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Genetics

MARRVEL नेविगेट, एक वेब आधारित उपकरण है कि मानव जीनोमिक्स और मॉडल जीव आनुवंशिकी जानकारी एकीकृत करता है

Published: August 15, 2019 doi: 10.3791/59542
Automatic Translation
1,2, 3,4, 1,4,5,6,7, 1,4,5,6
1Program in Developmental Biology, Baylor College of Medicine, 2Medical Scientist Training Program, Baylor College of Medicine, 3Department of Pediatrics, Baylor College of Medicine, 4Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute, Texas Children's Hospital, 5Department of Molecular and Human Genetics, Baylor College of Medicine, 6Department of Neuroscience, Baylor College of Medicine, 7Howard Hughes Medical Institute, Baylor College of Medicine

Summary

यहाँ, हम कई मानव और मॉडल जीव डेटाबेस को कुशलता से एक्सेस करने और उनका विश्लेषण करने के लिए एक प्रोटोकॉल प्रस्तुत करते हैं। यह प्रोटोकॉल अगली पीढ़ी के अनुक्रमण प्रयासों से पहचाने गए उम्मीदवार रोग-कारण भिन्न रूपों का विश्लेषण करने के लिए MARRVEL के उपयोग को दर्शाता है।

Abstract

पूरे-एक्सोम/जीनोम अनुक्रमण के माध्यम से, मानव आनुवंशिकीविद दुर्लभ रूपों की पहचान करते हैं जो रोग फीनोटाइप्स के साथ अलग होते हैं। यह आकलन करने के लिए कि क्या कोई विशिष्ट संस्करण रोगजनक है, यह निर्धारित करने के लिए कई डेटाबेस ों को क्वेरी करना चाहिए कि क्या ब्याज का जीन आनुवंशिक बीमारी से जुड़ा हुआ है, क्या विशिष्ट संस्करण को पहले सूचित किया गया है, और मॉडल जीव में कौन सा कार्यात्मक डेटा उपलब्ध है डेटाबेस है कि मानव में जीन समारोह के बारे में सुराग प्रदान कर सकते हैं. MARRVEL (मॉडल जीव दुर्लभ संस्करण विस्तार के लिए सकल संसाधन) मानव जीन और वेरिएंट और माउस, चूहे, ज़ेब्राफ़िश, फल मक्खी, सूत्रकृमि कृमि, विखंडन में सहित सात मॉडल जीवों में उनके orthologous जीन के लिए एक बंद डेटा संग्रह उपकरण है खमीर, और नवोदित खमीर. इस प्रोटोकॉल में, हम क्या MARRVEL के लिए इस्तेमाल किया जा सकता है की एक सिंहावलोकन प्रदान करते हैं और चर्चा कैसे विभिन्न डेटासेट का आकलन करने के लिए इस्तेमाल किया जा सकता है कि क्या एक ज्ञात रोग पैदा करने वाले जीन में अज्ञात महत्व (VUS) का एक संस्करण या अनिश्चित महत्व के एक जीन में एक संस्करण (GUS) हो सकता है रोगजनक. इस प्रोटोकॉल के साथ या ब्याज का एक संस्करण के बिना एक मानव जीन के साथ शुरू एक साथ कई मानव डेटाबेस खोज के माध्यम से एक उपयोगकर्ता मार्गदर्शन करेंगे. हम भी OMIM, ExAC/gnomAD, ClinVar, जेनो2सांसद, DGV और DECHIPHER से डेटा का उपयोग करने के लिए कैसे चर्चा. इसके अलावा, हम उदाहरण के लिए कैसे प्रत्येक मानव जीन के साथ जुड़े मॉडल जीवों में ortholog उम्मीदवार जीन, अभिव्यक्ति पैटर्न, और जाओ शब्दों की एक सूची की व्याख्या करने के लिए. इसके अलावा, हम मूल्य प्रोटीन संरचनात्मक डोमेन एनोटेशन प्रदान की चर्चा और समझा कैसे कई प्रजातियों प्रोटीन संरेखण सुविधा का उपयोग करने के लिए आकलन है कि ब्याज का एक प्रकार एक developmentally संरक्षित डोमेन या एमिनो एसिड को प्रभावित करता है. अंत में, हम इस वेबसाइट के तीन अलग अलग उपयोग के मामलों पर चर्चा करेंगे. MARRVEL एक आसानी से सुलभ खुला उपयोग दोनों नैदानिक और बुनियादी शोधकर्ताओं के लिए बनाया गया वेबसाइट है और कार्यात्मक अध्ययन के लिए प्रयोगों डिजाइन करने के लिए एक प्रारंभिक बिंदु के रूप में कार्य करता है.

Introduction

अनुसंधान और नैदानिक आनुवंशिक प्रयोगशालाओं, दोनों में अगली पीढ़ीकी अनुक्रमण प्रौद्योगिकी का उपयोग 1 . पूरे-exome (WES) और पूरे जीनोम अनुक्रमण (WGS) विश्लेषण ज्ञात रोग पैदा करने वाले जीन में अज्ञात महत्व के कई दुर्लभ वेरिएंट (VUS) के रूप में के रूप में अच्छी तरह से जीन में वेरिएंट है कि अभी तक एक मेंडेली बीमारी के साथ जुड़े होने के लिए पता चलता है (जीयूएस: अनिश्चित के जीन महत्व)। एक नैदानिक अनुक्रम रिपोर्ट में जीन और वेरिएंट की एक सूची के साथ प्रस्तुत, चिकित्सा आनुवंशिकीविदों मैन्युअल रूप से कई ऑनलाइन संसाधनों का आकलन करने के लिए जो संस्करण ब्याज के रोगी में देखा एक निश्चित phenotype के लिए जिम्मेदार हो सकता है प्राप्त करने के लिए यात्रा करनी चाहिए . इस प्रक्रिया में समय लेने वाली है, और इसकी प्रभावकारिता व्यक्ति की विशेषज्ञता पर अत्यधिक निर्भर है. हालांकि कई दिशानिर्देश पत्र प्रकाशित किया गया है2,3, WES और WGS की व्याख्या मैनुअल curation की आवश्यकता है क्योंकि वहाँ अभी तक संस्करण विश्लेषण के लिए एक मानकीकृत पद्धति है. VUS की व्याख्या के लिए, पहले की सूचना दी जीनोटाइप-phenotype संबंध पर ज्ञान, विरासत की विधा, और आम जनता में allele आवृत्तियों मूल्यवान हो जाते हैं. इसके अलावा, इस बारे में ज्ञान कि क्या संस्करण एक महत्वपूर्ण प्रोटीन डोमेन को प्रभावित करता है, या एक विकासवादी संरक्षित अवशेषों में वृद्धि हो सकती है या रोगजनकता की संभावना कम हो सकती है। इस जानकारी के सभी इकट्ठा करने के लिए, एक आम तौर पर 10-20 मानव और मॉडल जीव डेटाबेस के माध्यम से नेविगेट करने की जरूरत है क्योंकि जानकारी वर्ल्ड वाइड वेब के माध्यम से बिखरे हुए है.

इसी प्रकार, विशिष्ट जीनों और मार्गों पर कार्य करने वाले मॉडल जीव वैज्ञानिक अक्सर अपने निष्कर्षों को मानव रोग तंत्र से जोड़ने में रुचि रखते हैं और मानव जीनोमिक्स क्षेत्र में उत्पन्न होने वाले ज्ञान का लाभ उठाना चाहते हैं। हालांकि, मानव जीनोम के बारे में डेटा सेट के तेजी से विस्तार और विकास के कारण, उपयोगी जानकारी प्रदान करने वाले डेटाबेस की पहचान करना चुनौतीपूर्ण रहा है। इसके अलावा, के बाद से सबसे मॉडल जीव डेटाबेस शोधकर्ताओं, जो एक दैनिक आधार पर विशिष्ट जीव के साथ काम करने के लिए डिज़ाइन कर रहे हैं, यह बहुत मुश्किल है, उदाहरण के लिए, एक माउस शोधकर्ता के लिए एक Drosophila डेटाबेस में विशिष्ट जानकारी के लिए खोज करने के लिए और इसके विपरीत| चिकित्सा आनुवंशिकीविदों द्वारा की गई संस्करण व्याख्या खोजों के समान, उपयोगी मानव और अन्य मॉडल जीव जानकारी की पहचान करने के लिए समय लेने वाली और भारी मॉडल जीव शोधकर्ता की पृष्ठभूमि पर निर्भर है. MARRVEL (मॉडल जीव दुर्लभ संस्करण ExpLoration के लिए एकीकृत संसाधन)4 उनके कार्यप्रवाह को कारगर बनाने के लिए उपयोगकर्ताओं के दोनों समूहों के लिए डिज़ाइन किया गया एक उपकरण है।

MARRVEL (http://marrvel.org) एक केंद्रीकृत खोज इंजन है कि चिकित्सकों और शोधकर्ताओं के लिए एक कुशल और लगातार तरीके से व्यवस्थित रूप से डेटा एकत्र के रूप में डिजाइन किया गया था. 20 या अधिक सार्वजनिक रूप से उपलब्ध डेटाबेस से जानकारी के साथ, इस कार्यक्रम के उपयोगकर्ताओं को जल्दी से जानकारी इकट्ठा करने और दोहराया खोजों के बिना मानव और मॉडल जीव डेटाबेस की एक बड़ी संख्या का उपयोग करने की अनुमति देता है. खोज परिणाम पृष्ठों में जानकारी के मूल स्रोतों के हाइपरलिंक भी होते हैं, जिससे व्यक्ति अपरिष्कृत डेटा तक पहुँच सकते हैं और स्रोतों द्वारा प्रदान की गई अतिरिक्त जानकारी एकत्रित कर सकते हैं.

VCF या BAM फ़ाइलों और अक्सर स्वामित्व / वाणिज्यिक सॉफ्टवेयर के प्रतिष्ठानों के रूप में बड़े अनुक्रमण डेटा इनपुट की आवश्यकता होती है कि संस्करण प्राथमिकता उपकरण के कई के विपरीत, MARRVEL किसी भी वेब ब्राउज़र पर चल रही है। यह कोई भी कीमत पर इस्तेमाल किया जा सकता है और पोर्टेबल उपकरणों के साथ संगत (जैसे smartphones, गोलियाँ) के रूप में लंबे समय के रूप में एक इंटरनेट से जुड़ा है. हम कई चिकित्सकों और शोधकर्ताओं के बाद से इस प्रारूप चुना आम तौर पर एक समय में एक या कुछ जीन और वेरिएंट खोज की जरूरत है. ध्यान दें कि हम बैच डाउनलोड और एपीआई (अनुप्रयोग प्रोग्रामिंग इंटरफ़ेस) MARRVEL के लिए सुविधाओं को विकसित कर रहे हैं अंततः उपयोगकर्ताओं को अनुकूलित क्वेरी उपकरण के माध्यम से एक समय में जीन और वेरिएंट के सैकड़ों क्यूरेट करने के लिए यदि आवश्यक हो तो अनुमति देने के लिए.

अनुप्रयोगों की एक विस्तृत श्रृंखला के कारण, इस प्रोटोकॉल में, हम कैसे विभिन्न डेटासेट कि MARRVEL प्रदर्शित करता है के माध्यम से नेविगेट करने पर एक मोटे तौर पर शामिल दृष्टिकोण का वर्णन करेंगे. विशिष्ट उपयोगकर्ताओं की आवश्यकताओं के लिए अनुकूलित किए गए अधिक लक्षित उदाहरणों का वर्णन प्रतिनिधि परिणाम अनुभाग में किया जाएगा. यह ध्यान दें कि MARRVEL के उत्पादन अभी भी या तो मानव आनुवंशिकी या मॉडल जीवों में पृष्ठभूमि ज्ञान का एक निश्चित स्तर की आवश्यकता के लिए मूल्यवान जानकारी निकालने के लिए महत्वपूर्ण है. हम पाठकों को उस तालिका में संदर्भित करते हैं जो प्राथमिक समाचार पत्रों कोसूचीबद्ध करता है जो MARRVEL (तालिका 1) द्वारा क्यूरेट किए गए मूल डेटाबेस में से प्रत्येक के फ़ंक्शन का वर्णन करता है. निम्नलिखित प्रोटोकॉल तीन वर्गों में विभाजित है: (1) कैसे एक खोज शुरू करने के लिए, (2) कैसे MARRVEL मानव आनुवंशिकी outputs की व्याख्या करने के लिए, और (3) कैसे MARRVEL में मॉडल जीव डेटा का उपयोग करने के लिए. प्रतिनिधि परिणाम अनुभाग में, अधिक केंद्रित और विशिष्ट दृष्टिकोण ों का वर्णन किया गया है. MARRVEL सक्रिय रूप से अद्यतन किया जा रहा है तो कृपया डेटा स्रोतों के बारे में जानकारी के लिए वर्तमान वेबसाइट के अकसर किये गए सवाल पृष्ठ को देखें. हम पुरजोर अनुशंसा करते हैं MARRVEL के उपयोगकर्ताओं को अद्यतन सूचनाएँ के माध्यम से ई-मेल सबमिशन प्रपत्र के माध्यम से अद्यतन सूचनाएँ प्राप्त करने के लिए हस्ताक्षर करने के लिए MARRVEL मुख पृष्ठ के निचले भाग पर।

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Protocol

1. कैसे एक खोज शुरू करने के लिए

  1. मानव जीन और संस्करण आधारित खोज के लिए, चरण 1.1.1.1.2 पर जाएँ. मानव जीन आधारित खोज (कोई संस्करण इनपुट) के लिए, चरण 1.2 पर जाएँ. मॉडल जीव जीन आधारित खोज के लिए, चरण 1.3.1.-1.3.2 का संदर्भ लें।
    1. http://marrvel.org/ पर MARRVEL4 के मुख पृष्ठ पर जाएँ. एक मानव जीन प्रतीक में प्रवेश करके शुरू करो. सुनिश्चित करें कि उम्मीदवार जीन नाम प्रत्येक वर्ण प्रविष्टि के साथ इनपुट बॉक्स के नीचे सूचीबद्ध हैं. यदि खोज नकारात्मक वापस आता है, सुनिश्चित करें कि जीन प्रतीक का इस्तेमाल किया HUGO जीन नामकरण समिति वेबसाइट5 (HGNC; https://www.genenames.org/) का उपयोग कर तारीख तक है.
    2. एक मानव संस्करण दर्ज करें. खोज बार संस्करण नामकरण के दो प्रकार के साथ संगत है: जीनोम स्थान कैसे वेरिएंट ExAC और GnomAD6 और प्रतिलिपि आधारित नामकरण पर HGVS दिशा निर्देशों के अनुसार प्रदर्शित कर रहे हैं के समान. ऐसे स्वरूपों के उदाहरण खोज बॉक्स में धूसर पाठ में दिखाए जाते हैं. जीनोमिक स्थान नामावली के लिए, निर्देशांकों का उपयोग hg19/GRCh37 के अनुसार करें। चरण 2 के लिए आगे बढ़ें.
      नोट: यदि कोई खोज कोई त्रुटि देता है, तो सबसे आम समस्याओं या तो जीन प्रतीक अद्यतन नहीं है या संस्करण नामकरण गलत है. उन मामलों में, HGNC (https://www.genenames.org/), Mutalyzer7 (https://www.mutalyzer.nl/), और TransVar8 (https://bioinformatics.mdanderson.org/transvar/) वेबसाइटों महान संसाधनों को त्रुटि को सही कर रहे हैं. HGNC सभी मानव जीन के लिए सरकारी जीन प्रतीकों और उनके उपनाम प्रदान करता है.
    3. जीन नाम की पुष्टि करने के बाद अभी भी त्रुटि संदेशों का सामना कर रहा है, तो जाँच करें और संस्करण नामबदलने परिवर्तित करने के लिए Mutalyzer और TransVar का उपयोग करें।
    4. कुछ स्थितियों में, जैसे HGNC में एक बहुत ही हाल ही में जीन प्रतीक परिवर्तन के रूप में, जीन के लिए एक पर्याय का उपयोग करने का प्रयास करें और कृपया "फ़ीडबैक" टैब का उपयोग कर के लिए तो स्रोत डेटा को अद्यतन करने के लिए MARRVEL ऑपरेटिंग टीम से संपर्क करें, के रूप में MARRVEL सही जानकारी प्रदान नहीं कर सकता है कारण डेटा में एक अंतराल अप दिनांक.
  2. एक मानव जीन प्रतीक दर्ज करें और मानव संस्करण खोज पट्टी खाली छोड़ दें। यदि कोई त्रुटि का सामना करना पड़ता है, HGNC (https://www.genenames.org/) के लिए जाने के लिए सरकारी जीन प्रतीक के लिए जाँच करें या एक पुराने जीन प्रतीक की कोशिश करो.
    1. शीर्ष बैनर पर मॉडल जीव खोज टैब पर क्लिक करें ( चित्र1) या http://marrvel.org/model पर जाएँ. पसंद के मॉडल जीव का चयन करें और एक मॉडल जीव जीन प्रतीक दर्ज करें। जीन प्रतीक पर क्लिक करें क्योंकि नाम स्वत: पूर्ण है और फिर खोजेंक्लिक करें. यदि खोज परिणाम ऋणात्मक है, तो उस आधिकारिक जीन प्रतीक की जाँच करें जिसका उपयोग मॉडल जीव डेटाबेस (तालिका1) में किया जाता है।
    2. खोज परिणाम अभी भी नकारात्मक है, तो DIOPT (DRSC Integrative Ortholog भविष्यवाणी उपकरण, https://www.flyrnai.org/cgi-bin/DRSC_orthologs.pl) और HCOP (https://www.genenames.org/tools/hcop/) का उपयोग करने के लिए यदि कोई अच्छा भविष्यवाणी orthologs के लिए हैं का आकलन करने के लिए ब्याज की जीन. DIOPT एक ortholog भविष्यवाणी खोज इंजन DRSC द्वारा संचालित है(Drosophila RNAi स्क्रीनिंग सेंटर) और HCOP एक इसी तरह के सूट HGNC द्वारा विकसित की है.
      नोट: BLAST (https://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi) का उपयोग कर अतिरिक्त खोजों उपयोगकर्ताओं DIOPT और HCOP में उपयोग किया जाता पूर्वानुमान एल्गोरिथ्म द्वारा याद किया जा सकता है orthologs ढूँढने के लिए अनुमति दे सकता है।
    3. पसंद की भविष्यवाणी मानव ortholog के लिए नीचे यह MARRVEL पर क्लिक करें. DIOPT स्कोर9 और मॉडल जीव के लिए मानव जीन से सर्वश्रेष्ठ स्कोर की जाँच करें? मानव जीन के चयन के लिए. चरण 2 पर आगे बढ़ें.
      नोट: DIOPT स्कोर9 (https://www.flyrnai.org/cgi-bin/DRSC_orthologs.pl) कितने ortholog भविष्यवाणी एल्गोरिदम की भविष्यवाणी की एक जोड़ी दो जीवों में जीन की एक जोड़ी एक दूसरे के लिए orthologous होने के लिए एक मूल्य है. इन मानों और इस स्कोर की गणना करने के लिए उपयोग किए जाने वाले विशिष्ट एल्गोरिदम के बारे में अधिक जानकारी के लिए, हू एट अल9का संदर्भ लें। जब मानव जीन से मॉडल जीव के लिए सर्वश्रेष्ठ स्कोर? हाँ, यह इंगित करता है कि मानव जीन अधिक संभावना है ब्याज की जीन के एक सच्चे मानव orthologs लेकिन वहाँ अपवाद हो सकता है, खासकर जब कई मानव जीन orthologous हैं विकास के दौरान जीन दोहराव की घटनाओं के कारण कई मॉडल जीव जीन. यदि ब्याज की जीन एक जटिल जीन परिवार है कि कई प्रजातियों में अलग विकास आया है के एक सदस्य है, उपयोगकर्ताओं को एक प्रकाशन है कि ब्याज की जीन परिवार के एक व्यापक जातिवृत् तीय विश्लेषण प्रदर्शन किया है की पहचान करने के लिए सबसे अधिक की पहचान करना चाहिए संभावना ortholog उम्मीदवार जीन.

2. कैसे एक जीन और संस्करण खोज के लिए MARRVEL मानव आनुवंशिकी outputs की व्याख्या करने के लिए

नोट: परिणाम पृष्ठ पर, वहाँ सात मानव डेटाबेस प्रदर्शित कर रहे हैं (तालिका 1, चित्र1) हैं। प्रत्येक आउटपुट बॉक्स के लिए, ऊपरी दाएं कोने पर एक बाहरी लिंक बटन (एकविकर्ण तीरके साथ छोटा बॉक्स) है जो अधिक विवरण के लिए मूल डेटाबेस से लिंक करेगा।

  1. OMIM (मैन, https://www.omim.org/ में ऑनलाइन मेंडेलियन विरासत)10,प्रदर्शित किया जाता है जो पहले डेटाबेस पर क्लिक करें।
    नोट: OMIM एक मैन्युअल रूप से क्यूरेट डेटाबेस है कि समुच्चय और आनुवंशिक रोगों और मानव में लक्षण के बारे में जानकारी संक्षेप है.
    1. क्या जीन और जीन उत्पाद के बारे में जाना जाता है की एक संक्षिप्त सारांश के लिए OMIM से मानव जीन विवरण बॉक्स का प्रयोग करें.
    2. जीन-Phenotype रिश्ते बॉक्स का उपयोग करें निर्धारित करने के लिए अगर इस जीन एक ज्ञात रोग पैदा करने वाली जीन है या नहीं. इस बॉक्स में मैन्युअल रूप से क्यूरेट ज्ञात रोग या ब्याज के जीन के साथ phenotype संघों प्रदान करता है.
    3. OMIM बॉक्स से Reported Alleles का उपयोग करें OMIM द्वारा क्यूरेट रोगजनक वेरिएंट की एक सूची प्राप्त करने के लिए.
      नोट: एक नई बीमारी जीन खोज के बारे में एक प्रकाशन के मैनुअल curation के बाद से किसी भी जीन रोग संघ OMIM में प्रदर्शित करने के लिए आवश्यक है, कुछ समय अंतराल और / यह अनुशंसा की जाती है कि उपयोगकर्ताओं PubMed (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/) खोजों प्रदर्शन के रूप में अच्छी तरह से हाल ही में साहित्य में देखने के लिए (4.1.2 देखें). OMIM में क्यूरेट की गई अतिरिक्त जानकारी के लिए, Amberger10,11का संदर्भ लें.
  2. क्लिक करेंExAC(एक्सोम एग्रीगेशन कंसोर्टियम, http://exac.broadinstitute.org/)6और gnomAD(जीनोम एकत्रीकरण डाटाबेस, http://gnomad.broadinstitute.org/), बड़ी आबादी जीनोमिक्स डेटाबेस WES और जो लोग गंभीर बाल चिकित्सा रोगों को बाहर करने के लिए चयनित कर रहे हैं के WGS पर आधारित है.
    नोट: ExAC में 60,000 WES शामिल हैं जबकि gnomAD में $120,000 WES और $15,000 WGS शामिल हैं। दोनों ExAC और gnomAD एक नियंत्रण जनसंख्या डेटाबेस के रूप में इस्तेमाल किया जा सकता है, विशेष रूप से गंभीर बाल चिकित्सा विकारों के लिए, लेकिन इसकी व्याख्या सावधानी के कुछ डिग्री की आवश्यकता है. सामान्य में, gnomAD ExAC के एक अद्यतन और विस्तारित संस्करण के रूप में माना जा सकता है के बाद से सबसे सहगण कि ExAC में शामिल हैं भी gnomAD में शामिल है. हालांकि के बाद से वहाँ कुछ अपवाद हैं (http://exac.broadinstitute.org/about और http://gnomad.broadinstitute.org/about में सहगण जानकारी देखें, क्रमशः), MARRVEL दोनों स्रोतों से डेटा प्रदर्शित करता है.
    1. सामान्य जनसंख्या में कार्य की हानि (LOF) alleles को ढूँढने की प्रायिकता जैसे जीन-स्तर के आँकड़े प्राप्त करने के लिए नियंत्रण जनसंख्या जीन सारांश बॉक्स का उपयोग करें. यह PLI कहा जाता है (LOF असहिष्णुता की संभावना) ExAC में स्कोर और कैसे संभावना एक विशिष्ट जीन के लिए एक LOF allele की एक प्रतिलिपि haplo-अपर्याप्त तंत्र के माध्यम से एक प्रमुख बीमारी का कारण हो सकता है अनुमान लगाने के लिए इस्तेमाल किया जा सकता है.
      नोट: एक जीन के pLI स्कोर को देखते हुए मूल्य है, खासकर जब प्रमुख विकारों है कि गंभीर बाल चिकित्सा डी नोवो वेरिएंट के साथ जुड़े रोगों के रूप में मौजूद से निपटने. यदि एक जीन 0.00 का एक pLI स्कोर है, इसका मतलब यह LOF वेरिएंट के अत्यधिक सहिष्णु इस प्रकार जीन एक प्रमुख haploinsufficiency तंत्र के माध्यम से रोग का कारण नहीं है. यह, तथापि, जरूरी समारोह के अन्य प्रमुख लाभ से इनकार नहीं करता है (GOF) या प्रमुख नकारात्मक मध्यस्थता तंत्र रोग पैदा कर सकता है. इसके अलावा, जीन है कि अप्रभावी रोगों का कारण कम pLI स्कोर हो सकता है के बाद से करियर के लिए सामान्य आबादी में पाया जा सकता है. दूसरी ओर, यदि किसी जीन का pLI स्कोर 1.00 है, तो यह संभव है कि इस जीन की एक प्रति का नुकसान मानव स्वास्थ्य के लिए हानिकारक है। DOMINO (https://wwwfbm.unil.ch/domino/) जैसी वेबसाइटों में अतिरिक्त खोजों का उपयोग किसी प्रमुख विकार के कारण किसी विशिष्ट जीन में भिन्न भिन्न की संभावना का आकलन करने के लिए संयोजन में भी किया जा सकता है.
    2. ExAC और gnomAD में ब्याज के संस्करण के allele आवृत्तियों को प्राप्त करने के लिए अगले दो बक्से का उपयोग करें, व्याख्या करने में मदद करने के लिए या नहीं संस्करण रोगजनक हो सकता है अगर रोगी प्रमुख या अप्रभावी रोग है पर निर्भर करता है. यह बॉक्स केवल तभी प्रदर्शित किया जाएगा जब खोज प्रारंभ करते समय उपयोगकर्ता इनपुट संस्करण जानकारी.
      नोट: यदि एक एक अप्रभावी रोग परिदृश्य hypothesizes और ब्याज की जीन के pLI स्कोर कम है, एक allele यहाँ सूचीबद्ध आवृत्ति पर ध्यान देना चाहिए. कुछ आनुवंशिकीविदों रोगजनक वेरिएंट है कि एक गंभीर recessively विरासत में मिला रोग2पैदा कर सकता है के लिए अधिकतम एलीले आवृत्ति के रूप में 0.005 से 0.0001 के एक कट-ऑफ बिंदु स्थापित कर सकते हैं। दूसरी ओर, यदि एक एक hypothesizes एक प्रमुख रोग परिदृश्य, यह कम एक नियंत्रण आबादी में समान या इसी तरह के संस्करण खोजने की संभावना है. फिर, यह सावधानी की आवश्यकता है क्योंकि देर से शुरू विकारों के साथ व्यक्तियों, हल्के प्रस्तुति के साथ रोगों, मनोरोग विकारों या ExAC/gnomAD शोधकर्ताओं द्वारा जांच नहीं रोगों अभी भी शामिल किया जा सकता है और संस्करण अभी भी एक प्रमुख रोगजनक हो सकता है संस्करण. इसके अलावा, इन डेटाबेस12,13,14में कुछ व्यक्तियों में पाया बाल चिकित्सा शर्तों से जुड़े वेरिएंट के कुछ उदाहरण रहे हैं , संभावित रूप से अधूरा penetrance या दैहिक मोज़ेकवाद13 के कारण , 15 , 16इसके अलावा, हालांकि ExAC और gnomAD वेरिएंट है कि एक समयुग्मज राज्य में पाए जाते हैं प्रदर्शित करेगा, यह इंगित नहीं करेगा कि क्या वेरिएंट के किसी भी एक यौगिक विषमयुग्मज राज्य में पाए जाते हैं. अंत में, इन डेटाबेस में पाया कुछ वेरिएंट अनुक्रमण में तकनीकी चुनौतियों के कारण कम विश्वास के रूप में टैग कर रहे हैं (जैसे कम अनुक्रम कवरेज, दोहराव अनुक्रम). इन डेटा सेट में और अधिक ध्यान से देखने के लिए, उपयोगकर्ताओं को अतिरिक्त जानकारी प्राप्त करने के लिए मूल ExAC और gnomAD वेबसाइटों पर जाएँ करने के लिए बाहरी लिंक बटन का उपयोग करने के लिए सिफारिश कर रहे हैं.
  3. क्लिक करें जेनो2सांसद (Genotype करने के लिए Mendelian Phenotype ब्राउज़र, http://geno2mp.gs.washington.edu/Geno2MP/), WES का एक संग्रह के लिए वाशिंगटन केंद्र के विश्वविद्यालय से डेटा आधारित Mendelian आनुवंशिकी. इसमें प्रभावित व्यक्तियों और कुछ फीनोटाइपिक विवरणों के साथ अप्रभावित रिश्तेदारों के लगभग 9,600 एक्सोम (1/1/2019) होते हैं (चित्र 1)।
    1. रोग जनसंख्या बॉक्स का उपयोग करने के लिए इस सहगण में ब्याज के संस्करण के allele आवृत्ति प्राप्त करते हैं.
    2. HPO प्राप्त करने के लिए जीन-Phenotype रिश्ते बॉक्स का उपयोग करें (मानव phenotype आंटलजी) ब्याज के संस्करण के साथ व्यक्तियों के लिए17 शब्द. यह एक ही बीमारी हो सकती है कि रोगियों के लिए देखने के लिए कई मायनों में से एक है।
      नोट: यदि ब्याज की एक जीन एक रोगी की बीमारी के साथ जुड़े होने का संदेह है और वहाँ जेनो2सांसद में पाए गए मैच हैं, अतिरिक्त महत्वपूर्ण जानकारी क्या प्रदर्शित किया जाता है परे डेटा स्रोत में मौजूद हो सकता है.
      1. जेनो2एमपी पर जीन-विशिष्ट पृष्ठ पर बाहरी लिंक बटन पर क्लिक करें, म्यूटेशन के लिए फ़िल्टर जो रोगी के समान हैं (उदाहरण के लिए, मिससेंस, LOF), और ध्यान से वेरिएंट की सूची की समीक्षा करें। उच्च CADD18 स्कोर के साथ वेरिएंट का ध्यान रखना और HPO प्रोफाइल में क्लिक करें. उदाहरण के लिए, 20 से अधिक CADD स्कोर हानिकारक होने की भविष्यवाणी किए गए सभी प्रकारों के शीर्ष 1% के भीतर हैं, 10 से अधिक CADD स्कोर शीर्ष 10% के भीतर हैं. HPO शब्द मानव phenotypes का एक मानकीकृत वर्णन प्रदान करते हैं. यहां, यह जांचकरना सुनिश्चित करें कि क्या संस्करण की पहचान प्रभावित व्यक्ति में या किसी रिश्तेदार में की गई थी।
      2. यदि भिन्न रूप रोगी के रूप में एक ही अंग प्रणाली में प्रभावित होते हैं में पाए जाते हैं, ई-मेल फार्म का उपयोग करने पर विचार करने के लिए चिकित्सक है कि जेनो करने के लिए इन मामलों प्रस्तुत2एमपी Geno2सांसद वेबसाइट पर प्रदान की सुविधा का उपयोग कर संपर्क करें.
        नोट: नहीं सभी चिकित्सकों ऐसे प्रश्नों का जवाब है, तो एक रोगी विवाह के अन्य रास्ते का पता लगाने चाहिए. एक ही बीमारी से प्रभावित रोगियों के एक सहगण इकट्ठा करने के लिए अन्य तरीके GeneMatcher19 (https://www.genematcher.org/) और अन्य डेटाबेस है कि Matchmaker एक्सचेंज का हिस्सा हैं जैसे उपकरणों का उपयोग करने के लिए है19,20 ( https://www.matchmakerexchange.org/) विवाह21के बारे में अधिक जानकारी के लिए साथ JoVE लेख देखें |
  4. ClinVar (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/)22 डेटाबेस का उपयोग करें, स्वास्थ्य के राष्ट्रीय संस्थानों द्वारा समर्थित (NIH), जहां शोधकर्ताओं और चिकित्सकों के साथ या रोगजनकता के दृढ़ संकल्प के बिना वेरिएंट प्रस्तुत, जाँच के लिए एकल न्यूक्लिओटाइड वेरिएंट (SNV), छोटे indels और बड़ी प्रतिलिपि संख्या विविधताओं (CNV).
    1. ClinVar में रिपोर्ट किए गए प्रत्येक प्रकार के प्रकारों की संख्या का सारांश देखने के लिए शीर्ष पंक्ति का उपयोग करें (चित्र1).
    2. बॉक्स में नीचे दिए गए वेरिएंट की सूची की जाँच करें ClinVar से Reported Alleles.
      नोट: यदि प्रारंभिक खोज में एक संस्करण को शामिल किया गया था, तो चायल में हाइलाइट किए गए सभी प्रकार हैं जिनमें ब्याज के संस्करण के जीनोमिक स्थान शामिल हैं [बड़े CNVs सहित, जिन्हें अक्सर जीनोमिक निर्देशांक के रूप में लेबल किया जाता है; ... x1 (हटाने) और ... x3 (डुप्लिकेशन)$.
  5. DGV23 का प्रयोग करें (जीनोमिक वेरिएंट का डाटाबेस, http://dgv.tcag.ca/dgv/app/home) और DECIPHER24 (GenomiC varIation और Phenotype के मनुष्यों में Ensembl संसाधन, https://decipher.sanger.ac.uk/) का उपयोग करते हुए, दोनों CNVs. DGV का संग्रह 54,000 से अधिक व्यक्तियों से संरचनात्मक वेरिएंट का सबसे बड़ा सार्वजनिक उपयोग संग्रह है। इस डेटाबेस में कथित रूप से स्वस्थ व्यक्तियों के नमूने शामिल हैं, पता लगाने के समय, अप करने के लिए 72 विभिन्न अध्ययनों से. इसी तरह, DECIPHER से प्रदर्शित डेटा नियंत्रण जनसंख्या से आम वेरिएंट भी शामिल है.
    नोट: चूंकि MARRVEL DECIPHIER से रोगी व्युत्पन्न डेटा प्रदर्शित करने की अनुमति नहीं है, उपयोगकर्ताओं को सीधे संभावित रोगजनक CNV जानकारी का उपयोग करने के लिए DECIPHER वेबसाइट पर जाएँ करने के लिए प्रोत्साहित किया जाता है।
    1. ब्याज की जीन वाले भिन्न रूपों को प्राप्त करने के लिए नियंत्रण जनसंख्या (DGV डेटाबेस) बॉक्स में प्रतिलिपि संख्या भिन्नता क्लिक करें. प्रतिलिपि संख्या भिन्नता का आकार, उपप्रकार, और संदर्भ जैसी जानकारी एक ही बॉक्स में मिल सकती है.
    2. ब्याज के संस्करण के जीनोमिक स्थान वाले भिन्न रूप प्राप्त करने के लिए सामान्य प्रतिलिपि संख्या भिन्न (DECIPHER डेटाबेस) बॉक्स क्लिक करें। यह जानकारी यह निर्धारित करने में मदद कर सकती है कि जीन को नियंत्रण व्यक्तियों में डुप्लिकेट किया गया है या हटाया गया है या नहीं।
      नोट: यदि ब्याज की जीन नियंत्रण जनसंख्या में कई व्यक्तियों में नष्ट कर दिया जाता है, इसका मतलब है कि इस जीन LOF वेरिएंट के अत्यधिक सहिष्णु होने की संभावना है. कम पीएलआई स्कोर की तरह, यह पता चलता है कि इस जीन की एक प्रतिलिपि हानि कम एक haploinsufficiency तंत्र के माध्यम से एक गंभीर बीमारी का कारण होने की संभावना है. यह, तथापि, जरूरी समारोह या प्रमुख नकारात्मक तंत्र के अन्य प्रमुख लाभ से इनकार नहीं करता है (उदा. antimorphic, hypermorphic और neomorphic alleles) विशिष्ट missense और truncation alleles के कारण.  इन आंकड़ों की संभावित सीमाओं में प्राप्त किए गए डेटा के स्रोत और विधि में भिन्नता, रोगजनक CNVs के अपूर्ण penetrance के बारे में जानकारी की कमी, और क्या व्यक्तियों ने डेटा संग्रह के बाद कुछ बीमारियों का विकास किया है।

3. MARRVEL में मॉडल जीव डेटा का उपयोग कैसे करें

  1. मानव (मानव, चूहा, माउस, जेब्राफ़िश, Drosophila, सी elegans,नवोदित खमीर और विखंडन खमीर) सहित आठ मॉडल जीवों के लिए निम्नलिखित जानकारी प्राप्त करने के लिए जीन फंक्शन टेबल का उपयोग करें:
    1. जीननाम: चूंकि प्रत्येक जीन नाम संबंधित मॉडल जीव डेटाबेस पर जीन पृष्ठों के लिए हाइपरलिंक है, इन कड़ियों पर क्लिक करें phenotypic जानकारी और प्रत्येक मॉडल जीव के लिए उपलब्ध संसाधनों के बारे में अधिक जानकारी प्राप्त करने के लिए. उदाहरण के लिए FlyBase25 (http://flybase.org/) पर, वहाँ alleles कि उत्पन्न किया गया है की एक सूची होगी, उनके संबंधित phenotypes और सार्वजनिक स्टॉक केन्द्रों से प्रत्येक allele की उपलब्धता.
    2. PubMed लिंक: PubMed लिंक पर क्लिक करें प्रकाशनों कि प्रत्येक जीव में ब्याज के जीन से संबंधित की एक सूची पर जाने के लिए. इन कड़ियों का उपयोग किए बिना, PubMed में सीधे मानव जीन के लिए खोज कुछ प्रकाशनों है कि एक पुराने जीन उपनाम का इस्तेमाल मानव जीन का उल्लेख याद आ रही करने के लिए नेतृत्व कर सकते हैं. इसी प्रकार, आदर्श जीव जीन नामों में ऐतिहासिक रूप से उतार-चढ़ाव हो सकता है।
    3. डीआईओटी 9 स्कोर: कितने ortholog भविष्यवाणी एल्गोरिदम की भविष्यवाणी जीन ब्याज की मानव जीन का एक ortholog होने की संभावना है की एक स्कोर के लिए इस स्तंभ की जाँच करें. एक ठोस ortholog उम्मीदवारों की पहचान करने के लिए एक उचित कट-ऑफ के रूप में 3 या इसके बाद के संस्करण के एक DIOPT स्कोर का उपयोग कर सकते हैं। हालांकि, ऐसे मामले हैं जहां वास्तविक ऑर्थोलॉग सीमित होमोलोजी के कारण केवल 1 का DIOPT स्कोर होता है। जीन समारोह तालिका के शीर्ष पर, संयुक्त राष्ट्र की जांच "केवल सबसे अच्छा DIOPT स्कोर जीन दिखाएँ" बॉक्स सभी उम्मीदवारों है कि आम तौर पर homologous जीन है कि जरूरी orthologs नहीं कर रहे हैं शामिल प्रदर्शित करने के लिए.
    4. अभिव्यक्ति:ऊतकों की सूची के लिए इस स्तंभ की जाँच करें जहां जीन या ब्याज के प्रोटीन मानव या मॉडल जीव डेटाबेस में व्यक्त किया गया है की सूचना दी गई है. मानव जीन और प्रोटीन अभिव्यक्ति डेटा GTEx26 (https://gtexportal.org/) और मानव प्रोटीन एटलस27 (https://www.proteinatlas.org/) से हैं. कुछ पॉप-अप लिंक के साथ एक बटन है, जैसे मानव के लिए और मक्खी के लिए है कि एक गर्मी के नक्शे का उपयोग कर अभिव्यक्ति पैटर्न प्रदर्शित करते हैं, जबकि दूसरों को संबंधित मॉडल जीव डेटाबेस पृष्ठों के लिए हाइपरलिंक कर रहे हैं.
    5. जीन आंटलजी 28 (GO) शब्द: प्रयोगात्मक सबूत कोड द्वारा फ़िल्टर और संबंधित मानव या मॉडल जीव डेटाबेस से प्राप्त करते हैं. GO शर्तों के आधार पर "कम्प्यूटेशनल विश्लेषण सबूत कोड" और "इलेक्ट्रॉनिक एनोटेशन सबूत कोड" (predictions) प्रदर्शित नहीं कर रहे हैं. यदि आवश्यक हो तो इस जानकारी को इकट्ठा करने के लिए प्रत्येक मॉडल जीव वेबसाइट पर जाएँ।
    6. मोनार्क इनिशिएटिव29 (https://monarchinitiative.org/) और IMPC30 (http://www.mousephenotype.org/) जैसे अन्य लिंक: Phenogrid पृष्ठ पर नेविगेट करने के लिए मोनार्क इनिशिएटिव हाइपरलिंक का उपयोग करें विशिष्ट मानव जीन के लिए, एक चार्ट है कि ज्ञात मानव रोगों और मॉडल जीव उत्परिवर्ती है कि phenotypic ओवरलैप के लिए ब्याज के जीन के साथ जुड़े phenotypes के बीच एक त्वरित तुलना प्रदान करता है. यदि एक माउस जीन एक नॉकआउट माउस बनाया है या अंतरराष्ट्रीय माउस Phenotyping कंसोर्टियम (IMPC) द्वारा की योजना बनाई है, "IMPC" पृष्ठ है कि विवरण नॉकआउट माउस के phenotype और सार्वजनिक स्टॉक केन्द्रों से इसकी उपलब्धता के लिए लिंक.
  2. मानव प्रोटीन डोमेन: मानव जीन की भविष्यवाणी प्रोटीन डोमेन प्राप्त करने के लिए मानव जीन प्रोटीन डोमेन बॉक्स का उपयोग करें. डेटा DIOPTसे प्राप्त कर रहे हैं, जो Pfam (https://pfam.xfam.org/) और सीसीडी (सुरक्षित डोमेन डाटाबेस, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/Structure/cdd/cdd.shtml) का उपयोग करता है. एक एकल अवशेष शायद डोमेन में कुछ ओवरलैप के कारण एक से अधिक बार एनोटेट किया गया हो, जो दो स्रोतों में एनोटेट किया गया है।
  3. एकाधिक प्रोटीन संरेखण बॉक्स का उपयोग करने के लिए एमिनो एसिड एकाधिक संरेखण DIOPT द्वारा उत्पन्न प्राप्त करने के लिए9 जो मानव (hs), चूहा (rn), माउस (मिमी), ज़ेब्राफ़िश (dr), फल मक्खी (डीएम), कीड़ा (से), और खमीर (एससी और सपा) भी शामिल है. ब्याज की एमिनो एसिड को उजागर करने के लिए, बॉक्स के नीचे तक नीचे स्क्रॉल करें और नीचे एमिनो एसिड संख्या दर्ज करें और ब्याज की एमिनो एसिड चायल में प्रकाश डाला जाएगा. संरेखण DIOPT द्वारा प्रदान की जाती है और MAFFT संरेखण का उपयोग करता है (एमिनो एसिड या न्यूक्लिओटाइड दृश्यों के लिए एकाधिक संरेखण कार्यक्रम, https://mafft.cbrc.jp/alignment/software/31)।
    नोट: संख्या के आधार पर हाइलाइट किया गया है जो एमिनो एसिड एक अपेक्षित नहीं है, तो यह संरेखण के लिए इस्तेमाल किया विभिन्न splicing isoforms के कारण हो सकता है. सिद्धांत रूप में, DIOPT इस बॉक्स में प्रदर्शित करने के लिए सबसे लंबे समय तक समरूप का उपयोग करता है। इसके अलावा, जीन है कि अच्छी तरह से संरक्षित नहीं कर रहे हैं के क्षेत्रों के लिए, डिफ़ॉल्ट मापदंडों का उपयोग कर बहु प्रजातियों दृश्यों के संरेखण इष्टतम नहीं हो सकता है. हम अन्य वेबसाइटों और Cclustal ओमेगा और ClustalW/X (http://www.clustal.org/)32 की तरह सॉफ्टवेयर का उपयोग करने के लिए संरेखण मानकों और matrices तदनुसार अनुकूलन की सलाह देते हैं.

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Representative Results

मानव आनुवंशिकीविदों और मॉडल जीव वैज्ञानिकों प्रत्येक अलग अलग तरीकों से MARRVEL का उपयोग करें, अलग वांछित परिणामों के साथ प्रत्येक. नीचे MARRVEL के लिए संभव उपयोगों के तीन शब्दचित्र हैं.

एक प्रमुख बीमारी में एक संस्करण के रोगजनकता का मूल्यांकन
उपयोगकर्ताओं है कि यात्रा MARRVEL इस वेबसाइट का उपयोग करने के लिए संभावना है कि एक दुर्लभ मानव संस्करण एक निश्चित बीमारी का कारण हो सकता है का विश्लेषण करने के अधिकांश. उदाहरण के लिए, एक missense (17:59477596 जी और gt; एक, p.R20Q) TBX2 में संस्करण dysmorphic सुविधाओं और फांक तालू, हृदय दोष, कंकाल और अंक असामान्यताएं, थायराइड से संबंधित के साथ एक छोटे से परिवार में एक autosomal प्रमुख तरीके से अलग करने के लिए पाया गया phenotypes, और प्रतिरक्षा दोष12| इन लक्षणों से प्रभावित मां और दो बच्चों ने इस प्रकार का संस्करण किया, जबकि पिता ने ऐसा नहीं किया। 9 साल के बेटे को सबसे गंभीर फीनोटाइप था, जबकि 36 वर्षीय मां और 6 साल की बेटी को इस बीमारी के मामूली रूप थे। यह आकलन करने के लिए कि क्या यह संस्करण संभावित रोगजनक है, एक http://MARRVEL.org पर प्रारंभिक पृष्ठ पर जीन और वेरिएंट दर्ज करके एक MARRVEL खोज शुरू कर सकते हैं। ध्यान दें कि संस्करण खोज पट्टी संस्करण के सामने Chr को हटाने की आवश्यकता है अगर यह मूल नैदानिक रिपोर्ट में सूचीबद्ध है "क्रोमोसोम" इंगित करने के लिए. मूल अध्ययन के समय, परिणाम पृष्ठ से पता चला कि इस जीन के साथ जुड़े कोई OMIM phenotype है, और इस संस्करण में केवल एक बार gnomAD में पाया जाता है, लेकिन ExAC, ClinVar, या जेनो2सांसद में नहीं. एक व्यक्ति की इस पहचान p.R20Q एक रोगजनक संस्करण होने के खिलाफ सबूत हो सकता है लगता है कि हो सकता है, लेकिन यह ध्यान दें कि परिवार की माँ रोग के एक हल्के रूप का प्रदर्शन महत्वपूर्ण है. 1/$150,000 व्यक्ति में पाया एक संस्करण वास्तव में एक बहुत ही दुर्लभ संस्करण है और समान संस्करण के साथ एक व्यक्ति की पहचान कम expressivity या penetrance द्वारा समझाया जा सकता है. जीन फंक्शन टेबल में, यह अक्सर यह जांच करने के लिए उपयोगी है कि जीन रोगी के फीनोटाइप के संदर्भ में मनुष्यों में प्रासंगिक ऊतकों में व्यक्त किया जाता है (GTEx और प्रोटीन एटलस के माध्यम से)। इस मामले में, अभिव्यक्ति पैटर्न से मेल खाता है क्योंकि रोगी के कई ऊतकों में phenotypes है और जीन भी व्यापक रूप से व्यक्त किया है, हृदय सहित, और प्रतिरक्षा से संबंधित अंगों.

MARRVEL में प्रदर्शित मॉडल जीव जानकारी के आधार पर, एक जल्दी से देख सकते हैं कि जीन सी elegans और Drosophila से मानव और ब्याज की एमिनो एसिड के लिए संरक्षित है, p.R20 भी विकास भर में अत्यधिक संरक्षित है के रूप में में दिखाया गया है चित्र 2 (ध्यान दें कि चूहा Tbx2 अच्छी तरह से इस क्षेत्र में संरेखित नहीं है, संभवतः प्रतिलिपि है कि संरेखण के लिए प्रयोग किया जाता है के कारण). माउस और जेब्राफ़िश में फेनोटाइपिक जानकारी इंगित करता है कि यह जीन हृदय प्रणाली, craniofacial/तालू, और अंकों सहित कई ऊतकों के विकास या कार्य को प्रभावित करता है। संक्षेप में, इन आंकड़ों से पता चलता है कि यह संस्करण संभवतः रोगजनक है और आगे कार्यात्मक अध्ययन मूल्यवान है। यह देखते हुए कि जीन और संस्करण सी एलिगन और ड्रोसोफिलाजैसे जीवों में संरक्षित हैं , अकशेरुकी जानवरों में कार्यात्मक अध्ययन कशेरुकी मॉडल जीवों में एक ही प्रयोग करने की तुलना में तेज और सस्ता होगा जैसे ज़ेब्राफ़िश, माउस और चूहे। कृपया Harnish एट अल द्वारा साथ लेख देखें21 के बारेमें कैसे हम डिजाइन और इस मामले 12 के लिए कार्यात्मक assays प्रदर्शन किया . इस परिवार की बीमारी में इस जीन/परिवर्ती की भागीदारी को एक असंबंधित 8 वर्षीय पुरुष रोगी की पहचान द्वारा और अधिक मजबूत किया गया था जिसमें GeneMatcher का उपयोग करके उसी जीन में एक डी नोवो मिससेंस संस्करण के साथ phenotypes ओवरलैपिंग थे। दोनों परिवारों के विभिन्न रूप द्रौपदीमें प्रयोगों का प्रयोग करते हुए कार्यात्मक पाए गए , जो टीबीएक्स 2में दुर्लभ रूपों की रोगनता को और अधिक सहायता प्रदान करते हैं . रोग हाल ही में OMIM में 'Vertebral विसंगतियों और चर एंडोक्राइन और टी-सेल रोग (VETD, OMIM #618223)' के रूप में क्यूरेट किया गया है। TBX2 17:59477596 G और A के लिए संपूर्ण आउटपुट के लिए चित्र 3 देखें.

अप्रभावी रोग में एक संस्करण के रोगजनकता का मूल्यांकन
प्रमुख और अप्रभावी रोगों में मानव वेरिएंट का विश्लेषण करने के बीच महत्वपूर्ण अंतर हैं। उदाहरण के लिए, pLI स्कोर, मामूली allele आवृत्ति, और नियंत्रण जनसंख्या में विलोपन की उपस्थिति कम महत्वपूर्ण हो गया है क्योंकि दो alleles किसी भी phenotype प्रकट करने के लिए आवश्यक हैं.

एक अप्रभावी रोग के विश्लेषण का एक उदाहरण योन एट अल33 और वांग एट अल4 में विस्तृत है जो यहाँ संक्षेप है. एक 15 वर्षीय लड़की विकास देरी का प्रदर्शन किया, microcephaly, ataxia, मोटर हानि, hypotonia, भाषा हानि, मस्तिष्क असामान्यताएं, और कॉर्पस Callosum33के hypoplasia . प्रोबैंड, उसके अप्रभावित माता-पिता, और एक अप्रभावित भाई WES प्राप्त किया. वेरिएंट है कि दोनों proband और जनसंख्या में दुर्लभ के लिए अद्वितीय थे के लिए छानने के बाद, 13 विभिन्न जीन में वेरिएंट बने रहे. मैनुअल फ़िल्टरिंग और विश्लेषण 13 उम्मीदवारों के विश्लेषण यहाँ वर्णित प्रोटोकॉल का पालन करके कार्यात्मक अध्ययन के लिए एक अच्छा उम्मीदवार के रूप में OGDHL में एक विशिष्ट संस्करण की प्राथमिकता में हुई. जानकारी के प्रमुख टुकड़े है कि OGDHL में p.S778L प्राथमिकता के लिए नेतृत्व (10:50946295 जी एंड ए) अन्य वेरिएंट पर शामिल हैं: (1) OMIM में कोई पिछले रोग संघ, (2) संस्करण नियंत्रण आबादी में नहीं मिला, (3) जीन ontology के साथ जुड़े microtubule और mitochondria, दो प्रणालियों है कि मस्तिष्क संबंधी विकारों के लिए कई लिंक है34,35, (4) अत्यधिक मानव सेरिबैलम में व्यक्त, एक ऊतक गंभीर रूप से इस रोगी में प्रभावित, और (5) ब्याज के एक उच्च प्रभावित के संस्करण संरक्षित एमिनो एसिड (खमीर से मानव के लिए) और उत्प्रेरक डोमेन के भीतर स्थित4. इस जीन के लिए pLI स्कोर 0.00 है, लेकिन यह इस मामले के लिए इस प्रकार की प्राथमिकता को प्रभावित नहीं करता है / OGDHL 10:50946295 जी एंड ए के लिए MARRVEL आउटपुट के लिए चित्र 4 देखें।

मॉडल जीव अध्ययन समानांतर में प्रदर्शन से पता चला कि Ogdhकी हानि (जिसे Nc73EFभी कहा जाता है ) , OGDHLके Drosophila ortholog , तंत्रिका तंत्र में एक neurodegenerative phenotype के साथ संगत दर्शाती है प्रोबैंड के स्नायविक विकार33| Drosophila में कार्यात्मक अध्ययन से पता चला है कि ब्याज के संस्करण (p.S778L) प्रोटीन समारोह को प्रभावित करता है, यह इस रोग के लिए एक मजबूत उम्मीदवार जीन बना रही है. तब से, OGDHL में एक संभावित रोगजनक संस्करण के बारे में यह जानकारी एक उपन्यास न्यूरोलॉजिकल विकार से जुड़ा हुआ है OMIM में शामिल किया गया है (https://www.omim.org/entry/617513) बहुत हाल ही में, लेकिन अभी तक एक रोग-फीनोटाइप सौंपा नहीं गया है संख्या क्योंकि जनवरी 2019 के रूप में केवल एक मामले की सूचना दी गई है.

क्या आनुवंशिक रोगों से जुड़े हित के एक मॉडल जीव जीन का मानव ऑर्थोलॉग है?
कई मॉडल जीव शोधकर्ताओं को देखने के लिए कि क्या उनके हित के जीन के मानव ortholog आनुवंशिक रोगों के लिए लिंक हो सकता है रुचि हो सकती है. इस उदाहरण में, हम खोज करेंगे कि क्या फ्लाई नोच (एन) जीन के मानव ऑर्थोलॉग (एस) आनुवंशिक रोगों के लिए कोई प्रासंगिकता है। ऐसा करने के लिए, हम एक प्रदर्शन के साथ शुरू होगा "मॉडल जीव खोज (1.3.1.1.3.2.)" और का चयन करें"Drosophila melanogaster" प्रजातियों के नाम के रूप में और "एन" मॉडल जीव जीन नाम के रूप में. इस मक्खी जीन के लिए चार भविष्यवाणी मानव orthologs NOTCH1, NOTCH2, NOTCH3, और NOTCH4 के रूप में परिणाम खिड़की में प्रदर्शित किया जाएगा. चार जीनों में अलग-अलग DIOPT स्कोर (10/12 NOTCH1 के लिए, 8/12 NOTCH2 के लिए और NOTCH3 के लिए, 5/12 NOTCH4 के लिए) मक्खी एन और प्रत्येक मानव जीन के बीच होमोलोजी की डिग्री के कारण है। "मानव जीन से उड़ान भरने के लिए सर्वश्रेष्ठ स्कोर" को ध्यान में रखते हुए सभी चार जीनों के लिए "हाँ" के रूप में सूचीबद्ध है, प्रत्येक मानव जीन से रिवर्स खोज सबसे अधिक संभावना ortholog उम्मीदवार के रूप में मक्खी एन जीन उठाता है. वास्तव में, माना जाता है कि चार मानव नोच जीन एक ही पायदान जीन से उत्पन्न हुए हैं जो अकशेरुकी वंश36से विभाजित होने के बाद कशेरुकी वंश में हुई पूरे जीनोम डुप्लिकेशन घटनाओं के दो दौर के दौरान उत्पन्न हुए हैं। प्रत्येक मानव जीन के लिए "मरवेल यह" बटन पर क्लिक करके, एक NOTCH1-4के लिए मानव जीन आधारित outputs प्राप्त कर सकते हैं.  प्रत्येक जीन के परिणाम पृष्ठ पर, OMIM के लिए शीर्ष बक्से से संकेत मिलता है कि जबकि NOTCH1, 2, और 3 आनुवंशिक रोगों के साथ जुड़े रहे हैं, NOTCH4 वर्तमान में किसी भी मानव रोगों के साथ संबद्ध नहीं है. ध्यान दें कि इस बात पर बहस चल रही है कि क्या नोच4 के विभिन्न रूप जीनोम-वाइड एसोसिएशन अध्ययन (जीडब्ल्यूएएस)37,38के आधार पर स्किज़ोफ्रेनिया से जुड़े हैं। चूंकि OMIM आम तौर पर कुछ अपवादों (जैसे APOE, PTPN22)के साथ GWAS डेटा क्यूरेट नहीं करता है, इसलिए यह जानकारी OMIM विंडो से उपलब्ध नहीं है। इसी तरह, OMIM आम तौर पर कैंसर से जुड़े दैहिक उत्परिवर्तन जानकारी curate नहीं है, क्या इन जीनों में दैहिक उत्परिवर्तन कुछ प्रकार के साथ जुड़े रहे हैं पर जानकारी कुछ अपवादों के साथ सूचीबद्ध नहीं किया जाएगा (जैसे TP53, RB1, BRCA1). PubMed या सम्राट बॉक्स पर क्लिक करके, एक कुछ रोग से संबंधित कागजात है कि OMIM में क्यूरेट नहीं कर रहे हैं की पहचान कर सकते हैं. मक्खी जीन एन और मानव जीन NOTCH4 के लिए पूरे MARRVEL उत्पादन के लिए चित्र 5 देखें।

Figure 1
चित्र 1 . एक MARRVEL खोज से एक प्रतिनिधि आउटपुट. यह विशिष्ट उदाहरण "TBX2/17:59477596 G और a" (http://marrvel.org/search/pair/TBX2/17:59477596%20G%3EA) के लिए एक जीन/परिवर्ती खोज दिखा रहा है. बाईं ओर साइडबार डेटा आउटपुट के माध्यम से नेविगेशन का समर्थन करता है। नोट "बाहरी लिंक" संकेत यहाँ UCSC जीनोम ब्राउज़र (https://genome.ucsc.edu/) के उपयुक्त पृष्ठों के लिए लिंक प्रदान करते हैं। शीर्ष पर टैब एक मॉडल जीव आधारित खोजों प्रदर्शन करने के लिए, MARRVEL के बारे में अतिरिक्त जानकारी प्राप्त करने और उपयोगकर्ता feedbacks प्रदान करने के लिए अनुमति देते हैं. 'खोज परिणाम' पैनल छवि में इंगित स्रोतों से जीन और भिन्न जानकारी प्रदर्शित करते हैं। कृपया इस चित्र का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहाँ क्लिक करें.

Figure 2
चित्र 2 . TBX2के लिए मॉडल जीव आर्थोलॉग टेबुल और बहु-जाति संरेखण का सारांश। क) MARRVEL DIOPT उपकरण के आधार पर प्रत्येक प्रजाति के लिए शीर्ष ortholog उम्मीदवार का चयन करता है। उदाहरण के लिए, Drosophila द्वि जीन के लिए दिखाए गए 10/12 के DIOPT स्कोर का अर्थ है 12 orthology भविष्यवाणी कार्यक्रमों में से 10 DIOPT द्वारा प्रयोग किया जाता है भविष्यवाणी की है कि द्वि मानव TBX2के सबसे अधिक संभावना मक्खी ortholog है. चूंकि मानव की तुलना में जेब्राफ़िश में 25% जीनों की प्रतिलिपि नहीं दी जाती है, इसलिए MARRVEL दो पैरालॉगस जीन प्रदर्शित करता है (इस मामले में tbx2a और tbx2b)जब यह लागू होता है। बी) बहु प्रजातियों संरेखण खिड़की के स्नैपशॉट. एक विशिष्ट जीव का चयन करके [इस मामले में मानव (hs)] और ब्याज की एमिनो एसिड में प्रवेश, एक चायल में विशिष्ट एमिनो एसिड को उजागर कर सकते हैं. इस उदाहरण में, मानव TBX2 के p.R20 माउस (mm1), दोनों ज़ेब्राफ़िश ऑर्थोलॉग (dr1 और dr2), Drosophila (dm1) और सी elegans (ce1) में संरक्षित किया जा रहा है. चूहा Tbx2 अन्य प्रजातियों की तुलना में अच्छी तरह से संरेखित करने के लिए प्रतीत नहीं होता है, बहु प्रजातियों संरेखण प्रदर्शन करने के लिए DIOPT द्वारा इस्तेमाल किया आइसोफॉर्म के कारण सबसे अधिक संभावना है। कृपया इस चित्र का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहाँ क्लिक करें.

Figure 3
चित्र 3 : TBX2 17:59477596 जी एंड ए के लिए संपूर्ण उत्पादन. इस फ़ाइल को डाउनलोड करने के लिए कृपया यहाँ क्लिक करें.

Figure 4
चित्र 4 : OGDHL 10:50946295 जी एंड ए के लिए MARRVEL उत्पादन। इस फ़ाइल को डाउनलोड करने के लिए कृपया यहाँ क्लिक करें.

Figure 5
चित्र 5 : मक्खी जीन एन और मानव जीन NOTCH4 के लिए MARRVEL उत्पादन. इस फ़ाइल को डाउनलोड करने के लिए कृपया यहाँ क्लिक करें.

डेटाबेस का प्रकार डेटाबेस का नाम डेटाबेस से URL/लिंक करें MARRVEL में शामिल करने के लिए तर्क संदर्भ (PMID)
मानव आनुवंशिकी ClinVar https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/ ClinVar मानव विविधताओं और phenotypes के बीच संबंधों की रिपोर्ट का एक सार्वजनिक संग्रह है, सबूत का समर्थन के साथ. शोधकर्ताओं और चिकित्सकों द्वारा रिपोर्ट की गई व्याख्याओं के साथ भिन्न रूप विश्लेषण करने के लिए मूल्यवान हैं कि कैसे एक संस्करण रोगजनक है। PMID: 29165669
मानव आनुवंशिकी समझने https://decipher.sanger.ac.uk/ MARRVEL पर प्रदर्शित DECIPHER डेटा नियंत्रण जनसंख्या से सामान्य वेरिएंट शामिल हैं। प्रदर्शित डेटा में संरचनात्मक वेरिएंट शामिल हैं जो इनपुट संस्करण के जीनोमिक स्थान को कवर करते हैं। DECIPHER भी प्रभावित व्यक्तियों के लिए संस्करण और phenotypic जानकारी शामिल है, लेकिन केवल अपनी वेबसाइट के माध्यम से सीधे पहुँचा जा सकता है. PMID: 19344873
मानव आनुवंशिकी डीजीवी http://dgv.tcag.ca/dgv/app/home हमारे ज्ञान के लिए, DGV 54,000 से अधिक व्यक्तियों से संरचनात्मक वेरिएंट का सबसे बड़ा सार्वजनिक उपयोग संग्रह है. डेटाबेस कथित रूप से स्वस्थ व्यक्तियों के नमूने भी शामिल है, पता लगाने के समय में, अप करने के लिए 72 विभिन्न अध्ययनों से. इस डेटा के लिए संभावित सीमाओं के स्रोत और रोगजनक CNVs के अधूरा penetrance के बारे में जानकारी की कमी हासिल की डेटा की विधि में भिन्नता शामिल हैं, और क्या व्यक्तियों डेटा संग्रह के बाद जुड़े रोगों का विकास होगा. PMID: 24174537
ऑर्थोलॉजी भविष्यवाणी डीआईओटी https://www.flyrnai.org/cgi-bin/DRSC_orthologs.pl DIOPT ब्याज की मानव जीन के प्रोटीन अनुक्रम के खिलाफ छह मॉडल जीवों में सबसे अच्छा भविष्यवाणी orthologs के कई प्रोटीन अनुक्रम संरेखण प्रदान की. संरेखण विशिष्ट अमीनो एसिड के संरक्षण के साथ ही कार्यात्मक प्रोटीन डोमेन के बारे में जानकारी प्रदान करेगा. PMID: 21880147
मानव जीन/ट्रांसक्रिप्ट नामावली एन्स्ब्ल https://useast.ensembl.org/ Ensembl जीन IDs विभिन्न डेटाबेस को जोड़ने के लिए उपयोग किया जाता है. पीएमआईडी: 29155950
मानव आनुवंशिकी ExAC http://exac.broadinstitute.org/ ExAC 60,000 से अधिक exomes शामिल हैं और है, gnomAD के अलावा अन्य (http://gnomad.broadinstitute.org/), एक्सोमका का सबसे बड़ा सार्वजनिक संग्रह है कि गंभीर जल्दी-ऑनसेट मेंडेलियन phenotypes के साथ व्यक्तियों के खिलाफ चुना गया है. MARRVEL के प्रयोजनों के लिए, ExAC और gnomAD मामूली एलीले आवृत्ति की गणना करने के लिए सबसे अच्छा नियंत्रण जनसंख्या डेटासेट के रूप में कार्य करता है। हम ExAC से outputs के दो सेट प्रदान करते हैं. पहला उत्पादन अपेक्षित बनाम गलत ज्ञान और समारोह के नुकसान की संख्या मनाया की जीन केंद्रित सिंहावलोकन है (LOF) alleles. PLI (LOF Intolerance की संभावना) नामक मीट्रिक 0.00 और 1.00 के बीच होती है, प्रजनन आयु से पहले कुछ रूपों पर चयनात्मक दबाव को दर्शाता है. 1.00 के पीएलआई स्कोर का मतलब है कि यह जीन किसी भी LOF वेरिएंट के बहुत असहिष्णु है और इस जीन की haploinsufficiency मानव में रोग पैदा कर सकता है. दूसरा आउटपुट ExAC से डेटा है जो विशिष्ट संस्करण से संबंधित है। समान संस्करण ExAC में देखा जाता है, तो MARRVEL मामूली एलील आवृत्ति प्रदर्शित करेगा। PMID: 27535533
प्राथमिक मॉडल जीव डेटाबेस फ्लाईबेस (ड्रोसोफिला) http://flybase.org MARRVEL एकत्र करता है और कई मॉडल जीव डेटाबेस से डेटा प्रदर्शित करता है। हम जाओ शब्दों का उपयोग कर जीन के आणविक, सेलुलर और जैविक समारोह का एक सारांश प्रदान करते हैं. सबसे अधिक संभावना ऑर्थोलॉग DIOPT द्वारा ली गई है। PMID:26467478
मॉडल जीव डाटाबेस एकीकरण उपकरण जीन2फ़ंक्शन http://www.gene2function.org/search/ MARRVEL "मॉडल जीव खोज" सुविधा प्रदान करने के लिए DIOPT और Gene2Function के साथ सहयोग करता है। हाइपरलिंक उपयोगकर्ताओं को अपनी वेबसाइट है कि MO डेटाबेस के एक नंबर एकीकृत करता है और उन्हें कैसे MARREL करता है से एक अलग शैली में प्रदर्शित करता है का उपयोग करने के लिए प्रदान की जाती है. PMID: 28663344
मानव आनुवंशिकी जेनो2एमपी http://geno2mp.gs.washington.edu/Geno2MP/ Geno2MP Mendelian जेनेटिक्स के लिए वाशिंगटन केंद्र के विश्वविद्यालय से नमूनों का एक संग्रह है. इसमें प्रभावित व्यक्तियों और अप्रभावित रिश्तेदारों के 9,650 एक्सोम ्सहैं शामिल हैं। यह डेटाबेस फेनोटाइपिक के साथ-साथ वंशानुगत जानकारी के मोड को विशिष्ट एलीलेस से जोड़ता है। phenotype के लिए, जेनो2MP में प्रभावित व्यक्तियों के लिए ब्याज के रोगी के प्रभावित अंग प्रणाली की तुलना करके, एक संभावित मैच मिल सकता है. एलील में एक मैच, विरासत के मोड, और phenotype एक वृद्धि की संभावना है कि संस्करण की संभावना रोगजनक प्रदान करता है. हालांकि, छोटे नमूना आकार के कारण एक नकारात्मक संघ जरूरी रूप से एक संस्करण की रोगजनक प्राथमिकता को कम नहीं करता है। ब्याज के एक रोगी के प्राथमिक चिकित्सक से संपर्क करने के लिए एक तंत्र मूल स्रोत में प्रदान की जाती है। एन/ए
मानव आनुवंशिकी जीनोमड http://gnomad.broadinstitute.org/ gnomAd विभिन्न रोग-विशिष्ट और जनसंख्या आनुवंशिक अध्ययन के भाग के रूप में अनुक्रम असंबंधित व्यक्तियों से 123,136 exome दृश्यों और 15,496 पूरे जीनोम दृश्यों की कुल शामिल हैं। ExAC डेटा का महत्वपूर्ण भाग gnomAD में intergrated है. MARRVEL में हम वर्तमान में जनसंख्या आवृत्तियों है कि विशिष्ट संस्करण से संबंधित प्रदर्शित करते हैं. PMID: 27535533
जीन आंटलजी जीओ सेंट्रल http://www.geneontology.org/ MARRVEL प्रत्येक जीन के लिए प्रयोगात्मक सबूत से व्युत्पन्न केवल जीन आंटलजी (GO) शब्दों (आण्विक समारोह, सेलुलर घटक, और जैविक प्रक्रिया) प्रदर्शित करता है। वे द्वारा फ़िल्टर कर रहे हैं "प्रयोगात्मक सबूत कोड" और जाओ शर्तों के आधार पर "कम्प्यूटेशनल विश्लेषण सबूत कोड" और "इलेक्ट्रॉनिक एनोटेशन सबूत कोड" (पूर्वकथन) से बचा जाता है. पीएमआईडी: 10802651, 25428369
मानव जीन / जी.टी.ई.एक्स https://gtexportal.org/home/ MARRVEL प्रत्येक जीन के मानव ऊतकों में mRNA और प्रोटीन अभिव्यक्ति पैटर्न दोनों प्रदर्शित करता है. अभिव्यक्ति पैटर्न रोगियों और /या मॉडल जीवों में मनाया phenotypes में अंतर्दृष्टि जोड़ सकते हैं. पीएमआईडी: 29019975, 23715323
मानव जीन नामकरण एचजीएनसी https://www.genenames.org/ HGNC आधिकारिक जीन प्रतीकों MARRVEL खोजों के लिए उपयोग किया जाता है. PMID: 27799471
प्राथमिक मॉडल जीव डेटाबेस आईएमपीसी (माउस) http://www.mousephenotype.org/ MARRVEL IMPC वेबसाइट पर माउस जीन पृष्ठों coresponding करने के लिए एक हाइपरलिंक प्रदान करता है. यदि वहाँ एक दस्तक बाहर IMPC द्वारा किए गए माउस गया है, assays और उनके परिणामों की एक संपूर्ण सूची सार्वजनिक रूप से उपलब्ध कराया जाता है और phenotype में अंतर्दृष्टि प्रदान कर सकते हैं जब एक जीन खो दिया है. कुछ जानकारी MGI में क्यूरेट किया जाता है, लेकिन वहाँ शायद एक समय अंतराल. PMID: 27626380
प्राथमिक मॉडल जीव डेटाबेस एमजीआई (माउस) http://www.informatics.jax.org/ MARRVEL एकत्र करता है और कई मॉडल जीव डेटाबेस से डेटा प्रदर्शित करता है। हम जाओ शब्दों का उपयोग कर जीन के आणविक, सेलुलर और जैविक समारोह का एक सारांश प्रदान करते हैं. सबसे अधिक संभावना ऑर्थोलॉग DIOPT द्वारा ली गई है। PMID:25348401
मॉडल जीव डाटाबेस एकीकरण उपकरण सम्राट पहल https://monarchinitiative.org/ MARRVEL मोनार्क पहल पर एक मानव जीन के Phenogrid के लिए एक कड़ी प्रदान करता है. यह ग्रिड मॉडल जीवों के फीनोटाइप और ज्ञात मानव रोगों के बीच तुलना प्रदान करता है। PMID: 27899636
मानव संस्करण नामावली मुतालीजर https://mutalyzer.nl/ MARRVEL विभिन्न संस्करण नामकरण जीनोमिक स्थान में परिवर्तित करने के लिए Mutalyzer के एपीआई का उपयोग करता है। पीएमआईडी: 18000842
मानव आनुवंशिकी ओओएमएम https://omim.org/ जानकारी के तीन मुख्य टुकड़े है कि हम OMIM से आकर्षित कर रहे हैं: जीन समारोह, संबद्ध phenotypes, और alleles की सूचना दी. यह जानना उपयोगी है कि क्या कोई जीन एक ज्ञात मेंडेलियन फीनोटाइप (जेड प्रविष्टियों) से जुड़ा हुआ है जिसका आण्विक आधार ज्ञात है . इस ज्ञान के बिना जीन उपन्यास जीन खोज के लिए उम्मीदवार हैं. जीन है कि इस श्रेणी के लिए कर रहे हैं के लिए, यदि रोगी के phenotype रिपोर्ट की बीमारी और phenotype के रूप में के रूप में अच्छी तरह से साहित्य में रोगियों के उन मैच नहीं है, तो यह ब्याज के जीन के लिए एक phenotypic विस्तार प्रदान करने का अवसर बढ़ जाती है. PMID: 28654725
प्राथमिक मॉडल जीव डेटाबेस PomBase (विज़न खमीर) https://www.pombase.org/ MARRVEL एकत्र करता है और कई मॉडल जीव डेटाबेस से डेटा प्रदर्शित करता है। हम जाओ शब्दों का उपयोग कर जीन के आणविक, सेलुलर और जैविक समारोह का एक सारांश प्रदान करते हैं. सबसे अधिक संभावना ऑर्थोलॉग DIOPT द्वारा ली गई है। पीएमआईडी:22039153
साहित्य Pubmed https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ MARRVEL "जीन" आधारित PubMed खोज करने के लिए एक हाइपरलिंक प्रदान करता है. इस लिंक पर क्लिक करने से एक बायोमेडिकल पेपर खोज करने की अनुमति देगा जो पिछले जीन नामों और प्रतीकों के आधार पर ब्याज के जीन को संदर्भित करता है। एन/ए
प्राथमिक मॉडल जीव डेटाबेस आरजीडी (रैट) https://rgd.mcw.edu/ MARRVEL एकत्र करता है और कई मॉडल जीव डेटाबेस से डेटा प्रदर्शित करता है। हम जाओ शब्दों का उपयोग कर जीन के आणविक, सेलुलर और जैविक समारोह का एक सारांश प्रदान करते हैं. सबसे अधिक संभावना ऑर्थोलॉग DIOPT द्वारा ली गई है। PMID:25355511
प्राथमिक मॉडल जीव डेटाबेस SGD (नवोदित खमीर) https://www.yeastgenome.org/ MARRVEL एकत्र करता है और कई मॉडल जीव डेटाबेस से डेटा प्रदर्शित करता है। हम जाओ शब्दों का उपयोग कर जीन के आणविक, सेलुलर और जैविक समारोह का एक सारांश प्रदान करते हैं. सबसे अधिक संभावना ऑर्थोलॉग DIOPT द्वारा ली गई है। पीएमआईडी: 22110037
मानव जीन / मानव प्रोटीन एटलस https://www.proteinatlas.org/ MARRVEL प्रत्येक जीन के मानव ऊतकों में mRNA और प्रोटीन अभिव्यक्ति पैटर्न दोनों प्रदर्शित करता है. अभिव्यक्ति पैटर्न रोगियों और /या मॉडल जीवों में मनाया phenotypes में अंतर्दृष्टि जोड़ सकते हैं. PMID: 21752111
प्राथमिक मॉडल जीव डेटाबेस WormBase (सी एलिगन्स) http://wormbase.org MARRVEL एकत्र करता है और कई मॉडल जीव डेटाबेस से डेटा प्रदर्शित करता है। हम जाओ शब्दों का उपयोग कर जीन के आणविक, सेलुलर और जैविक समारोह का एक सारांश प्रदान करते हैं. सबसे अधिक संभावना ऑर्थोलॉग DIOPT द्वारा ली गई है। PMID:26578572
प्राथमिक मॉडल जीव डेटाबेस जेडएफआईएन (जेब्राफ़िश) https://zfin.org/ MARRVEL एकत्र करता है और कई मॉडल जीव डेटाबेस से डेटा प्रदर्शित करता है। हम जाओ शब्दों का उपयोग कर जीन के आणविक, सेलुलर और जैविक समारोह का एक सारांश प्रदान करते हैं. सबसे अधिक संभावना ऑर्थोलॉग DIOPT द्वारा ली गई है। PMID:26097180

तालिका 1. MARRVEL के लिए डेटा स्रोतों की सूची. सभी डेटाबेस जहाँ MARRVEL से डेटा प्राप्त करता है इस तालिका में सूचीबद्ध हैं। प्रत्येक डेटाबेस के लिए, हम डेटाबेस के प्रकार की सूची, यूआरएल/

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Discussion

इस प्रोटोकॉल में महत्वपूर्ण चरणों में प्रारंभिक इनपुट (चरण 1-1-1-3) और आउटपुट की अनुवर्ती व्याख्या शामिल हैं। सबसे आम कारण खोज परिणाम नकारात्मक हैं क्योंकि कई मायनों में है कि एक जीन और / MARRVEL एक शेड्यूल किए गए आधार पर अद्यतन किया जाता है, जबकि ये अद्यतन करने के लिए लिंक MARRVEL विभिन्न डेटाबेस के बीच डिस्कनेक्ट हो सकता है। इस प्रकार, समस्या निवारण में पहला कदम हमेशा यह देखने के लिए जाँच कर रहा है कि जीन या संस्करण के वैकल्पिक नाम एक सफल खोज परिणाम का कारण बनेंगे या नहीं। यदि यह अभी भी हल नहीं किया जा सकता है, तो कृपया http://marrvel.org/message में प्रतिक्रिया प्रपत्र का उपयोग कर विकास टीम को एक संदेश भेजें।

MARRVEL के लिए एक सीमा यह है कि यह अभी तक सभी उपयोगी जीन और संस्करण विश्लेषण के लिए आवश्यक डेटाबेस शामिल नहीं है. उदाहरण के लिए, इस तरह के CADD18 के रूप में रोगजनकता भविष्यवाणी एल्गोरिदम वर्तमान में प्रदान नहीं कर रहे हैं। इसी तरह, प्रोटीन संरचना जानकारी और प्रोटीन प्रोटीन बातचीत की जानकारी है कि भी ज्ञात रोग पैदा करने वाले जीन में वेरिएंट के लिए संरचनात्मक और कार्यात्मक लिंक प्रदान कर सकते हैं वर्तमान में MARRVEL में प्रदर्शित नहीं कर रहे हैं. हमारे अगले प्रमुख अद्यतन में, हम MARRVEL में इस जानकारी को एकीकृत करने की योजना है, मॉडल जीव वेबसाइटों से अधिक phenotypic जानकारी को शामिल करने के अलावा, IMPC, सम्राट पहल और जीनोम संसाधन के एलायंस (AGR, https://www.alliancegenome.org/). चूंकि MARRVEL दुर्लभ रोग अनुसंधान की सुविधा के लिए डिजाइन किया गया था, कार्यक्रम वर्तमान में germline वेरिएंट पर केंद्रित है और दैहिक संस्करण जानकारी के लिए पहुँच प्रदान नहीं करता है. कोई कैंसर आनुवंशिकी संबंधित डेटाबेस इस प्रोटोकॉल के प्रकाशन के रूप में एकीकृत कर रहे हैं. के रूप में MARRVEL सक्रिय रूप से विकसित और उन्नत किया जा रहा है, हम अत्यधिक प्रतिक्रिया की सराहना करते हैं, और दृढ़ता से मौजूदा उपयोगकर्ताओं को किसी भी भविष्य के अतिरिक्त डेटाबेस है कि एकीकृत हो के लिए http://marrvel.org/message पर न्यूज़लेटर ्सकेलिए साइन अप करने के लिए प्रोत्साहित करते हैं.

हालांकि MARRVEL से डेटा वेरिएंट है कि रोगजनक हो सकता है प्राथमिकता के लिए इस्तेमाल किया जा सकता है. हालांकि, रोगजनकता प्रदर्शित करने के लिए, एक समान जीनोटाइप और phenotypes के साथ अन्य रोगियों की पहचान या कार्यात्मक अध्ययन करने के लिए ठोस सबूत है कि ब्याज के संस्करण कार्यात्मक परिणाम है कि करने के लिए प्रासंगिक हैं प्रदान करने की आवश्यकता होगी रोग की स्थिति. MARRVEL के बाहर अतिरिक्त जानकारी के बारे में अधिक जानकारी के लिए जो यह निर्णय करने के लिए उपयोगी हो सकता है कि क्या कोई संस्करण मॉडल जीव में प्रयोगात्मक जांच के लायक है, तो कृपया साथ के लेख Harnish एट अल21देखें. मानव वेरिएंट का अध्ययन करने के लिए मॉडल जीवों का उपयोग करने में अगले कदम उठाने के लिए, मानव आनुवंशिकीविदों और मॉडल जीव शोधकर्ताओं को कनेक्ट करने और सहयोग करने में सक्षम होना चाहिए। GeneMatcher और अन्य जीनोमिक consortia कि Matchmaker एक्सचेंज संघ का हिस्सा हैं संसाधनों है कि इस अगले कदम की सुविधा है. उपयोगकर्ताओं को कनाडा में रहते हैं, तो एक भी दुर्लभ रोग मॉडल और तंत्र नेटवर्क (RDMM, http://www.rare-diseases-catalyst-network.ca/) में रजिस्टर कर सकते हैं चिकित्सकों और / . जापान (J-RDMM, https://irudbeyond.nig.ac.jp/en/index.html), यूरोप (RDMM-यूरोप, http://solve-rd.eu/rdmm-europe/), और ऑस्ट्रेलिया (ऑस्ट्रेलियाई कार्यात्मक जीनोमिक्स नेटवर्क: https://www.functionalgenomics.org.au/) ने हाल ही में अपनाया है कनाडा RDMM मॉडल अपने देशों के भीतर इसी तरह के सहयोग की सुविधा के लिए / इसके अलावा, ऐसे BioLitMine (https://www.flyrnai.org/tools/biolitmine/web/) के रूप में उपकरणों का उपयोग करके एक प्रमुख अन्वेषकों जो पहले ब्याज के जीन पर काम किया है के बीच संभावित सहयोगियों के लिए खोज कर सकते हैं.

अंत में, MARRVEL के अलावा, वहाँ अन्य पार प्रजातियों डेटा खनन जीन2Function40 (http://www.gene2function.org/), सम्राट पहल29 (https://monarchinitiative.org/) और गठबंधन सहित उपलब्ध उपकरणों की एक संख्या हैं जीनोम संसाधन (एजीआर, https://www.alliancegenome.org/)। जबकि Gene2Function पार प्रजातियों डेटा के लिए पहुँच प्रदान करता है और सम्राट पहल phenotypic तुलना प्रदान करता है, MARRVEL मानव वेरिएंट पर एक बड़ा जोर दिया है और मॉडल जीवों के साथ मानव जीनोमिक डेटा को जोड़ने. AGR एक पहल है कि छह मॉडल जीव डेटाबेस और जीन Ontology कंसोर्टियम है कि एक समान तरीके से प्रत्येक डेटाबेस द्वारा संचित डेटा की पहुंच बढ़ाने के लिए विभिन्न डेटाबेस से डेटा एकीकृत शामिल है. इन संसाधनों के पूरक हैं, और उपयोगकर्ताओं को प्रत्येक डेटाबेस की ताकत को समझने के लिए ज्ञान की विशाल राशि है कि समुदायों में शोधकर्ताओं द्वारा जमा किया गया है नेविगेट करना चाहिए. के रूप में MARRVEL विकास जारी है, हम और अधिक डेटाबेस है कि मॉडल जीवों में मानव वेरिएंट का अध्ययन करने के लिए प्रासंगिक हैं शामिल करने की योजना है. MARRVEL के व्यापक लक्ष्य के लिए चिकित्सकों और शोधकर्ताओं के लिए एक जैसे एक आसानी से सुलभ तरीका प्रदान करने के लिए उपयोगी जानकारी को एकीकृत करके मानव जीन और वेरिएंट का विश्लेषण करने के लिए है, जबकि इंटरफ़ेस के रूप में सरल रूप में हम कर सकते हैं रखते हुए.

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Disclosures

लेखकों को खुलासा करने के लिए कुछ भी नहीं है.

Acknowledgments

हम Drs. Rami अल-Ouran, Seon-Young Kim, Yanhui (क्लेयर) हू, यिंग-वूई वान, नवीन मनोहरन, Sasidhar Pasupuleti, Aram Comjean, Dongxue माओ, माइकल Wangler, Hsiao-Tuan चाओ, Stephanie Mohr, और Norbert Perrimon उनके विकास में उनके समर्थन के लिए धन्यवाद MARRVEL का रखरखाव. हम इस पांडुलिपि पर अपने इनपुट के लिए सामन्था एल डील और जे माइकल Harnish के आभारी हैं.

MARRVEL के प्रारंभिक विकास एनआईएच कॉमनफंड (U54NS093793) के माध्यम से और अनुसंधान बुनियादी ढांचा कार्यक्रम (ORIP) (R24OD022005) के NIH कार्यालय के माध्यम से Undiagnosed रोग नेटवर्क मॉडल जीव स्क्रीनिंग केंद्र द्वारा भाग में समर्थित किया गया था। JW एनआईएच यूनिस कैनेडी Shriver राष्ट्रीय बाल स्वास्थ्य और मानव विकास संस्थान (F30HD094503) और रॉबर्ट और जेनिस McNair फाउंडेशन McNair एमडी / HJB आगे सामान्य चिकित्सा विज्ञान के NIH राष्ट्रीय संस्थान (R01GM067858) द्वारा समर्थित है और हावर्ड ह्यूजेस चिकित्सा संस्थान के एक अन्वेषक है. एनआईएच राष्ट्रीय सामान्य चिकित्सा विज्ञान संस्थान (R01GM120033), नेशनल इंस्टीट्यूट ऑफ एजिंग (R01AG057339), और हफिंगटन फाउंडेशन द्वारा समर्थित है। एसवाई को बहरापन और अन्य संचार विकारों (R01DC014932), सिमंस फाउंडेशन (SFARI पुरस्कार: 368479), अल्जाइमर एसोसिएशन (नए अन्वेषक अनुसंधान अनुदान: 15-364099), नमन परिवार पर NIH राष्ट्रीय संस्थान से अतिरिक्त सहायता प्राप्त हुई आणविक चिकित्सा में अनुसंधान के लिए बुनियादी अनुसंधान और कैरोलीन Wiess कानून कोष के लिए कोष.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Human Genetics ClinVar PMID: 29165669 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/
Human Genetics DECIPHER PMID: 19344873  https://decipher.sanger.ac.uk/
Human Genetics DGV PMID: 24174537 http://dgv.tcag.ca/dgv/app/home
Orthology Prediction DIOPT PMID: 21880147  https://www.flyrnai.org/cgi-bin/DRSC_orthologs.pl
Human Gene/Transcript Nomenclature Ensembl PMID: 29155950  https://useast.ensembl.org/
Human Genetics ExAC  PMID: 27535533 http://exac.broadinstitute.org/
Primary Model Organism Databases FlyBase (Drosophila) PMID:26467478 http://flybase.org
Model Organism Database Integration Tools Gene2Function PMID: 28663344 http://www.gene2function.org/search/
Human Genetics Geno2MP N/A http://geno2mp.gs.washington.edu/Geno2MP/
Human Genetics gnomAD PMID: 27535533 http://gnomad.broadinstitute.org/
Gene Ontology GO Central PMID: 10802651, 25428369  http://www.geneontology.org/
Human Gene/Protein Expression GTEx PMID: 29019975, 23715323  https://gtexportal.org/home/
Human Gene Nomenclature HGNC PMID: 27799471  https://www.genenames.org/
Primary Model Organism Databases IMPC (mouse) PMID: 27626380 http://www.mousephenotype.org/
Primary Model Organism Databases MGI (mouse) PMID:25348401 http://www.informatics.jax.org/
Model Organism Database Integration Tools Monarch Initiative PMID: 27899636 https://monarchinitiative.org/
Human Variant Nomenclature Mutalyzer PMID: 18000842  https://mutalyzer.nl/
Human Genetics OMIM PMID: 28654725 https://omim.org/
Primary Model Organism Databases PomBase (fission yeast) PMID:22039153 https://www.pombase.org/
Literature PubMed N/A https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/
Primary Model Organism Databases RGD (rat) PMID:25355511 https://rgd.mcw.edu/
Primary Model Organism Databases SGD (budding yeast) PMID: 22110037 https://www.yeastgenome.org/
Human Gene/Protein Expression The Human Protein Atlas PMID: 21752111 https://www.proteinatlas.org/
Primary Model Organism Databases WormBase (C. elegans) PMID:26578572 http://wormbase.org
Primary Model Organism Databases ZFIN (zebrafish) PMID:26097180 https://zfin.org/

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MARRVEL नेविगेट, एक वेब आधारित उपकरण है कि मानव जीनोमिक्स और मॉडल जीव आनुवंशिकी जानकारी एकीकृत करता है
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Wang, J., Liu, Z., Bellen, H. J., Yamamoto, S. Navigating MARRVEL, a Web-Based Tool that Integrates Human Genomics and Model Organism Genetics Information. J. Vis. Exp. (150), e59542, doi:10.3791/59542 (2019).

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