断精神障碍 (特别是当应用了一个以上的协议12) 的精神状况。
与任何其他心理测量一样, 评估冲动的实验室规程必须符合特定标准, 以实现深入了解所研究现象的目标。要被认为是一种适当的冲动行为模型, 实验室协议应该是可靠的, 并具有 (至少在一定程度上) 的面、构造和预测有效性 13.可靠性可能意味着, 如果进行两次或两次以上的操作, 对测量的影响将会复制, 或者测量在不同的情况下或在 14、15、15之间是一致的。前一种特点对实验研究特别有用, 而后一种特点对相关研究特别有用。人脸有效性是指测量到的东西与应该建模的现象相似的程度, 例如, 被相同变量的影响。预测有效性是指度量在协议中预测未来性能的能力, 其目的是测量相同或相关的构造。最后, 构造有效性是指协议是否再现了理论上合理的行为, 即假定在所研究的现象中涉及的过程或过程。然而, 尽管这些都是非常可取的功能, 但在声明协议完全基于这些标准16是有效的时, 应该谨慎。
有几种测量实验室环境中的脉冲的方案。然而, 本文只提出了三种方法: 时际选择、低比率的差异强化和特征负歧视。时际程序的目的是评估延迟折扣 (即延迟结果控制行为的困难) 冲动的组成部分。该议定书的基本理由是面对两个在规模和延迟上都不同的奖励对象。一种替代方案提供了一个小的即时奖励 (称为更早, ss) 和另一个提供一个更大的, 但延迟的奖励 (称为更大的后, ll)。对 SS 替代品的反应比例可作为冲动指数 18。在对低比率程序的差异强化中, 要评估的冲动因素是反应抑制 (即在对不适当的反应有消极惩罚意外情况时, 无法抑制先前的反应)。该协议的理由是向主体介绍了一种情况, 即获得奖励的唯一途径是暂停其作出答复的19项。最后, 特征负歧视程序在对不恰当反应没有明确处罚的情况下, 对反应抑制进行评价。该协议的基本原理 (也称为 Pavlovian 条件抑制或 a +/AX-TOR 程序) 是评估受试者是否有能力不作出不必要的反应20。
与其他程序相比, 这些程序具有一些方便的功能。例如, 这里介绍的程序适用于在设备最少的空调室 (也称为 "斯金纳盒子") 中进行。图 1显示了一个典型的调节室的示意图。调理室是有用的研究工具, 由于一些优点。它们允许自动收集相对较大的数据量, 最大限度地增加为时间和空间统一而评估的主题数量21。此外, 在调理室进行的行为研究需要很少的研究人员干预, 这减少了实验室工作人员投入的时间和精力, 这与其他可用的方法 (例如, 非自动 t 形迷宫、装盒) 不同。21. 尽量减少研究人员的干预也有助于减少研究人员的偏见, 减少研究人员学习曲线的影响, 减少手部引起的压力 22.典型的调理室是相当标准化的, 可用于中等大小的啮齿类动物, 如老鼠 (r. norvegicus), 但可用于研究其他分类群, 如类似大小的有袋动物 (如d. albi腹 Oris 和 l. crassicaudata )23). 还有适合较小 (如小鼠 [肌肉组织]) 和较大 (如非人类灵长类动物) 的商业调理室。设置和执行本文中介绍的协议需要最少的编程技能, 并且需要相当少数量的可实现的输入和输出设备, 这与更复杂的替代方法 (例如, 5 选择的串行反应时间任务 [5-CSRTT] 24和信号跟踪25)。
图 1: 调节室原型图.调节室的主要部件包括: (1) 左杠杆, (2) 食品容器 (配备侧向红外二极管, 以检测头部入口), (3) 聚焦光, (4) 扬声器调音发射 (后视镜), (5) 房屋灯 (后视), (6) 食品分配器。请点击这里查看此图的较大版本.
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Protocol
本节描述的三个协议要求使用老鼠作为主体。大多数实验室大鼠菌株是合适的;例如, Wistar、Lon-evans、Sprague-Dawley 等。伊比利亚-美洲大学伦理委员会遵循《实验动物护理和使用指南》 (国家研究理事会生命科学委员会实验动物资源研究所, 1996年) 批准了实验室规程要描述。
1. 动物外壳和准备
- 确定将使用的大鼠数。这将取决于几个因素, 如选定的设计类型、所需的统计权力、进行研究的费用以及进行研究的可用时间26。
- 为每只老鼠的尾巴贴上一个不可磨灭的标记, 以便进行识别。
- 单独或成群结队地将老鼠与水免费提供。
- 限制老鼠的食物摄入量, 以激励它们制定协议。对于单独居住的老鼠, 限制食物的一个方便方法是将体重降低到自由喂养体重的 85% (仅用于成年大鼠)27。在执行协议后, 通过提供补充食物来保持这个目标的重量。对于集体居住的老鼠, 在执行协议27后, 每天给他们60分钟的食物。
- 房子的调理室内的声音和光衰减外壳。
2. 初步培训
请注意:在开始这些行为协议之前, 老鼠需要习惯调理室和食物颗粒。还必须训练动物在协议中的操作反应。这里介绍的三个协议使用欲望动机诱导行为指示冲动, 像大多数其他可用的替代任务 (有选择的例外 28)。传统的食品分配器非常适合提供商业精制谷物和糖球, 但在某些情况下甚至可以处理 "生" 谷物 29.
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习惯
- 在开始食物限制制度后, 将大鼠引入调理室, 30分钟内没有启动任何协议, 以适应探索反应。在会议开始时将60个食物颗粒放入食品容器中, 以习惯食物的恐惧症。
- 每天重复, 直到老鼠吃掉所有的食物颗粒。
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杂志培训
- 在适应阶段之后, 将老鼠引入调理室, 每天增加两次30分钟的疗程, 每45秒提供一个食物颗粒。这有助于老鼠识别食物颗粒的来源。
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激光培训
- 仅将其用于时际选择和 DRL 协议。
- 项目一 (为 DRL) 或二个杠杆 (为时际选择) 入房间并且开始连续增强过程, 即, 为每个杠杆新闻提供食物颗粒。与前一阶段一样, 这一程序与每45秒免费运送一次食品颗粒 (即替代 FR1-FT45 s 增援时间表 30) 同时使用。会议的持续时间可以为30分钟。
- 每天重复, 因为老鼠连续两天获得80个奖励。
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通过连续近似的形状
- 如果大鼠在四个疗程中没有达到标准, 请使用此方法。
- 打开调理室的隔离壳, 观察大鼠的行为。为接近目标响应的每个响应提供食物颗粒 (即杠杆按压)。这些近似响应的例子是接近、嗅探或触摸杠杆。
- 一旦老鼠持续地执行近似的反应, 停止对它们提供奖励, 并开始需要更接近目标反应的反应。根据需要重复。
3. 编程自动化协议
请注意:所提出的使用值 (例如, 延误、奖励金额、审判次数、开庭时间、时间表值、超时时间、试验间隔、强制试验门槛、没有附带刺激、刺激) 如下:任意选择。读者可能需要查阅文献, 以确定实现其特定目标的适当参数和条件。存储库中提供了在 MED-PC 环境中执行三个协议示例的代码, 这些代码可在以下 URL 中找到: https://github.com/SaavedraPablo/MED-PC-codes。此类代码可根据特定需要自由下载和修改。
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时际性选择
- 选择延迟和奖励幅度的值。例如, SS 替代品的选择可立即提供一个食品颗粒, 而 ll 替代方案的选择在 20个 s 的固定延迟后提供5个食品颗粒。
- 选择整理条件。在某些指定条件完成后自动结束会话。例如: 在40次选择试验后或50分钟后结束疗程。
- 将每个备选方案与调节室内的杠杆 (左或右) 结合在一起, 平衡主体之间替代品的侧向性。
- 将两个杠杆投射到空调室, 并在完成可变间隔时间表30后提供替代 SS 和 ll。在经过一定时间间隔后的第一个杠杆压机后, 这将激活关联的替代方案 (包括延迟)。以伪随机方式更改这种间隔的持续时间可防止对特定替代方案的独占偏好。
- 在完成可变的加固间隔计划后, 收回两个杠杆并激活与 SS 或 LL 替代品相关的结果。
- 在奖励交付后执行超时条件 (通过房屋光线熄灭发出信号)。调整此条件的持续时间, 以将这两种替代方案的测试间间隔的平均持续时间相等。下一个选择试验在超时完成后开始。图 2显示了时际选择过程中两个连续试验期间的事件图。
- 实施强制试验。如果研究对象在连续两次试验中选择一种替代方案, 该方案将确定下一次试验将是对剩余替代方案的强制试验。也就是说, 在下一次试验中, 这两个杠杆都是可用的, 但只有一个杠杆可以操作。这确保了被试经历与这两种替代方案相关的结果。
- 只要完成了预先确定的审判数量, 或者已经过了最长时间, 就完成每日会议。
图 2: 时际选择过程的两个连续试验中的输入和输出事件关系图.典型时际选择过程的示意图, 说明了 SS 的替代选择和 LL 的替代选择, 在两个连续的试验。每一行描述特定输出或输入事件发生的时间线。SS 时间轴中的尖峰代表了较小的较早替代方案的选择 (在完成可变间隔时间安排后)。LL 时间轴中的尖峰表示更大的后续备选方案(idem) 的选择。Rw 时间表中的星号表示奖励交付.OR 时间轴中的高高原代表了响应的机会周期 (通常是发出信号的, 其持续时间取决于个人完成指定标准所需的时间);表示在奖励交付后开始并以下一次审判结束的超时;在此期间, 两个杠杆都被收回。请注意, 超时持续时间因试用类型 (SS 选择或 LL 选择) 而异, 以便保持试验间间隔相等。请点击这里查看此图的较大版本.
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Dlr
- 选择响应后将产生奖励的最短时间的值。例如, 10秒。
- 在会话开始后或在任何杠杆键响应后, 从选定的时间值 (例如, 10秒) 开始倒计时计时器到零。如果主体在计时器达到零值之前发出响应, 计时器将重置, 因此他们必须等待新的机会才能获得奖励。如果被试在计时器达到零值后发出反应, 则提供食物颗粒, 并在2秒后重置计时器 (这允许动物食用食物)。图 3显示了一些可能的响应模式及其相应的编程结果。
请注意:在2的奖励回收间隔内, 反应不计算在内, 这可能会影响在罕见的情况下, 当老鼠吃得足够快, 发生反应后立即反应或未能检测到食物的传递时, 爆裂反应的比例。这可以通过使用提示信号来改善2的奖励检索间隔31。然而, 此前的研究表明, 即使在没有信号提示的情况下, 这种反应的数量也可以忽略不计。 - 在经过一段时间或一定数量的奖励标准后完成会话。
图 3: DRL 15 过程中假设响应模式及其编程结果的关系图.R 时间线中的尖峰表示主体自发发出的响应的时间线。Rw 时间线中的星号代表了奖励交付的时间线.Cl 行下方的数字表示时钟从15秒开始计算下一个响应和获得奖励的机会之前的剩余时间。请注意, 只有在发出响应时, 才会发生奖励传递, 因为从上次响应到最后一次响应已经过至少15秒的时间。请点击这里查看此图的较大版本.
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特征负面歧视
- 选择会话的刺激持续时间、试验间隔持续时间和结束条件。例如, 对有条件刺激使用 8秒, 变量 92 s 的两次试验间隔和24项试验的整理标准。
- 目前的伪随机两种类型的试验, A + 和 ax-, 在50% 的时间每;A 和 X 表示刺激类型, 正负符号分别表示食物的存在或不存在。A + 试验: 打开其中一个聚焦灯 (刺激 A) 8秒, 然后提供两个食物颗粒 (+)。AX-VT:4. 打开其中一个聚焦灯 (任意一侧) 8秒, 同时呈现音调 (刺激 X), 但不提供食物 (-)。图 4显示了每种类型试验的编程事件图。
- 在经过一段时间或一定数量的试验标准后完成会议。
图 4: 特征负歧视过程中使用的试验类型的关系图.A 时间线中的高程代表了兴奋刺激的集合。X 时间线中的高程表示抑制刺激上的一组。食品时间表中的星号代表了食物的运送。(a) a + 试验包括兴奋刺激和食物输送的表现。(b) ax-tv 试验包括在没有食物输送的情况下, 用抑制刺激复合的兴奋刺激。回想一下, 试验必须随机穿插, 并由相对较长的试验间隔分开, 以获得更好的结果。请点击这里查看此图的较大版本.
4. 运行协议
- 每天在标准时间执行协议, 总是将老鼠放置在同一个手术室。
- 在计算机软件中设置协议。确保用研究对象的姓名、条件和学习为输出文件贴上适当的标签。
- 用乙醇或氯溶液清洁手术室内壁、天花板和烤架地板, 以消除以往会议或先前研究的异味。
- 通过通过计算机手动激活和监视所有关键输入和输出, 检查它们是否正常工作。
- 检查食品分配器是否持有足够的食物, 以便在整个会议期间提供。
- 移动住房笼子与老鼠在靠近调理室。
- 打开外壳笼, 轻轻地将每只老鼠抬到相应的调节室, 关闭调理室和隔离壳。
- 启动程序并等待程序完成。如果数据未自动保存, 请将会话的输出文件保存在计算机驱动器或其他位置。
- 程序完成后, 轻轻将老鼠带回相应的住房笼子。
- 根据所选择的食物限制制度, 给予大鼠补充食物。
5. 数据收集和分析
请注意:存储库中提供了从 MED-PC 输出文件 (随扩展名. txt 保存) 中提取和操作数据的代码, 这些代码可在以下 URL 中找到。
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时际性选择
- 记录杠杆压机在 SS 的选择和在 LL 选择。
- 将 SS 的替代响应除以总响应, 得到脉冲响应的比例。或者, 将 ss 的替代响应除以 ll 的替代响应, 以计算脉冲响应的比率。取比率数据点的常见对数, 以消除分布中的偏斜。
图 5: DRL 10 协议上的单个会话中一只大鼠的 Irt 直方图.分布是双峰的, 其中一个峰值是在非常短的 Irt (突发响应) 下, 另一个是接近协议时间标准 (定时响应) 的局部峰。还要注意的是, 右派的反应很少, 而且与时序分布 (注意力失误) 相对较远。在最近一项未发表的研究中, 从第6鼠 drl 协议中的第9期提取了数据。请点击这里查看此图的较大版本.
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DRL
- 在程序中设置一个计数器变量, 该变量从会话开始时都会随着每个时间单位的增加而增加。
- 在会话期间发生的每个响应的值列表中记录计数器变量的值。这将提供累计答复记录;即, 每个响应在会话期间发生的确切时间。
- 获取响应的累积记录, 并从上一个值 i–1中减去每个值, 以获得构成感兴趣变量的响应间时间 (irt).
- 在 x 轴的一个会话中绘制一个大鼠的 Irt 直方图, 间隔为 1秒, 以便直观地检查数据。对于典型的有经验的主题, 这应该看作是双模分布, 其中一部分数据聚集在左边, 另一部分数据聚集在 DRL 协议的选定时间要求附近。图 5显示了单个会话中一个大鼠的 drl 协议中典型性能的示例。
- 对 Irt 的类型进行分类。如上所述, 一个典型主题的 Irt 分布是双模。对这种形状的一种可能的解释是, 它是由 (至少) 反映不同过程32的两个分布的混合物组成的。
- 对表示注意失误的 Ier 进行分类。
- 过长的 Irt 可能表明注意力上的失误 (即老鼠没有从事这项任务的时期)33。对于这些方法, 一个有用的做法是将极右异常值与数据的其余部分分开32。例如, 将右分布的四分位间范围乘以任意常数 (例如, 3), 并将此数字添加到此分布的中值, 以确定一个截止值, 该截止值表示注意力失误和其余分布之间的边界。数据32。
- 对左派或右派分布中的响应进行分类 (一旦异常值被删除32)。
- 左派分布或突发反应分布是由太短的 irt 构成的, 这被解释为显示多动症34或缺乏关注和/或响应反馈35。另一方面, 关于右侧分配或定时响应分配的 Irt 被认为是对议定书时间限制的调整作出反应的指示32。或者使用任意截止对左派和右派分布31的边界进行分类,或者使用数学建模来执行此操作 32、33、36。
- 确定定时响应分布的参数。
- 密切关注有经验的动物的右派分布, 这种分布通常占据大多数 Irt, 被认为是数据集最重要的部分。
- 感兴趣的两个参数是其峰值的定位和传播。前者给出了抑制过早反应的能力指数;时间标准左侧的偏移可能被解释为冲动37。后者是时间估计的指示;分布越窄, 计时精度就越高,32、40、43。通过简单的描述性统计或更复杂的数学建模来估计这些参数 40、43、33。
- 有关将 DRL 数据与 Sanabria 和 Killeen33提出的理论分布相拟合的有用指南, 请参见这些作者提供的补充材料。
- 获得全球效率措施。
- 如果会议的整理标准是时间性的 (即会期将是不变的), 则将获得的奖励数量除以发出的答复数量, 以获得一定的效率。如果整理标准是特定数量的奖励计算奖励率, 即奖励数除以会话持续时间。请注意, 这些全球措施很少说明动物是如何获得或失去协议中的奖励的, 只能作为粗略的指南使用。
- 对表示注意失误的 Ier 进行分类。
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特征负面歧视
- 记录 A + 和 ax 试验期间的响应频率或持续时间。有条件响应的主要度量可能是平均响应频率38、平均响应持续时间39或至少有一个响应的试验的百分比。
- 在选择首选的有条件的响应度量值后, 减去 a + 试验期间对特定会话中每个主题的响应值减去响应值。这将构成冲动40的负面指数40;也就是说, 两个值之间的差异越小, 冲动就越大。
请注意:该任务的数据可用于基于信号检测理论41、42 的度量方法进行分析, 可用于补充简单的减法。
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Representative Results
本条所述的三项议定书可以单独或与其他程序一起进行;这将取决于研究问题, 而研究问题又将决定研究设计。与这些协议兼容的研究设计的一些例子有: (1) 时间序列研究, 旨在描述性能的纵向变化;(2) 量化个体变异性, 以确定措施的可靠性;(3) 横断面相关研究, 旨在评估一个协议中的性能是否可以用来预测随后在另一个协议上进行的性能;(4) 纵向相关研究, 旨在确定一个协议中的性能是否可用于预测同时进行的另一个协议的性能;(5) 非实验组比较, 目的是评估来自不同种群的两个或两个以上样本在冲动表现方面是否存在差异;(6) 测试后比较, 目的是确定干预措施 (如行为、药理、手术) 是否能有效改变 (如增加、减少、稳定) 冲动表现;(7) 实验性的简单群体比较, 目的是评估干预措施是否有效地改变冲动性能, 但没有测试前的测量 (例如, 在早期发展阶段进行的旨在对成年人产生影响的干预措施)性能)。此列表并非详尽无遗, 研究设计的组合是可能的, 并受到鼓励。
如上所述, 时际选择过程是为了评估脉冲的延迟折扣分量而设计的。其余两个协议被认为是抑制能力, 这被认为是冲动的核心组成部分之一。DRL 协议评估反应抑制时, 不适当的反应被明确惩罚奖励遗漏。另一方面, 特征负歧视在对不适当的反应没有名义惩罚偶然性的情况下评估反应抑制。接下来, 介绍了目前实验室或其他地方每项议定书之一的一些具有代表性的结果。
图 6显示了自发性高血压大鼠 (shr) 和 wistar 大鼠的间歇期选择过程中的表现比较。前者是一种被广泛接受的多动症大鼠毒株模型, 后者是一种常见的控制菌株。SS 备选方案在2小时的固定时间间隔后交付了一个食品颗粒, ll 替代品在28个固定的间隔时间安排之后提供了四个食品颗粒 (请记住, 这些替代品是在完成最初的时间表后提供的。加固;在这种情况下, 可变间隔为 30秒)。如图所示, 与 SS 替代相关的杠杆响应速率的日志比在 Shr 中高于 wistar 大鼠。这可以被解释为 SHR 提出了一种偏好, 以牺牲更丰富但延迟的替代方案为代价, 这是高延迟折扣相关冲动的表现。
图 6: 在 shr 和 Wistar 大鼠的时际选择过程中, 对替代 ss 的偏好比较.Y 轴显示日志转换的 SS/ll 比率。Boxplot 是由过去五次会议平均表现的数据组成的, 其中包括8人的 Shr 和8只 Wistar 大鼠。经提交人允许, 对 Orduña37 (图 2和图 3) 进行的研究中的数据进行了调整。请点击这里查看此图的较大版本.
关于 DRL 协议的性能,图 7显示了单个大鼠的纵向数据, 这些大鼠在响应上的时间限制为10秒。可以看出, 在第一次会议期间, 老鼠发出的爆裂反应比例很高, 但进一步的会议有所减少。还可以看到, 在前几届会议上, 在议定书的时间标准附近几乎没有答复。然而, 随着动物在这项任务中获得经验, 它最终会学会在 1 0点左右做出反应。这证明了学习在本协议中的性能作用。但是, 请注意, 没有一个低于10秒的 Irt 获得奖励;即使在第18届会议上, 也有很大比例的无效反应。这样的性能表示协议的一个重要质量: 至少在这些参数下, 任务并不容易掌握, 这有助于避免与天花板效应相关的问题。
图 7: 一只大鼠 drl 协议性能的纵向进展.每个堆叠图显示一个主题 (Rr2) 在18个会话中的概率密度分布的估计。数据是从最近一项未发表的研究中提取的。请点击这里查看此图的较大版本.
图 8显示了对 drl 性能的药理作用示例。在目标时间为10秒的 DRL 程序中达到稳定表现后, 5只雌性大鼠接受了 1 mL/kg 的盐水皮下注射, 并在30分钟后连续8天在同一程序中接受了检测。然后, 用 0.05 mg/kg 氟哌啶醇的同等体积取代盐水, 并再测试6次性能。其目的是通过 D2 受体拮抗来测试该过程中的冲动表现是否降低。之所以选择这种剂量, 是因为已知在 0.075 mg/kg 或更低的时候, 氟哌啶醇不会降低动物的运动能力, 并且不会显示出可能掩盖目标行为43的副作用。此外, 在 0.048 mg/kg 的氟哌啶醇几乎没有干扰 D244 以外的受体。在图 8中, 蓝色密度图显示了在盐条件的最后三个疗程中大鼠的 irt 分布, 而盐色密度图显示了在卤激素的最后三个疗程中相同主体的 irt 分布条件。嵌入条形图描述了在这两个条件的相同时间范围内, 响应率 (上图) 和奖励率 (底部) 之间的比较 (颜色代码: blue = saline, 三文鱼 = 氟哌啶醇)。
图 8: 氟哌啶醇对 DRL 性能的影响.每个面板显示了在生理盐水管理阶段 (蓝色) 和氟哌啶醇管理阶段 (三文鱼) 的最后三个会议的表现之间的比较。主要图显示了个别受试者的 Irt 密度分布 (2 大鼠死于与研究无关的原因) 和平均数据 (右下角面板)。嵌入图显示两个阶段的响应速率 (a) 和奖励率 (b) 的比较, 颜色代码与密度图使用的颜色代码相同。数据是从最近一项未发表的研究中提取的。请点击这里查看此图的较大版本.
从蓝色密度图中可以看出, 受试者在爆裂反应的发射方面表现出个体差异。虽然1和3大鼠几乎没有产生爆裂反应, 但很大一部分老鼠的4、5和 6 Irt 分布是由爆裂反应构成的。嵌入条形图显示, 在五个受试者中, 有三个被试的整体反应率降低了, 特别是对于那些爆裂反应比例较高的受试者。这说明, 氟哌啶醇主要影响这些反应的反应速度与非常短的 Irt, 什么可以证实与粉红色密度图。另外, 酒吧地块显示, 五分之四的科目的奖励率有所下降。平均而言, 氟哌啶醇给药的反应率和奖励率都略有下降 (见右下板), 这在其他研究中已经有报道, 其中45 大鼠和4只非人类灵长类动物使用不同的目标时间 (但见一项研究Britton 和 Koob47,其中奖励率以同样的剂量增加)。如果只考虑全球业绩计量, 这一结果似乎有些矛盾, 因为该议定书的明确目的是奖励低答复率 (顾名思义)。这一结果表明, 较低的响应率不足以在这一任务中产生对现有奖励的最佳利用。研究密度图中的定时响应分布可能会揭示这一发现的性质。虽然随着氟哌啶醇的使用, 定时分布的峰值并没有系统地转移到任何一方, 但传播量急剧增加。这可能反映了时间估计的中断, 以前曾使用其他程序报告过这一情况48。
预期的结果是冲动下降。氟哌啶醇是一种高亲和力选择性多巴胺 d2 受体拮抗剂, 主要作用于突触后多巴胺受体。如上所述, 多巴胺能系统在冲动行为中发挥着重要作用。例如, 在 NAc 中的d2受体配体结合已被报告预测增加的冲动49。此外, 多巴胺 NAc 消耗降低了其他协议中的过早反应的频率, 这些协议测量的是脉冲50的反应抑制成分。对观测结果的一种可能解释是, 所使用的氟哌啶醇剂量不足以大幅减少与抑制有关的冲动, 同时干扰时间估计, 造成反应不组织和奖励损失。这突出表明, 需要对 Irt 进行更详细的分析, 以便对数据作出更彻底的解释, 而不是像以前的报告那样仅仅采用全球措施。
关于特征负歧视,图 9显示了本协议中一组主题通过16次会话的典型性能。如图所示, 在 A + 试验和 ax 中的响应在早期会话中没有很大的不同。然而, 在几次疗程之后, 大鼠在这两种试验中的反应都是不同的, 这表明刺激 X 正在抵消 A 刺激控制的反应倾向。请注意, 在 AX-PII 审判中, 研究对象不采取杂志的应对方法, 而不受到任何惩罚。重要的是, 研究对象在响应 A + 试验和 AX-VT 试验时表现出相当强烈的个体差异, 如误差条所示。这在图 10中进一步实例化, 它描述了有关本协议中显示的响应抑制程度的极端情况的各个示例。
图 9: 一组大鼠在特征负歧视协议上的纵向性能进展.点表示在16个疗程中, 每6只老鼠的平均有条件反应 (杂志方法) 持续时间。黑点识别 a + 试验中的响应, 灰色点识别 AX-PN 试验中的响应。错误条表示95% 的引导置信区间。请点击这里查看此图的较大版本.
图 10: 在特征负歧视协议中对两个极端个体的 a + 和 ax 试验中的响应持续时间进行比较.上位面板显示高冲动个体 (Rat I1) 的表现, 底部面板显示低冲动主体 (Rat I6) 的表现。直方图表示最后四个会话中响应持续时间的分布;绿色识别响应在 A + 试验和紫色识别响应在 AX-FII 试验中。在这里, 脉冲性由分布之间的重叠表示。请点击这里查看此图的较大版本.
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Discussion
本文介绍了各种用于大鼠冲动筛查的协议。有人认为, 这些特定的协议因易于编程和数据分析而受到青睐, 比其他可用的替代方案所需的操作和刺激设备更少。有效实施这些协议有几个关键步骤, 例如: (1) 产生研究问题; (2) 选择适当的研究设计; (3) 规划选定的协议; (4) 进行研究, (5) 收集数据, (6)分析数据, 并 (7) 解释数据。充分发展研究问题有助于缩小处理这一问题的可能方法的范围。一个有重点的研究问题很可能会导致一个适当的研究设计, 这将使研究人员了解选定的主题。这些协议的主要特点之一是它们在很大程度上是自动化的。为了生成一个完美的程序来操作调节室和自动收集数据, 需要编写一个完整的代码。如果进行得很好 (每天由相同的实验者在同一时间运行, 并考虑到主要的混淆因素), 这些协议可能会产生相当数量的数据, 可以在很大的分辨率范围内解释;例如, 以分子的方式 (反应反应), 在试验中, 在开庭块内, 跨开庭等。
本文中介绍的协议已在其他地方进行了验证。例如, 使用时际选择过程的并发链版本, Orduña37发现了有力的证据, 表明与对照组中的动物相比, 多动症的大鼠模型表现不佳 (见图 6)。虽然这一结果可以作为支持这种动物模型有效性的有力证据, 但至少可以有另一种解释。动物可能更喜欢 SS 的替代方案, 不是因为强烈的延迟折扣, 而是因为对奖励的幅度不敏感。作者随后的实验排除了这种可能性 (实验 2), 并最终证实菌株之间的性能差异确实是由于延迟折扣的差异 (实验 3)。这是通过使用并发链来评估敏感性来评价的敏感性来单独评估幅度和延迟折扣的方法, 从而优雅地完成了这一目标;也就是说, 评估不同金额的奖励之间的偏好, 保持延迟持续时间不变, 反之亦然。可以回顾, 延迟折扣被认为与冲动直接相关。
冲动的延迟折扣特征已经被广泛地研究与协议操纵延迟或奖励金额在之内或会议之间的方式 51,52.这样的实践允许研究人员用数学方法将奖励价值的衰减定性为延迟的函数。然而, 使用几个延迟值或大小对于评估延迟结果在多大程度上影响对该结果的偏好是没有必要的, 因为对 Orduña 37 的研究表明 , 延迟折扣的性能差异协议是由于对延迟的敏感性不同造成的。此外, 如果一个人的目标是在一个短暂的发展阶段内应用多个协议或评价主题, 那么使用单一的延迟值将是可取的。本文将并发链计划作为一个方便的备选方案53, 这在评估易于编程、执行和使用的延迟折扣相关冲动的范式中相当简单。解释。
DRL 过程也经过了经验验证。例如, van den Broek 等人54 根据图像匹配任务中的表现选择了冲动和非冲动的女性参与者。这些作者报告说, 在几种情况下, 冲动的参与者在 DRL 任务中往往表现不佳, 而非冲动的参与者则表现不佳。同样, Orduña 等人31 人发现 Shr 和 wistar 大鼠在 drl 协议上的性能存在差异。然而, 只有在早期会议上才观察到差异。随着会话的过去, 应变差异消失了。这表明, 协议 (或者, 同样, 至少是所使用的特定参数) 只能检测到这些老鼠株学习率的差异, 而不是这些大鼠株的稳定状态。需要注意的是, DRL 文献中使用了广泛的目标时间。然而, 不同的目标时间似乎与不同的精神条件有关;而较短的目标时间通常被用来模拟冲动控制障碍31,32, 33, 较大的被用来筛查抑郁症 55,56,57.这似乎支持这样的观点, 即不同的过程在目标时间短和长的约束下影响行为。这就是在 "代表性结果" 部分选择10秒目标时间的原因。此外, 需要通过若干步骤逐步引入更大的目标时间, 这增加了协议的持续时间。
还有一些研究证实了特征负歧视程序作为评估冲动的协议。例如, He 等人 58发现, 被标记为冲动的参与者在特征负歧视协议的转移测试 (即总和) 中表现不佳 (但见 he 等人 59人的另一项研究)。在另一项研究中, Bucci 等人60 评估了 shr 和大鼠对照株的特征负性歧视表现。虽然没有观察到菌株之间的总体表现差异, 但这些作者发现的性别差异与人类之间的差异相似。也就是说, 女性 Shr 在这项任务中表现不佳。这可以与人类的临床数据相比较, 在人类中, 被诊断为多动症的女性比男性更极端的症状61。Meyer 和 Bucci40进行的一项研究汇集了一系列证据, 将特征负歧视验证为冲动的模型。这些作者报告说, 功能负面歧视的表现受到前额叶皮层病变的影响。这种大脑结构被认为在冲动控制5上发挥着重要作用, 事实上, 这种结构中的病变已经被记录到削弱了其他评估冲动62的方案的性能, 而这些方案提供了负特征具有面部有效性的歧视程序。尽管特征负歧视协议没有像其他程序那样被广泛用于测试冲动, 但由于实际原因、其面孔和结构有效性, 以及大量的经验数据和理论数据, 它被纳入其中记录了在这一过程中的表现所涉及的机制的发展 63,64。
特征负歧视程序一直是诱发一种被称为条件抑制的学习现象的标志。为了明确地证明这一现象, 人们普遍认为, 两个补充测试必须共同通过65 项(尽管一些作者对这些测试的必要性和充分性提出了质疑 ,68,69)。在求和测试中, 特征刺激 (当前表示法中的 X) 会减少由有条件的刺激引起的响应, 而不是随之训练的刺激 (A)。在阻滞测试中, 刺激 X 的反应速度会比控制刺激慢。然而, 这些测试表明, 根据条件抑制的理论表征, 刺激 X 确实是抑制的。对有条件抑制的测试对于评估个人或群体在存在与食物遗漏相关的提示时保持优先的方法反应的学习能力是没有必要的。
本文中描述的过程可能允许研究人员对冲动进行一系列行为测试。如前所述, 结合多次脉冲试验已被证明能协同协议12的预测能力, 这在理论和应用上都是有用的。在一项研究中评估冲动的不同表现形式的另一个好处是在假定冲动是一种多方面现象的情况下提供内容有效性 (一种特殊类型的结构有效性)。但是, 在按顺序测试此处介绍的多个任务的冲动时, 必须谨慎行事, 因为有文件证明存在与这种做法相关的问题。例如, 可能会产生结转效应, 这意味着任务的业绩可能会受到以往任务中学习的严重影响;在同一任务70的不同条件下, 甚至可能会出现这种效果。在同一科目中应用两个以上任务的另一个不方便的后果是, 鉴于啮齿类动物的生命周期, 有时会在不同的发展阶段进行测试71。有一些措施可以最大限度地减少这些结果, 例如平衡任务的应用顺序 (无论如何, 这对于相关研究来说都是麻烦的, 因为每个特定序列都无法与其他序列分组进行分析) 或查找短时间的协议。
虽然相当有用和方便, 但本文中介绍的协议有一些限制。例如, 一些研究报告说, 评估冲动的协议的不同类别 (甚至在同一类别72内) 的措施之间的非显著相关性很弱 ,76。这样的发现对协议的并发有效性提出了挑战, 促使一些作者假设, 每一类协议实际上都是衡量导致冲动行为的独立因素5,10,77,78. 然而, 另一些人在议定书的共同特点中强调, 并提出了统一框架, 以考虑到不同形式的冲动行为4、6、20、 79,80。在显示缺乏相关性的研究中, 可能有怀疑的余地, 不包括类内相关性报告或其他测试, 以量化其措施14、15 的心理测量特性。尽管普遍的看法是冲动是多方面的, 但需要更多具有可承认的统计能力的研究来量化。另一个已知的限制是, 与冲动无关的过程可能会导致这些协议 81中的性能。例如, 如上所述, 在 DRL 过程中, 性能不仅取决于响应抑制能力, 还取决于时间估计。其他作者认为, 动机和机动因素也可能有助于本协议中的性能 33,82。幸运的是, 已经设计了辅助方法来排除其中的一些因素 32,73。另一个限制是, 非人类动物的实验室协议并不是那些通常与人类一起使用的协议的精确类似物11;因此, 它们作为翻译研究方法的有效性是没有意义的。在与通常与非人类使用的协议更密切相关的协议版本中评估人类表现的研究导致了类似的结果83。
只提出了三个协议。但是, 有几种可供选择的方法。这些备选方案的例子有 5-CSRTT (其中也有一个视频文章可用 84), 去任务 85, 停止信号任务 86, 和信号跟踪范式 87.5-CSRTT 也被验证为多动症的模型, 但它的设计是为了专注于这种情况的注意力不集中的特点 (虽然反应抑制也有助于性能)。这项任务还需要在调节室的侧壁插入一个定制面板, 至少需要5个输入和5个输出额外的设备 (这会增加成本)。无走和停止信号任务的表现已证明与涉及冲动88、89、90、91和92的几种精神状况有关。这些任务与特征负歧视协议相当相似, 但额外的方面是根据受试者的表现提供奖励 20.这种特性意味着自动操作和数据收集与分析的编码稍微复杂一些。最后, 信号跟踪范式在理论上和经验上也与冲动79有关。然而, 为了获得最佳效果, 它需要将发光装置连接到杠杆76上, 这也会增加成本。
这里描述的协议可以被认为是有希望的, 因为这些协议中的性能对有意义的生物操作很敏感, 如选择性育种 (见图 6)、药理干预 (见图8)和脑损伤40。然而, 对文献的回顾往往揭示了效果方向的结果有好有坏。这些方法今后的应用应系统地研究哪些参数通过采用参数化方法产生更强的效果。这将使研究人员能够根据研究设计选择给定协议的参数。例如, 相关研究需要高度可靠的个体间变异才能获得适当的统计能力, 而相反的实验研究则受益于学科内差异较低但对情景敏感的措施操纵14。研究议程应考虑这些事项, 以便有效地促进对冲动的了解。
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Disclosures
作者没有什么可透露的。
Acknowledgments
我们要感谢 Florencia Mata、María Elena Chávez、Miguel Burgos 和 Alejandro Tapia 提供的技术援助。我们还要感谢 Sarah Gordon Frances 对本条先前草案的有益评论, 并感谢弗拉基米尔·奥多尼亚善意地提供了发表论文的原始数据。感谢克劳迪奥·纳伦创建了图 1中的关系图。我们感谢伊比利亚-美洲城市大学调查指导委员会提供资金证明编辑服务和录像制作费用。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 25 Pin Cables | Med Associates | SG-213F | Connect smart control cards to smart control panels |
| 40 Pin Ribbon Cable | Med Associates | DIG-700C | Connects the computer with the interface cabinet |
| Computer | Dell Computer Company | T8P8T-7G8MR-4YPQV-96C2F-7THHB | For controlling and monitoring protocols’ processes |
| Conductor Cables | Med Associates | SG-210CP-8 | Provide power to the smart control panels via the rack mount power supply |
| Food dispenser with pedestal | Med Associates | ENV-203M-45 (12937) | Silently provides 45 mg food pellets |
| Head-Entry Detector | Med Associates | ENV-254-CB | Uses an infrared photo-beam to detect head entries into the food receptacle |
| House Light | Med Associates | ENV-215M | For providing diffuse illumination inside the chamber |
| Interface Cabinet | Med Associates | SG-6080D | Pod that can hold up to eight smart control cards |
| Med-PC IV Software | Med Associates | SOF-735 | Translate codes into commands for operating outputs and recording/storing input information |
| Multiple tone generator | Med Associates | ENV-223 (597) | For controlling the frequency of the tones |
| Panel fillers | Med Associates | ENV-007-FP | For filling modular walls when devices are not used |
| Pellet Receptacle | Med Associates | ENV-200R2M | Receives and holds food pellets delivered by the dispenser |
| Rack Mount Power Supply | Med Associates | DIG-700F | Provides power to the interface cabinet |
| Retractable Lever | Med Associates | ENV-112CM (10455) | Detects lever-pressing responses; projects into the chamber or retracts as needed |
| Smart Control Cards | Med Associates | DIG-716 | Controls up to eight inputs and four outputs of a conditioning chamber |
| Smart Control Panels | Med Associates | SG-716 (3341) | Connect smart cards to the devices within the conditioning chambers |
| Speaker | Med Associates | ENV-224AM | For providing tones inside the chamber |
| Standard Modular Chambers for Rat | Med Associates | ENV-008 | Made of aluminum channels designed to hold modular devices |
| Standard sound-, light-, and temperature isolating shells | Med Associates | ENV-022MD | Serve to harbor each conditioning chamber |
| Stimulus Light | Med Associates | ENV-221M | For providing a round focalized light stimulus |
| Three Pin Cables | Med Associates | SG-216A-2 | Connects smart control panel with each of the input and output devices in the conditioning chambers |
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