Summary
여기서, 우리는 공개적으로 접근 가능한 다양 한 데이터베이스 로부터 도출 된 풀링된 임상 데이터 세트의 종합적인 분석을 기반으로 유방암의 바이오 마커 및 생존 예측 인자를 탐구 하는 프로토콜을 제시 하 고, 발현, 상관관계 및 생존 분석 단계.
Abstract
최근 몇 년 동안, 새로운 데이터베이스는 복잡 한 암 게놈 데이터 셋에 접근 하기 위한 장벽을 낮추기 위해 설계 되었으며,이에 따라 조사자는 다양 한 유형의 암에 걸친 유전자, 샘플 및 임상 데이터를 분석 하 고 해석 하는 것을 용이 하 게 합니다. 본 원에서, 우리는 실질적인 수술 절차를 설명 하 고, ID1 (DNA 결합 단백질의 억제제)를 예로 들어, 풀링된 임상 데이터 세트를 기반으로 유방암의 바이오 마커의 발현 패턴과 생존 예측 인자를 특성화 할 수 있습니다. ONCOMINE, bcGenExMiner v 4.0 (유방암 유전자 발현 광부 v 4.0), 고 보 (인간 단백질 아틀라스) 및 카 플 란 마이어 플로터를 포함 한 온라인 접근 가능한 데이터베이스. 분석은 암 샘플 대 일반 샘플에서 관심 유전자 (예: ID1)의 발현 패턴을 쿼리 하는 것으로 시작 되었습니다. 이어서, 유방암에서 ID1 및 clinicopathological 특성 간의 상관관계 분석이 수행 되었다. 다음으로, ID1의 발현 프로필은 상이한 하위 군에 따라 계층화 되었다. 최종적으로, ID1 발현과 생존 결과 사이의 연관성을 분석 하였다. 작업 절차는 다른 데이터베이스에서 유전자 수준에서 다차원 데이터 유형을 통합 하는 개념을 단순화 하 고 유방암에 있는 유전자 변경 사건의 재발 및 게놈 문맥에 관하여 가설을 시험 합니다. 이 방법은 결론의 신뢰도와 대표성을 향상 시킬 수 있고,이에 따라 관심 유전자에 대 한 유익한 관점을 제시 한다.
Introduction
유방암은 다른 분자 아 류 형에 있는 다양 한 예 후 및 처리 전략을 가진 이종 질병입니다,이는 병 인 및 발달이 아마 다른 분자 기계 장치에 연관 되는1,2 , 3. 그러나 치료 대상을 식별 하는 것은 일반적으로 기본 연구의 초기 발견에서 임상 사용4까지 수년간 또는 수십 년이 걸립니다. 암 게놈을 위한 고 처리량 시퀀싱 기술의 게놈 폭 넓은 적용은 중요 한 바이오 마커 또는 치료 적 목표를 찾는 과정을 크게 진보 시켰다 5.
ICGC (국제 암 게놈 컨소시엄) 및 TCGA (암 게놈 아틀라스)와 같은 대규모 암 유전체학 플랫폼에서 생성 된 엄청난 양의 암 유전체학 데이터는 연구자 들이 데이터를 수행 하는 데 큰 어려움을 야기 합니다. 특히 정보학 및 계산6,9,10에 대 한 집중적인 교육이 부족 한 사용자를 위한 탐사, 통합 및 분석 최근 몇 년 동안 신흥 데이터베이스 (예: ONCOMINE, bcGenExMiner v 4.0 및 카 플 란-마이어 플로터 등)는 복잡 한 암 게놈 데이터 셋에 접근 하기 위한 막대를 낮추기 위해 설계 및 개발 되었으며,이에 따라 조사자 들이 분석 하 고 암의 다양 한 종류에 걸쳐 유전자, 샘플 및 임상 데이터를 해석11. 이 프로토콜의 목표는 많은 연구자에 의해 널리 인식 되 고 있는 일련의 오픈 access 데이터베이스에서 여러 수준의 유전자 정보와 통합 된 연구 전략을 설명 하 고 잠재적인 바이오 마커를 식별 하 고 유방암에 대 한 예 후 인자.
ONCOMINE 데이터베이스는 암 마이크로 어레이 정보를 포함 하는 웹 기반 데이터 마이닝 플랫폼으로 신규 바이오 마커 및 치료 대상11의 발견을 용이 하 게 하기 위해 설계 되었습니다. 현재, 65 유전자 발현 데이터 셋 으로부터의 4800만 유전자 발현 측정은이 데이터베이스11,12에 있다. BcGenExMiner v 4.0 (비영리 기관을 위한 무료 도구)은 유방암 유전자 발현 광부 라고도 불리 며, 3414 회복 유방암 환자와 1209의 DNA 마이크로 어레이 결과를 포함 하는 사용자 친화적인 웹 기반 응용 프로그램입니다. 페 조 르 이벤트13. 그것은 R 통계 소프트웨어 및 포장을 가진 유전자 예 후 분석 성과를 개량 하기 위하여 디자인 됩니다.
GOBO는 51 샘플 유방암 세포 라인 세트와 1881 샘플 유 방 종양 데이터 세트에서 마이크로 어레이 정보 (예: Affymetrix)가 있는 다기능 사용자 친화적인 온라인 도구로 서 광범위 한 분석을 가능 하 게 합니다14. 고 보 데이터베이스에서 사용 가능한 다양 한 응용 프로그램이 있으며,이는 유 방 종양 및 세포 주에 대 한 상이한 분자 아 류 형의 유전자 발현 프로필의 신속한 분석을 포함 하며, 잠재적 인 메타 물질의 생성을 위한 공동 발현 유전자 스크리닝 및 단일 유전자의 결과와 유전자 발현 수준, 유전자 세트, 또는 유방암 데이터 세트15의 유전자 서명 간의 상관관계 분석.
인간 단백질 아틀라스는 인간 생물학과 질병의 분야에 있는 많은 간행물에 이미 기여 한 인간적 인 프로테옴을 탐구 하는 과학자를 위해 디자인 된 열려있는 접근 프로그램입니다. 인간 단백질 아틀라스는 생명 과학 커뮤니티16,17의 유럽 핵심 자원으로 인정 받고 있습니다.
카 플 란 마이어 플로터는 1065 위, 2437 폐, 1816 난소 및 5143을 포함 하는 10461 암 샘플을 기반으로 하는 54675 유전자의 예 후 효과를 평가 하는 동시에 유전자 발현 및 임상 데이터를 통합 하는 온라인 도구입니다. 33/49/40/69 개월18의 평균 후속을 가진 유방암 환자. 유전자 발현의 정보, 재발 없는 생존 (RFS) 및 전체 생존 (OS)은이 데이터베이스19에서 다운로드 됩니다.
여기서, 우리는 여러 암 연구에 걸쳐 관심 유전자의 발현에서 변경의 패턴을 비교, 분석 및 시각화 하기 위해 여러 공개적으로 접근 가능한 데이터베이스를 사용 하는 실용적인 작업 절차를 설명, 요약의 목표와 발현 프로필, 예 후 값 및 유방암에서의 잠재적인 생물학적 기능. 예를 들어, 최근의 연구는 종양에서 ID 단백질의 발암 성질을 나타내어 세포 형질 전환, 불멸 화, 향상 된 증식 및 전이를 포함 하는 악성 기능과 관련 되어 있었다 (21), 22,23. 그러나, ID 가족의 각 구성원은 단단한 종양의 다른 모형에 있는 별개의 역할을, 그리고 유방암에 있는 그들의 역할은 불분명 하 게24남아 있습니다. 이전 연구에서,이 방법을 통해 탐구, 우리는 ID1 유방암에 있는 의미 있는 예 후 지시자 이었다는 것을 발견 했습니다25. 따라서 프로토콜은 데이터 마이닝 메서드를 소개 하는 예제로 ID1을 취합니다.
분석은 암 샘플에 대 한 관심 유전자의 발현 패턴을 질의 하 고 ONCOMINE의 정상 샘플에서 시작 합니다. 이어서, 유방암에 대 한 관심 유전자의 발현 상관관계는 bc-GenExMiner v 4.0, 고 보, 및 ONCOMINE을 사용 하 여 수행 하였다. 다음으로, ID1의 발현 프로필은 상기 3 개의 데이터베이스를 사용 하는 상이한 서브 그룹에 따라 계층화 되었다. 최종적으로, ID1 발현과 생존 사이의 연관성은 bc-GenExMiner v 4.0, 인간 단백질 아틀라스 및 카 플 란-마이어 플로터를 사용 하 여 분석 되었다. 작업 절차가 그림 1의 순서도로 표시 되었습니다.
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Protocol
1. 발현 패턴 분석
- ONCOMINE 웹 인터페이스 (26)로 이동 합니다.
- 검색 상자에 ID1 를 입력 하 여 다양 한 종류의 악성 종양에서 ID1 유전자의 상대적인 발현 수준을 구합니다.
- 기본 필터 메뉴에서 분석 유형을 선택 합니다. 그런 다음 암 대 정상 분석, 유방암 대 정상 분석을 선택 합니다.
- 기타 보기 메뉴에서 유전자 요약 보기 를 선택 합니다. 0.01에서 P-값의 임계값을 설정 합니다. 그림을 다운로드 합니다.
참고: 이전 연구27에서 설명한 대로 접기 변경 임계값은 2입니다.
2. 발현 상관관계 분석
- Bc에가 서-GenExMiner v 4.0 웹 인터페이스28.
- 분석 메뉴에서 상관 관계 를 선택 하 고 철저 한 버튼을 누릅니다. 검색 상자에 ID1 를 입력 합니다. 제출 단추와 분석 시작 단추를 누릅니다.
주: 기본 설정은 모든 환자의 발현 상관 분석을 표시 하며,이는 분자 하위 유형 필터를 눌러 유방암의 다른 하위 유형에 서 더 정확할 수 있습니다.
3. 하위 그룹 분석
- Bc-GenExMiner v 4.0의 하위 그룹 분석
- Bc에가 서-GenExMiner v 4.0 웹 인터페이스28.
- 분석 메뉴에서 표현식 을 선택 하 고 철저 한 버튼을 누릅니다. 검색 상자에 ID1 를 입력 하 고 제출 단추와 분석 시작 단추를 누릅니다.
- 전체 이미지를 보려면 노드 상태 (LN) 와 Scarff 블 룸 & 리처드슨 등급 상태 (SBR) 축소판을 클릭 합니다. SBR 이미지에서 아래 버튼을 눌러 그림의 P값을 시각화 합니다. 그림을 다운로드 합니다.
- 온라인 유방암에 대 한 유전자 발현 기반 결과의 하위 그룹 분석 (GOBO)
- GOBO 웹 인터페이스14로 이동 합니다.
- 유전자 세트를 업로드하는 화면에 ID1 관심의 타입 유전자 심볼.
- 유전자 /프로브 식별자 정의 검색 범위를 유전자 기호로설정 합니다. 종양 선택에서 모두 설정 합니다. 다변량 매개 변수에서 노드 상태 및 등급 계층화 를 선택 합니다. 다른 항목은 기본값으로 유지 됩니다. 조회를 제출 하 고 수치를 다운로드 합니다.
4. 생존 분석
- Bc의 생존 분석-GenExMiner v 4.0
- Bc에가 서-GenExMiner v 4.0 웹 인터페이스28.
- 분석 메뉴에서 예 후를 선택 하 고 철저 한 버튼을 누릅니다. 검색 상자에 ID1 를 입력 하 고 제출 단추와 분석 시작 단추를 누릅니다.
- 철저 한 예 후 분석에서, 모집단 및 이벤트 기준 에서 Nm, ERm, MR 을 선택 하 고 제출 버튼을 눌러 자세한 정보를 얻습니다. 전체 그래프를 내보내려면 카 플 란 -마이어 곡선 의 축소판을 누릅니다.
참고: 절 점 상태 (+: 음의 경우, m: 혼합)입니다. 오 스 트 라 수용 체 상태 (+: 음수, m: 혼합); 미스터: 전이성 재발
- 인간 단백질 아틀라스 (HPA)의 생존 분석
- 인간 단백질 아틀라스 웹 인터페이스 (29)로 이동 한다.
- 검색 상자에 ID1 를 입력 하 고 검색 단추를 클릭 합니다. 병리학 하위 아틀라스를 선택 합니다.
참고: 17 가지 암 유형에 걸친 mRNA 발현 수준은 RNA 발현 개요 섹션에 나타나 있다. 박스 플롯의 모든 암 조직 라벨은 생존 분석 데이터 및 RNA 발현 수준을 제공 하는 상세한 페이지에 액세스 하기 위해 클릭 가능 하다. - 유방암의 라벨을 클릭 한 다음 상세한 페이지에서 대화식 생존 산 점도 및 생존 분석을 표시 하십시오. 그림을 다운로드 합니다.
- 카 플 란의 생존 분석-마이어 플로터 생존
- 카 플 란-마이어 플로터 웹 인터페이스 (30)로 이동 합니다. MRNA 유전자 칩 영역에서 유방암에 대 한 시작 KM 플로터 를 클릭 합니다.
- 검색 창에 ID1 를 입력 하 고 후보 메뉴에서 녹색 항목을 선택 합니다.
- 생존 유형으로 RFS 를 선택 하 고 다른 항목은 기본값으로 유지 합니다. 카 플 란 그리기-마이어 플롯 을 클릭 하 고 그림을 다운로드 합니다.
참고: 생존 유형, 컷오프 유형 및 후속 임계값의 설정 뿐만 아니라 프로브 세트 옵션은 필요에 따라 변경할 수 있습니다. ER, PR, HER-2, 림프절, 등급, Tp53 상태 및 분자 아 류 형을 포함 하는 하위 그룹 예 후 분석은 분석 제한 하위 유형 상자1의 설정을 변경 하 여 얻을 수 있습니다. 마찬가지로, 치료의 필터 제한은 선택 된 집단에 대 한 분석 제한 ' 상자로 설정 될 수 있다.
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Representative Results
유방암 바이오 마커의 데이터 마이닝 및 통합 분석의 대표적인 결과는 이전 연구 25에서 보고 된 DNA 결합 가족의 억제제 중 하나인 ID1를 사용 하 여 수행 하였다.
도 2에서 입증 된 것과 같이, 암의 여러 종류에서 종양과 정상 조직 사이의 ID1 mRNA 발현의 차이는 총 445 고유 분석을 포함 하는 ONCOMINE 데이터베이스를 사용 하 여 분석 되었다. ID1의 mRNA 발현 수준이 유방암 조직 에서보다 정상 조직에서 현저 하 게 더 높다는 것을 계시 한 5 개의 연구가 있었습니다. 이 데이터는 유방암에 있는 ID1의 식 장애 조절을 표시 했습니다. 도 3 은 bc-genexminer v 4.0에서 수행 된 분석 으로부터 ID1의 가장 긍정적이 고 부정적인 상관 유전자를 보여주었다. ID1의 mRNA 발현과 BC 환자의 clinicopathological 매개 변수의 상관관계를 확인 하기 위해 bc-GenExMiner v 4.0 데이터베이스 분석을 사용 하였다. 도 4에 나타난 바와 같이, ID1의 mRNA 수준이 현저 하 게 증가 하 여 림프절 전이가 없는 유방암 환자에서 발견 되었으며, 그와 비교 하 여 림프 절 전과 (P= 0.0005). 더욱이, 고 보의 분석은 ID1의 증가 된 mRNA 수치가 낮은 종양 등급에 상관관계가 있다고 입증 하였다 (도 5, P< 0.00001). 이 결과는 ID1의 증가 된 발현이 BC에서 낮은 전이성 잠재력과 낮은 병리학 적 등급에 연결 되었다는 것을 암시 했다. Bc-genexminer v 4.0 데이터베이스에서의 분석은 ID1의 높은 mRNA 수준이 유방암 환자에서 더 이상 먼 전이 없는 생존 (dmfs)과 상호 관련 되었다는 것을 표시 하였다 (도 6, HR = 0.82, 95% CI: 0.73 0.001 0.92). 일관 되 게, 인간 단백질 아틀라스에서 분석은 ID1의 높은 단백질 수준이 유방암 환자에 있는 더 나은 생존 성과와 연관 되었다는 것을 건의 했습니다 (그림 7, P= 0.0389). 카 플 란에서의 생존 분석-마이어 플로터는 또한 ID1 발현의 높은 mRNA 수준이 유방암 환자에서 더 나은 재발 없는 생존 (RFS)을 예측 했다는 것을 보여주었다 (도 8, HR = 0.81, 0.00023).
그림 1입니다. 별개의 유방암 생물 표지 자 및 온라인 데이터베이스 선택의 발현 패턴과 예 후 값을 탐구 하는 개요. 별개의 유방암 바이오 마커의 체계적인 분석은 다양 한 데이터베이스에서 단계적으로 수행 되었다. 첫째, 암 샘플에 대 한 관심 유전자의 발현 패턴 대 정상 샘플. 이어서, 유방암에 관심 있는 유전자의 발현 상관관계를 수행 하였다. 다음으로, ID1의 발현 프로필은 상이한 것에 따라 계층화 되었다. 최종적으로, ID1 발현과 생존 율 사이의 연관성을 분석 하였다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.
그림 2입니다. ID1의 mRNA 발현 패턴은 상이한 유형의 인간 암에 있다. ID1의 mRNA 발현은 ONCOMINE 데이터베이스로 분석 하였다. 이 그래픽은 표적 유전자의 통계적으로 유의 한 mRNA과 발현 (red) 또는 하향 조절 된 발현 (blue)을 갖는 데이터 세트의 수를 입증 하였다. 각 셀의 숫자는 분석 및 암 유형 내에서 임계값을 충족 하는 분석 수를 나타냅니다. 유전자 랭크는 각 연구에서 측정 된 모든 유전자의 정상에서 표적 유전자의 백분위에 의해 분석 되었다. 세포 색은 세포 내 분석을 위한 최고의 유전자 랭크 백분위에 의해 결정 되었다. P-값은 0.01에서 설정 되 고 접기 변경은 빨간색 프레임에 표시 된 대로 2로 정의 되었습니다. 이 도면은 이전 연구25에서 수정 되었다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.
그림 3입니다. 기원전-GenExMiner v 4.0에서 ID1의 유전자 상관 분석. ID1와 관련 된 유전자의 mRNA 발현 상관관계 5, 696 내 유방암 환자 36는 bcGenExMiner v 4.0에서 분석 하였다. 이 도면은 이전 연구25에서 수정 되었다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.
그림 4입니다. ID1 발현과 림프절 전이 상태 사이의 관계. ID1의 mRNA 발현 수준 4는 bcGenExMiner v 4.0에서 다른 림프절 (LN) 상태를 가진 유방암 환자 307. 이 도면은 이전 연구25에서 수정 되었다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.
그림 5입니다. ID1 및 종양 등급의 유전자 발현 수준과의 관계 . 상이한 병리학 적 등급을 가진 유방암 환자에서 ID1의 mRNA 발현 수준은 GOBO에서 분석 되었다. 그룹 간의 세계적으로 현저한 차이는 p-값을 생성 하도록 평가 되었고 p< 0.05는 통계적으로 유의 한 차이를 나타내는 것으로 고려 되었다. 다른 병리학 등급 1, 2 학년 3 등급의 환자 하위 그룹에 대 한 x 축 스탠드에서 1, 2, 3. 이 도면은 이전 연구 25에서 수정 되었다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.
그림 6입니다. 유방암 환자에서 원거리 전이 없는 생존을 위한 ID1의 예 후 값. ID1 mRNA 수준과 원거리 전이 없는 생존 추정값 사이의 연관성은 bcGenExMiner v 4.0에서 분석 되었다. 이 도면은 이전 연구25에서 수정 되었다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.
그림 7입니다. 유방암 환자에서 ID1의 생존 확률. 유방암을 가진 환자의 생존을 위한 ID1 단백질 수준의 영향은 인간 단백질 아틀라스 (HPA)에서 분석 되었다. 이 도면은 이전 연구25에서 수정 되었다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.
그림 8입니다. 재발 없는 생존에 따른 유방암에서 ID1의 예 후 값 (RFS). 951의 상이한 ID1 mRNA 레벨은 카 플 란에서 분석 된 유방암 환자-마이어 플로터. 이 도면은 이전 연구25에서 수정 되었다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.
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Discussion
공용 데이터베이스의 종합적인 분석은 관심 있는 유전자의 기저 함수를 나타내고 특정 암27,31에서이 유전자와 clinicopathological 파라미터 사이의 잠재적인 링크를 밝힐 수 있다. 단일 데이터베이스를 기반으로 하는 탐색 및 분석은 데이터 수집 및 분석 알고리즘을 포함 하 여 다양 한 데이터 품질 때문에 잠재적 선택 편향 또는 일정 한 범위 내에서 제한 되거나 격리 된 관점을 제공할 수 있습니다. 데이터베이스의19. 이 프로토콜의 가장 중요 한 단계는 적절 한 대표성 있는 많은 과학자 들이 널리 인식 해야 하는 적합 한 데이터베이스를 선택 하는 것입니다. 조사 관은 여러 데이터베이스를 사용 하 여 가설을 테스트 하 고 단일 데이터베이스를 사용 하는 대신 다른 데이터베이스에서 파생 된 결과를 확증 해야 합니다.
여기에 설명 된 프로토콜은 구도 자 친화적 인 운영 절차입니다. 이 방법의 장점은 유방암에서 유전자의 잠재적인 역할을 신속 하 게 시각화 하 고 해석할 수 있다는 것입니다. 또한,이 절차를 통해 얻은 모든 결과는 단순히 해당 웹 사이트를 쿼리 하 여 즉시 테스트 하 고 반복 할 수 있습니다. 이 방법의 제한은 데이터베이스의 포괄적 인 분석에서 오는 결론은 임상 설정에서 실제 기능 또는 관계를 정확 하 게 반영 하지 않을 수 있다는 것입니다. 이 데이터베이스의 편견 바이어스에서 발생할 수 있습니다., 그리고 어떤 경우에, 아마도 부적절 한 샘플 크기32,33. 동일한 연구 질문을 쿼리 하기 위해 둘 이상의 데이터베이스를 사용 하는 것은 상호 결과를 확인 하 고 결론34의 신뢰도를 높일 수 있습니다. 조사 기관의 샘플을 사용 하 여 결과를 확인 하거나 가능한 경우 결과를 테스트 하기 위한 관련 기본 실험을 수행 하는 것이 좋습니다.
점점 더 많은 온라인 암 유전체학 또는 프로 테오 믹스 데이터베이스는 연구자35,36에 사용할 수 있으며 액세스 할 수 있습니다. 이 프로토콜은 연구자 들이 온라인 데이터베이스의 심층 분석을 통해 잠재적인 표적 유전자 및 관련 신호 전달 경로를 식별 하 고 유전체학, 전사체 및 후 성 유전학을 사용 하 여 효율적이 고 경제적인 방법을 제공할 수 있습니다. 접근.
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Disclosures
저자는 공개할 것이 없다.
Acknowledgments
이 사업은 광 동성, 중국 (No. 2018A030313562)의 자연 과학 재단에 의해 부분적으로 지원 되었으며, 광 동성 임상 교육 자료의 교육 개혁 프로젝트입니다. 2016JDB092), 중국 국립 자연과학 재단 (81600358), 광 동성 대학 및 대학의 청소년 혁신 인재 프로젝트 (NO. 2017KQNCX073)
Materials
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