Summary
此处提供了一个实用教程，用于开放访问、标准化的图像处理管道，用于病变症状映射。为每个处理步骤提供了分步演练，从 CT/MRI 上的手动梗死分段到后续注册到标准空间，以及具有示例案例的实际建议和插图。
Abstract
在病变症状映射 （LSM） 中，通过将获得性脑损伤的位置与一组患者的行为或认知症状相关联来推断大脑功能。随着大脑成像和图像处理的最新进展，LSM已成为认知神经科学中流行的工具。LSM 可以为各种认知和非认知功能提供人类大脑功能架构的基本见解。进行LSM研究的一个关键步骤是对一大群患者的大脑扫描进行病变分割，并将每次扫描登记到一个通用的立体空间（也称为标准空间或标准化大脑模板）。此处介绍的是一种针对 LSM 的梗塞分割和注册的开放访问、标准化方法，以及基于示例案例的详细动手演练。提供了CT扫描和DWI或FLAIR MRI序列上脑梗死的手动分割的综合教程，包括梗死识别和不同扫描类型的陷阱标准。注册软件提供了多种注册方案，可用于处理具有异构采集参数的CT和MRI数据。提供了有关使用此注册软件和执行视觉质量检查和手动更正（在某些情况下需要）的教程。这种方法为研究人员提供了一个框架，用于执行LSM研究所需的整个大脑图像处理过程，从收集数据到最终质量检查结果。
Introduction
病变症状映射（LSM），也称为病变行为映射，是研究人脑功能结构的重要工具。在病变研究中，通过研究后天性脑损伤患者来推断和本地化大脑功能。第一个将神经症状与特定大脑位置联系起来的案例研究在十九世纪已经提供了对语言和其他几个认知过程的解剖相关性的基本见解2。然而，认知和其他大脑功能的许多方面的神经解剖学相关性仍然难以捉摸。在过去几十年中，改进的结构脑成像方法和技术进步使具有高空间分辨率（即个别体素或感兴趣的特定皮质/皮层区域）的大规模体内LSM研究得以进行1 ，2.随着这些方法的进步，LSM已成为认知神经科学中越来越流行的方法，并继续为认知的神经解剖学和神经症状3提供新的见解。任何LSM研究的关键步骤是准确分割病变和登记到大脑模板。然而，缺乏一个全面的教程，为LSM的目的的大脑成像数据的预处理。
这里提供了一个完整的教程，用于标准化病变分割和注册方法。此方法为研究人员提供了标准化大脑图像处理的管道，并概述了必须避免的潜在缺陷。提供的图像处理管道是通过国际合作4开发的，是最近成立的Meta VCI地图联盟框架的一部分，该联盟的目的是在血管认知障碍
在开始 LSM 研究之前，需要对一般概念和陷阱有基本的了解。有几个详细的指南和搭便车的指南有提供1，3，6。然而，这些评论并没有为收集和转换大脑扫描到正确格式、分割大脑梗死并将扫描注册到大脑模板所涉及的实际步骤提供详细的动手教程。本文提供了这样的教程。简介中提供了LSM的一般概念，并参考了有关该主题的进一步阅读。
病变症状图谱研究的总体目标
从认知神经心理学的角度来看，脑损伤可以作为一个模型条件，以更好地了解某些认知过程的神经元基础，并更全面地了解大脑的认知结构1.这是神经心理学的经典方法，在十九世纪由布罗卡和韦尼克2等先驱者首次应用于验尸研究。在功能脑成像时代，病变方法仍然是神经科学中的重要工具，因为它提供了特定大脑区域的病变破坏任务性能的证据，而功能成像研究则表明，大脑区域在任务执行期间激活。因此，这些方法提供了补充信息1。
从临床神经学的角度来看，LSM研究可以阐明急性症状梗死、白质超强、缺陷或其他病变类型（如肿瘤）患者的病变位置和认知功能之间的关系).最近的研究表明，这种病变在战略大脑区域更相关的解释认知性能比全球病变负担2，5，7，8。这种方法有可能增进对复杂疾病（在本例中为血管认知障碍）的病理生理学的理解，并可能提供机会开发新的诊断和预后工具或支持治疗策略2.
LSM 还具有认知领域以外的应用。事实上，任何变量都可以与病变位置相关，包括临床症状、生物标志物和功能结果。例如，最近的一项研究确定了在缺血性中风10之后预测功能结果的梗塞位置。
基于体素与基于兴趣的病变症状映射区域
要执行病变症状映射，病变需要分割并注册到大脑模板。在注册过程中，每个患者的大脑在空间上对齐（即规范化或注册到通用模板），以纠正大脑大小、形状和方向的差异，以便病变图谱中的每个体素表示相同的解剖结构为所有患者7。在标准空间中，可以执行几种类型的分析，此处简要总结了这些分析。
可以进行粗略的病变减法分析，以显示与无缺陷患者相比，有缺陷的患者在病变分布上的差异。由此产生的减法图显示在有缺陷的患者中更容易受损的区域，并且在无缺陷1的患者中幸免于难。虽然病变减法分析可以提供特定函数相关性的一些见解，但它没有提供统计证据，现在主要用于样本数量太低，无法为基于体素的病变症状提供足够的统计能力映射。
在基于体素的病变症状映射中，病变的存在和认知性能之间的关联在大脑中每个个体体素的水平确定（图1）。该方法的主要优点是空间分辨率高。传统上，这些分析是在质量单变量方法中执行的，该方法需要对多个测试进行校正，并引入由体素间相关性引起的空间偏差，而该相关性未考虑1、10,11.最近开发的方法，确实考虑到体素间相关性（通常称为多变量病变症状映射方法，如贝叶斯分析13，支持向量回归4， 14，或其他机器学习算法15显示有希望的结果，并且似乎比传统方法提高了体素 LSM 分析结果的灵敏度和特异性。进一步改进和验证体素LSM的多变量方法是一个持续的过程。特定病变症状映射的最佳方法选择取决于许多因素，包括病变分布、结果变量和方法的基础统计假设。
在基于兴趣区域 （ROI） 的病变症状映射中，确定特定大脑区域内的病变负担与认知性能之间的关联（参见 Biesbroek 等人 2 中的图 1，用于说明）。这种方法的主要优点是，它考虑在解剖结构内的累积病变负担，在某些情况下可能比单个体素中的病变信息更丰富。另一方面，基于 ROI 的分析检测仅在区域16中的体素子集中存在的模式的检测能力有限。传统上，基于 ROI 的病变症状映射使用逻辑或线性回归执行。最近，引入了更好地处理共线性的多变量方法（例如，贝叶斯网络分析17、支持矢量回归4、18或其他机器学习算法19），这可能提高病变症状图谱研究结果的特异性。
患者选择
在LSM研究中，患者通常根据特定的病变类型（例如，脑梗死或白质超强）和诊断与神经心理学评估（例如急性与慢性中风）之间的时间间隔来选择。最佳的研究设计取决于研究问题。例如，在研究人脑的功能结构时，急性中风患者最好包括，因为功能重组尚未在此阶段发生，而慢性中风患者在研究时应包括在内。中风对认知的长期影响。其他部分提供了关于患者选择注意事项和陷阱的详细说明。
用于病变症状映射的大脑图像预处理
准确的病变分割和登记到常见的大脑模板是病变症状映射的关键步骤。人工分割病变仍然是许多病变类型的黄金标准，包括梗死7。提供了关于CT扫描、扩散加权成像（DWI）和流体衰减反转恢复（FLAIR）MRI序列在急性和慢性阶段的手动梗死分割标准的详细教程。在进行任何跨主题分析之前，需要注册分段的梗死（即 3D 二进制病变图）。该协议使用注册方法RegLSM，这是在多中心设置4中开发的。RegLSM应用线性和非线性配准算法基于elastix20的CT和MRI，与一个额外的CT处理步骤专门设计，以提高CT扫描21的注册质量。此外，RegLSM允许使用不同的目标脑模板和（可选）中间注册步骤到特定年龄的CT/MRI模板22。RegLSM 能够同时处理 CT 和 MRI 扫描，以及其与中间和目标脑模板的可定制性，使 RegLSM 成为 LSM 非常合适的图像处理工具。下一节将介绍 CT/MRI 扫描的制备和分段、大脑模板注册和手动更正（如果需要）的整个过程。
图1：基于体素病变症状映射的概念的原理图。上半部分显示大脑图像预处理步骤，包括分割病变（本例中为急性梗塞），然后注册到大脑模板（本例中为 MNI-152 模板）。下面，同一患者的注册二进制病变图的一部分显示为 3D 网格，其中每个立方体表示一个体素。与其他99名患者的病变图一起，生成病变叠加图。对于每个体素，执行统计测试以确定病变状态和认知表现之间的关联。此处所示的奇平方检验只是一个示例，可以使用任何统计测试。通常，在大脑中测试数十万种体素，然后进行多重比较的校正。请点击此处查看此图的较大版本。
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Protocol
本议定书遵循我们机构人类研究伦理委员会的指导方针。
1. 扫描和临床数据的收集
- 收集缺血性中风患者的脑CT或MRI扫描。大多数扫描仪将扫描保存为 DICOM（医学中的数字成像和通信）文件，这些文件可以复制到硬盘或服务器。
注：可以使用每种扫描仪类型的扫描、扫描协议和 MRI 字段强度，只要满足所用扫描类型的时间窗口要求（参见表 1）和2），没有阻碍精确梗死描述伪影。关于CT和MRI的工件检测的详细教程在23、24号其他地方提供。图2提供了CT上常见运动伪影的示例，结果部分的实例中提供了高质量扫描的例子。在具有任何切片厚度和平面内图像分辨率的扫描中，可以对 Infarct 进行分割。但是，薄切片和高平面内分辨率将能更准确地表示脑模板的梗死。 - 通过为每个案例和每个临床变量的列创建单独的行来收集数据文件中的临床变量（例如 Excel）。对于梗塞分割，请至少包括中风的变量日期和成像日期，或指示中风和成像之间的时间间隔的变量。
- 确保遵守有关隐私的道德准则和法规。确保数据是匿名或编码的。特别注意删除作为标记存储在 DICOM 文件中的患者数据，如姓名、地址和出生日期。这些标签可以使用 dcm2niix（免费下载可在
2. 将 DICOM 图像转换为 Nifti 文件
- 要使用 dcm2niix 工具将 DICOM 图像转换为未压缩的 nifti 文件，请键入命令提示符中的"dcm2niix 的文件夹路径_dcm2niix %d_%p [dicom 文件的文件夹路径]"。插入文件夹路径的命令示例可以是 C：_user_matthijs_dcm2niix %d_%p C：_user_matthijs_dicom_。此命令将运行 dcm2niix 可执行文件，在所选文件夹中转换 DICOM 图像并将 nifti 文件保存在同一文件夹中。
注：添加 %d_%p 可确保在文件名中插入系列说明和协议名称。dcm2niix 手册中提供了其他功能，包括批量转换选项，网址为 - 确保扫描类型（CT、FLAIR、DWI 或其他序列名称）的名称在转换期间复制到文件名中（此选项在 dcm2niix 中可用）。
- 对于 MRI 扫描，选择 DWI 或 FLAIR 序列进行分割。或者，可以使用梗塞可见的任何其他结构序列。有关行程后的适当时间窗口，请参阅表 1，其中 CT、DWI 或 FLAIR 可用于梗塞分割。
- 将 nifti 文件组织在方便的文件夹结构中，每个案例都有一个子文件夹（参见 RegLSM 手册和补充图 1）。本手册可从
注：此文件夹结构是注册软件 RegLSM 的要求（请参阅第 4 节）。RegLSM 的更新，使其BIDS（大脑成像数据结构26，见
3. 梗塞分割
- 适用于所有扫描类型的一般备注
- 确保执行和评估分段和注册的人员对结果变量（通常是认知度量）视而不见，以避免偏见。
- 请注意，梗塞通常在横断片上分割，但分割可以在任何切片方向上执行。
- 使用高分辨率监视器显示屏和最佳环境光提供舒适的设置，确保梗塞分割期间的理想观看条件。在分割过程中手动调整图像对比度，以在健康的脑组织之间提供最佳对比度。在跨主题应用类似设置时保持一致。
- CT 上的梗塞分割
- 首先检查在中风症状出现后至少 24 小时执行扫描。在24小时内，急性梗死在CT上不能或只部分可见，扫描不能用于分段7。图3可说明图。
- 使用 ITK-SNAP 软件打开本机 CT（免费下载可在
）27。在 ITK-SNAP 中，单击"文件+ 从下拉菜单中打开主图像"。单击"浏览"并选择文件以打开扫描。如果默认对比度设置在健康的脑组织和病变之间提供较差的对比度，请调整对比度设置。为此，请单击"工具+ 图像对比度 + 对比度调整"。
注：也可以使用任何开源软件。 - 如果可用，打开在中风症状在单独实例中发病后 24 小时内执行的 CT，作为区分急性梗死和旧缺血病变（如空漆、（子）皮质梗死或白质超强强度的参考。
- 根据以下特征识别梗塞。与正常脑组织相比，梗死信号低（即低密度）。
- 在急性期（头几周），大梗死可引起大规模效应，导致周围组织的位移、心室压缩、中线移位和硫磺的消解。出血变换在梗塞内，作为具有高信号（即超登）的区域可见。
- 在慢性阶段（月到几年），梗死将包括一个凹陷的凹陷中心（密度与脑脊液相似）和一个不太低致度的边缘，代表受损的脑组织。气穴中心边缘和下发边缘必须分割为梗塞。在大梗塞的情况下，可以有相邻的硫磺或心室的真空膨胀。
注：在分割过程中，不应纠正由于质量效应或结构外空膨胀造成的组织位移（即，只需对梗塞的全部范围进行分割）。组织位移的校正在注册和随后的步骤中进行。
- 使用画笔模式从主工具栏对梗死的脑组织进行分割（左键单击以绘制，右键单击可擦除）。或者，使用多边形模式将锚点放置在病变的边界处（这些点自动与线连接），或按住鼠标左键，同时将鼠标移到病变的边界上。连接所有锚点后，单击"接受"以填充所划定的区域。
- 避免雾化阶段，即梗塞在CT上变等值的阶段（与用噬菌体渗透梗死组织一起发生）。这通常发生在中风发病后14-21天，但在极少数情况下，甚至更早28发生。在此期间，梗死可能变得不可见，或者其边界变得不那么清晰，使得此阶段不适合梗死分割。在雾化阶段后，当气穴和胶质瘤发生时，病变再次变得低密度。有关两个示例，请参阅图 4。
- 完成分段后，通过单击分段将其保存为与扫描相同的文件夹中的二进制 nifti 文件 ， 从下拉菜单中保存分段图像，然后通过为分段扫描指定完全相同的名称来保存分段，（例如，如果扫描保存为"ID001"）的扩展。CT.nii"，将分段另存为"ID001"。CT.病变.nii"）。
- DWI 上的梗塞分割
- 首先检查 DWI 是否在中风开始后的 7 天内执行。在中风发病后的几小时内，DWI上就会看到梗死，大约7天后，它们对DWI的可见度逐渐降低（详情请参阅讨论的第2段）。
- 在 ITK-SNAP 中打开 DWI（与步骤 3.2.2 中相同）。
注：DWI 序列为大多数扫描协议生成至少两个图像，一个图像的 b 值 = 0，这是标准 T2 加权图像，另一个具有较高的 b 值，即捕获组织实际扩散属性的扫描。b 值越高，扩散效果越强。对于缺血性中风检测，经常使用大约 1000 s/mm2的 b 值，因为在大多数情况下，这提供了良好的对比度与噪声比29。具有高 b 值的图像用于梗塞分割。 - 在 ITK-SNAP 的单独实例中打开表观扩散系数 （ADC） 序列，供参考。
- 根据DWI上的高信号（即超强度）和ADC上的低信号（即低强度）识别和点音脑组织（见图5）。梗塞中的ADC值逐渐增加，直到ADC在中风30后平均1周正常化，但在某些情况下，如果出现大量血管性水肿，ADC可能在几天后（接近）正常化。
注：在 B 值较低的 DWI 图像中，具有内在高 T2 信号（如白质超强度）的脑损伤也可能显得异常强烈。这种现象被称为T2光透31。然而，随着b值的增加，这种现象变得不那么重要，因为DWI图像上的信号更强烈地反映扩散特性，而不是内在T2信号。使用现代DWI扫描协议（通常具有b值=1000或更高），T2的发光效果是有限的32。 - 不要将高 DWI 信号误认为是梗塞，因为空气和组织或骨骼之间的接口附近是常见的伪影。参见图5。
- 将注释另存为二进制 nifti 文件，使其名称与分段扫描完全相同，并带有 .lesion 的扩展名（与步骤 3.2.7 中相同）。
- FLAIR 上的梗塞分割
- 首先，检查在中风症状出现后是否执行扫描 >48 h。在超急性阶段，梗塞通常不可见在 FLAIR 序列上，或者梗塞的确切边界不清楚31（参见图 6）。
- 以与步骤 3.2.2 中相同的方式打开 ITK-SNAP 中的 FLAIR。
- 打开 T1 ITK-SNAP 的单独实例（如果可用）。
- 根据以下特征识别和分割梗死脑组织。
- 在急性阶段（前几周），梗死是可见的或多或少同质的超强病变，有或没有明显的肿胀和质量效应（图5）。
- 在慢性阶段（月到几年），梗死是空穴来，这意味着中心在FLAIR上变得低度或等位。在 T1 上可以最准确地识别此型腔。在大多数情况下，气穴中心被 FLAIR上的超强边缘包围，代表胶质瘤。33.
注：然而，慢性梗死的气穴和胶质化程度有相当大的变化。将型腔和超高强度边缘均分割为梗塞（参见步骤 3.2.5）。FLAIR的高强度病变并不总是梗死。在急性阶段，小皮下梗死可以很容易地区分白质超强或其他慢性病变，如假定血管源的空白，当有DWI可用时（见图5）。在慢性阶段，它可以是更难的。有关如何在慢性阶段区分这些病变类型的更多信息，请参阅讨论第 3 段。
- 将注释另存为二进制 nifti 文件，使其名称与分段扫描完全相同，并带有 .lesion 的扩展名（与步骤 3.2.7 中相同）。
| 扫描类型 | 行程后的时间窗口 | Infarct 属性 | 参考扫描 | 陷阱 |
| Ct | >24 h | 急性：低密度 | - | - 雾化阶段 |
| 慢性：低致密腔与CSF和低密度边缘 | - 出血性转化 | |||
| Dwi | <7 天 | 超强 | ADC：通常低强度 | - T2 光透 |
| - 高DWI信号靠近空气和骨骼/组织之间的接口 | ||||
| 天赋 | >48 h | 急性：高强度 | 急性：DWI/ADC，T1（等位或低强度） | - 白质超强 |
| 慢性：低强度或等高（腔），高强度边缘 | 慢性：T1（具有CSF特性的低强度腔）。 | - 拉库内斯 |
表 1：不同扫描类型的梗塞分割标准摘要。
4. 标准空间注册
- 从
4下载 RegLSM。使用此工具处理 CT 扫描和任何类型的 MRI 序列。登记过程如图7所示。
注：RegLSM 中的可选功能包括注册到中间 CT/MRI 模板，该模板更类似于脑萎缩22老年患者的扫描。默认情况下，CT 和 MRI 扫描注册到 MNI-152 模板34，但如果这更适合研究，则可以用其他模板替换。图7显示了不同的注册方案。其他开源注册工具也可用于此步骤。 - 检查 1） 如果 nifti 文件未压缩，2） 分段扫描的文件名包含术语 CT、FLAIR 或 DWI，以及 3） 病变注释的文件名包含同一术语，并附加".lesion"。如果遵循前三个步骤，则数据已做好注册准备，无需更改任何内容。
- 打开 MATLAB（版本 2015a 或更高版本），将当前文件夹设置为RegLSM（此文件夹可从35（版本 12 或更高版本，免费下载于
- 在注册下拉菜单中选择测试模式，以执行单个案例的注册。在测试模式面板中，使用打开的图像按钮选择扫描（CT、FLAIR 或 DWI）、注释和 T1。选择注册方案：CT，带或不带T1的FLAIR，带或不带T1的DWI。
- 或者，选择批处理模式以批处理模式注册所选文件夹中所有案例的扫描。
- 确保 RegLSM 将生成的注册参数和已注册的扫描（包括中间步骤）和已注册的病变映射保存在自动生成的子文件夹中。在此过程中，对已注册的扫描和病变图进行重新采样，以匹配 MNI-152 模板的分辨率（各向异性 1 毫米3体素）和角化。
5. 审核注册结果
- 在 RegLSM GUI 中选择选项检查结果，然后浏览到包含注册结果的主文件夹。GUI 将自动选择使用已注册的病变图的注册扫描，以及具有横向、囊性和日冕方向的已注册病变图的 MNI-152 模板（参见图 8）。
- 滚动浏览已注册的扫描，并使用十字光标检查已注册扫描和 MNI-152 模板的对齐方式。特别注意可识别的解剖地标（如基底神经节、心室和头骨）的对齐。
- 在数据文件中的单独列中标记所有失败的注册（在步骤 1.2 中进行），以便在第 6 节中进行后续手动更正。
注：由于急性期病变引起的质量效应，或慢性期心室外肿大，登记中常见的误差是对齐不全。有关此类不对齐的示例，请参阅图 3和图 5。另一个常见的错误是小脑的错位，在这种情况下，腹肌梗死可以与模板中的小脑重叠。当在随后的病变症状映射分析中只使用二元病变图时，未病变组织的错位不是问题。在这种情况下，只有病变需要完全对齐。
6. 手动更正注册错误
- 对于需要校正的病变图，请在 ITK-SNAP 中打开 MNI-152 T1 模板，然后从分段菜单中进行选择 |开放分割 + 注册病变图，现在覆盖在模板上。
- 在 ITK-SNAP 的单独实例中打开已注册的大脑扫描以进行参考。
- 使用画笔功能添加体素（左键单击）或删除体素（右键单击），更正 ITK-SNAP 中已注册的病变图，以找出步骤 5.3 中提到的任何类型的错位。仔细比较注册的扫描和叠加病变图（参见步骤 5.2）与 MNI-152 模板和 ITK-SNAP 中的叠加病变图（参见步骤 6.1），以确定不对齐的区域。参见图3和图5。
- 在 MNI 空间中手动校正病变图谱后，通过将患者的分段原生扫描与 MNI 空间中已校正的病变图进行比较（即步骤 6.3 的结果）来执行最终检查。确保 MNI 空间中已校正的病变图图现在准确表示本机空间中的梗死。特别注意可识别的地标，如基底神经节、心室和头骨（类似于步骤 5.2）。
- 将 MNI 空间中的已校正病变图映射与 MNI-152 空间中未校正的病变图相同的文件夹中的二进制 nifti 文件另存，使其与未校正的病变图图完全相同，并扩展为 .correct。
7. 准备数据进行病变症状映射
- 重命名所有病变图。默认情况下，RegLSM 将病变映射保存在文件名为"结果"的子文件夹中。在文件名中包括主题 ID。在手动更正的情况下，请确保选择并重命名更正的文件。
- 将所有病变贴图复制到单个文件夹中。
- 通过随机选择和检查 ITK-SNAP 中的多个病变图，并将这些映射与本机扫描进行比较，从而排除数据处理中的系统错误（如左-右翻转），从而对数据进行健全性检查。
- 使用 MRIcron
注：生成的病变叠加图可以投影到 MNI-152 模板上，并使用 MRIcron 或 ITK-SNAP 进行检查。 - 病变图现在可用于基于体素的病变症状映射或使用注册到与病变图图相同的标准空间的地图集计算特定感兴趣区域内的梗塞体积（在本例中，MNI-152 空间为有许多地图集可用，其中只有几个被引用低于36，37，38。
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Representative Results
此处提供了CT上脑梗塞分割的范例（图3）、DWI（图5）和FLAIR（图6）图像，以及随后对MNI-152模板的注册。图 3B和图 5C所示的注册结果并不完全成功，因为心室前角附近存在错位。这些不成功的登记的登记的登记病变图被手动更正，其结果显示在图中。经过此手动校正，这三个范例例中的每一个的病变图都是本地空间中梗死的准确表示，病变图可用于后续病变症状映射。图 6C显示了一个无需任何手动更正的充分注册结果示例。
这些数字还强调了每种扫描方式在脑梗死分割中的几个潜在缺陷。图 2显示了 CT 扫描上运动伪影的示例，在这种情况下，患者应被排除在 LSM 研究之外。图 4显示了 CT 扫描上的雾化示例，通常在中风后 14-21 天发生，导致对梗塞大小的低估。因此，在此时间间隔内进行的 CT 扫描不应用于病变症状映射。图 7显示了使用 RegLSM 软件生成的三种典型大脑图像配准方案的结果。图 8显示了在 RegLSM 注册结果查看器中将 DWI 图像注册到 MNI-152 T1 模板的结果。
这些结果说明了CT和MRI上梗塞分割的全过程，标准空间的注册，后续的质量检查，以及在必要时手动校正注册结果的过程。生成的病变图可用于基于体素或基于兴趣的病变症状映射区域。
图 2：CT 扫描上的运动伪影示例，在图像中呈现为蒙影、条纹和模糊。显示单个 CT 扫描的两个不同的切片。图像中的条纹和阴影的一些示例由箭头指示。在这种情况下，右小球中出血成分的梗死是清晰可见的，但由于这些伪影，很难精确划定病变的前部和中界。因此，不应将此扫描用于 LSM。请点击此处查看此图的较大版本。
图 3：CT扫描中梗死的分割和登记。（A） 一个病人在三个时间点的CT扫描.CT <24 h 不能用于分割，因为即使 CT 灌注图显示右大正面区域缺血，也看不到梗塞。CT 灌注图的图例：脑血流（CBF（CBF（mL/100 g/min）范围为0（深蓝色）至200（红色），平均传输时间（MTT 以 s 表示）从 0（红色）到深蓝色 （20）。第6天的CT扫描显示梗死脑组织肿胀，轻微的中线移位和出血性转变可见于梗死内密度较高的区域。4个月后的CT扫描显示脑组织损失，脑膜和附近的硫肿前空穴增大。登记必须补偿相邻结构的位移。（B） MNI-152模板的注册结果。挂号算法对左心室的中线移位和压缩补偿不足，这需要手动校正（如右图所示）。请点击此处查看此图的较大版本。
图 4：对CT成像的雾化效应的例子。为两个不同的患者显示三个不同时间点的扫描，以说明为什么应避免在雾化阶段（即中风后 14-21 天）进行 CT 扫描。（A） 对于患者1，CT扫描在中风发病后24小时进行，显示左前额叶有一个划界良好的梗塞。中风发病20天后，梗死没有很好地划分，使用这种扫描分割将导致低估梗死大小。后续MRI（3年后）显示，24小时后的CT扫描是梗死大小的准确表示，而第20天的CT扫描则不是。（B） 对于患者2，24小时内的CT扫描显示缺血的微妙早期迹象，灰白色物质分化和扩散肿胀在正确的时间和岛屿区域。第4天的CT扫描显示一个划定良好的梗死。在第18天的CT扫描中，大部分低致度梗塞区域已经变等，这将导致梗塞的分割不足。请点击此处查看此图的较大版本。
图 5：MRI DWI序列上梗死的分割和登记。MRI扫描在中风后进行12小时。（A） 急性缺血病变在DWI序列（b值=1000）上是超强的，在ADC上低强度，表明由于细胞毒性水肿而扩散受限。梗塞在 DWI 图像上分割。应该注意的是，FLAIR上的信号有微妙的增加，但是这不够清晰，以至于在这个时间点允许病变分割。（B） 虚线椭圆显示 DWI（上图）和 ADC（下图）上的骨空气配置附近的伪影。（C） 与已注册的 DWI 序列（左图;面板A和B中显示的扫描相同）和与 MNI-152 模板（中间图像）对应的已注册梗塞的比较。注意右烧结核头部的轻微误差，其中心室未完全对齐。这需要手动校正标准空间中的分段（如右图所示）。请点击此处查看此图的较大版本。
图 6：在MRI FLAIR序列上对梗死进行分割和登记。MRI扫描在中风后对单个患者的两个不同的时间点进行。（A） 在第 3 天的 MRI 扫描中，急性缺陷梗死（用白色箭头表示）可以可靠地区分为慢性高强度病变，如白质超强（用虚线圆圈表示），因为只有急性梗死显示 DWI 上的扩散限制。需要注意的是，在此时间点，DWI 也可用于分段。（B） 在7个月时，DWI不再可用于区分梗塞和白质高强度。相反，应该使用 T1 来识别梗塞，基于在 T1 上具有低信号的脑脊液填充腔（以及 ADC 上的高信号）的存在。在这个慢性阶段，FLAIR上的腔体和周围的超强信号应分割为梗塞。（C） 显示第 3 天 FLAIR 的注册结果，这是足够的，无需手动更正。请点击此处查看此图的较大版本。
图 7：在 RegLSM 中实现的常用注册方案概述。使用与患者比目标模板更好的匹配中间模板是可选的。当 CT 扫描注册到 MRI 模板时，这一点尤为重要（参见患者 1）。在 FLAIR 或 DWI 上分段时，分段扫描可以共同注册到本机 T1 映像（参见患者 2），如果可用，也可以直接注册到 T1 模板（患者 3）。如讨论的相关章节所述，还有其他备选方案。请点击此处查看此图的较大版本。
图 8：在 RegLSM 中实现的注册结果查看器。左侧三个面板在三个平面（横向、下垂、日冕）中显示 MNI-152 模板，右侧三个面板在三个平面上显示已注册的 DWI 图像。十字线有助于验证解剖结构是否准确对齐。请点击此处查看此图的较大版本。
补充图1：LSM图像处理过程中的典型文件夹结构。主题 ID002 的第一个子文件夹包含三个 nifti 格式的本机扫描（FLAIR、T1 和 T2，红色框中）和 FLAIR 序列的分段（蓝色框中）。三个子文件夹由 RegLSM 在注册过程中创建。到_MNI 的子文件夹包含已注册的分段扫描（在本例中为 FLAIR，以绿色框中）。后续子文件夹包含标准空间（紫色框）中注册的病变图。值得注意的是，RegLSM 将在即将进行的更新中与 BIDS 兼容。请点击此处下载此图。
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Discussion
LSM是研究人脑功能结构的有力工具。任何病变症状图谱研究的关键步骤是成像数据的预处理、病变的分割和大脑模板的注册。在这里，我们报告一个标准化的管道，用于病变分割和登记，用于病变症状映射。该方法可使用免费提供的图像处理工具执行，可用于处理 CT 和结构 MRI 扫描，并涵盖准备影像数据以进行病变症状映射分析的整个过程。
处理脑损伤症状图谱的大脑成像数据的第一步是病变分割。该协议提供了详细的教程，包括梗塞划分的标准、几个示例和陷阱，以促进准确和可重现的分割。如协议所述，表 1中总结 ，每种扫描类型都有特定的时间窗口，可用于梗塞分割。在中风发生后的几小时内，在DWI上可以看到梗死，在DWI上是高强度的，在ADC上是低强度的（反映细胞毒性水肿导致水扩散受限），而其他MRI序列，包括FLAIR，（和CT扫描）不够敏感在48小时39内可靠地检测梗死。第一周后，ADC图像变得异位，并最终由于血管性水肿发展30，而DWI通常保持超强度几个星期31，39，40。因此，建议仅在 7 天内使用 DWI，并在 7 天后使用 FLAIR 序列。
如步骤 3.4 所述，FLAIR 超强病变并不总是梗死。白质超强和其他慢性病变可能类似于FLAIR序列上的皮下梗死。在急性阶段，小皮下梗死可以很容易地区分白质超强或其他慢性病变，如假定血管源的空白，当有DWI可用，如协议中提到的（见图5）。在慢性阶段，需要仔细检查T1序列，以寻找病变内的小腔（至少3毫米），表明病变不是白质超强度（见图6）。<3 mm 的腔，特别是当在形状上拉长时，在 FLAIR 超强病变内，更有可能是血管外空间而不是梗死，并且不能分割为梗死33。如果慢性气穴病变符合空隙（即腔体为 3-15mm）33的标准，则仍难以确保这实际上是症状性梗死，因为无明明神经症状的个人可能发生空隙，和一些个人有多个缺陷41。它有助于了解这些病例的临床中风表型，以确保梗死位于适合初始中风症状的结构中。当怀疑一个缺陷是否与中风症状对应时，最好排除患者。
关于准确的梗死识别，需要考虑几个注意事项。第一个问题涉及扫描在检测脑梗塞方面的可靠性。在小缺血性中风患者与小梗死，最终梗死大小在后续FLAIR往往小于最初的DWI病变42。在大（皮质）梗死中，有相当多的证据表明，超急性期（+lt;24 h）的DWI病变准确地表示梗死核心（即表示不可逆损伤），即使DWI成像是在再灌注治疗之前进行的43,44.然而，在某些情况下，在24小时内看到的DWI病变是最终梗死大小的代表性不足，因为五肠（低渗透但可能可挽救的脑组织）不能作为DWI病变可见，但它仍可能进展形成最后梗死43的一部分（特别是如果大动脉闭塞患者没有进行再灌注治疗）。
在 24 小时内使用 DWI 的另一个问题是 DWI 病变在某种程度上是动态的，在再灌注治疗后可能会出现逆转。然而，后续扫描显示，这种逆转是暂时的，并且最初的DWI病变确实准确地代表了梗死核心。然而，这确实表明DWI在再灌注治疗后几个小时进行可能导致进一步低估最终梗死大小43。这种潜在低估的最终梗死大小是使用DWI在中风发病后24小时内在病变症状图谱研究中执行的一个重要限制。但是，应该注意的是，使用其他扫描协议也有限制。首先，在中风后执行的任何方式的扫描可以显示由于急性阶段梗死肿胀引起的质量效应，以及脑心室外真空膨胀、硫磺扩张和慢性周围结构位移阶段7.此位移应通过注册算法进行校正，如有必要，应由专家审阅者执行手动更正。尽管如此，即使执行严格的质量检查，这两种情况也会影响将梗死区域转换到标准空间的准确性。
值得注意的是，在超急性阶段的DWI不受这种限制，因为在24小时内没有显著的质量效应。鉴于这些扫描仪类型特定的限制，在设计病变症状映射研究时，在标准化时间点使用单个扫描类型时，应考虑获取同质数据集。然而，这将在患者纳入中引入系统性的偏见，因为在大多数诊所中，接受MRI的中风患者与接受CT的患者不同（即，通常有较小的梗死和更少，更孤立的症状）。因此，系统地排除具有特定成像模式的患者将限制病变分布的变异性，进而对病变症状映射结果的有效性产生负面影响45。
最后，所有结构成像模式的局限性是，它们不能捕获梗塞周围灌注减少的存在，即使结构成像中看似正常的大脑区域异常灌注会干扰大脑功能7，46.总之，只要遵循正确的时间窗口和病变检测标准，并仔细检查注册结果，CT 和几个结构 MRI 序列可用于对梗死进行分段，以便进行病变症状映射。在设计和解释病变症状映射研究时，考虑扫描仪类型特定和时间限制至关重要。
任何病变分割方法的一个重要问题是评估其可重复性。充足的大脑解剖学培训和知识对于区分病变与正常解剖结构和解剖变异至关重要。此外，建议在为病变症状映射执行梗塞分割之前评估观察者间和观察者内部的可重复性。我们之前在急性[均分骰子相似系数（DSC）0.77》中，对CT扫描的手动梗塞分割协议表现出了较高的观察者间协议;SD 0.11+ 和慢性 （DSC 0.76;SD 0.16） 阶段，以及高观察者内部协议 （DSC 0.90， SD 0.05 在急性阶段;DSC 0.89，SD 0.06 在慢性阶段）16.DWI和FLAIR的梗塞分割的观察者间协议也被认为是高47。
此处描述的方法的主要限制是手动分段、质量检查和手动更正非常耗时。完全自动化的梗死分割工具，可以处理CT和MRI扫描与不同的扫描协议以可靠的方式是缺乏7，47。针对特定扫描协议进行优化的自动梗塞分割工具确实提供了有希望的结果（例如，对于梗死和正常脑组织之间的对比度非常高的DWI），可能会做出进一步改进在不久的将来。半自动化方法可以减少分段梗死所需的时间，但还需要专家来确保准确的病变分类47。这种质量检查至关重要，因为即使少数失败的梗死分割也可能显著降低病变症状映射结果的有效性。因此，手动梗死分割仍然是金本位制7。
处理脑损伤症状映射的大脑成像数据的第二个主要步骤是将病变图映射到大脑模板。RegLSM 提供多个经过验证的注册方案。对于CT扫描，执行直方图均衡以改善软组织对比度21，并执行CT模板22的中间配准步骤，以优化注册质量。对于 MRI 扫描，执行分段的扫描使用线性配准共同注册到相应的 T1 序列（如果可用）。随后，本机T1注册到中间年龄特定的T1模板22或直接到目标T1模板34使用线性和非线性注册20。中间模板（CT 和 T1）使用手动优化和验证的线性和非线性配准与目标 T1 模板对齐。使用中间模板时，此预计算转换将作为最终转换步骤追加。
当没有 T1 可用时，可以使用线性和非线性注册20将执行分段的扫描（通常是 FLAIR 或 DWI）直接注册到目标 T1 模板。对于DWI图像，使用SPM35中实现的统一分割创建脑组织掩膜，以指导线性配准过程。RegLSM 中的注册方案可高度自定义，常用的 MNI-152 T1 模板和中间模板可以替换为任何可能与分段扫描更匹配的模板。一个有趣的可能性是开发FLAIR和DWI大脑模板，为个别中风患者提供更好的匹配。所述注册方法的一个限制是，在某些情况下，注册失败，这意味着所有患者都需要目视检查注册结果，在某些情况下，需要手动更正。需要手动校正的案例数因笔画子类型而异。根据我们以前的经验，在多达三分之一的大脑梗死49，50，51，但只有13%的小缺陷梗死4患者需要手动矫正。大多数失败的登记是由解剖学扭曲引起的病变（如前面讨论），这特别可能发生在大梗塞的情况下，有严重肿胀或周围结构的真空扩大。手动纠正这些错位是耗时的，但在执行病变症状映射分析之前至关重要。与梗死相比，在研究白质超强时，需要手动校正的病例数量较低，这可能是因为这些病变不会导致明显的解剖失真。在我们最近对白质高强度患者的病变症状图谱研究中，只有3%的病变症状质量不足，无需人工矫正6。
默认情况下，RegLSM 不应用任何形式的病变掩蔽或病变填充，尽管 RegLSM 的可自定义特性允许用户启用它。在登记程序中使用相互信息指标52可以避免以前因存在影响登记质量的病变而提出的大多数问题。相互信息非常适合多模态注册（例如，FLAIR 到 T1），并且与其他指标或成本函数相比，受病理学存在的影响较小。即使对于模态内注册（例如，模板 T1 的主题 T1），也应使用相互信息来处理病理的存在。病变将在关节直方图中有自己的簇，可以在不影响注册质量的情况下进行优化。在某些情况下，病变掩蔽甚至会降低注册质量，因为当病变量大时，图像信息不足仍无法指导注册。
作为有关所用软件的一般性评论，包括从 DICOM 转换为 nifti 格式、扫描可视化和注释，应该注意，存在许多开放访问工具。我们没有系统地概述所有可用的工具，因为这超出了本文的范围。此外，许多机构开发自己的图像可视化和注释工具。在这里，我们选择提供一个全面的框架，涵盖CT/MRI预处理、分割和注册的整个过程，以便使用几种常用的开放访问工具进行病变症状映射。使用此方法时，建议的图像转换、可视化或注释工具可以替换为其他可用工具或自定义工具，如果这更适合数据或被认为更方便。此外，如果这符合特定病变症状映射研究的研究设计，则可以通过实施可用的（半）自动梗测分段工具进一步定制图像处理管道。本文侧重于处理缺血性中风患者的扫描，但该框架也可用于处理其他病变类型（例如，白质过度强度或缺陷），通过替换病变分割程序（第3节协议）。
病变症状映射中的一个重要问题是如何处理共发生病理。例如，在急性缺血性中风患者进行研究时，可能存在大量共同发生的白质过强度，甚至以前的梗死。在研究白质超强时，一些患者可能也有（沉默或临床上明显）脑梗死。大脑成像的共发生病理对认知障碍有独立的贡献，最好予以考虑。处理此问题的一个直接方法是排除有共发性疾病的患者[例如，在关注白质高强度时排除脑梗塞患者]，但这有限制发现对单一类型病理学患者的概括性。
常用的另一种方法是退去在病变症状映射之前或期间，对结果变量的影响（例如，根据白质超强度体积或脑梗死的存在进行调整）分析。然而，这种方法的一个局限性是，这些共发生病理的位置没有考虑，即使这是已知的与梗死和白质高强度2相关，并可能为其他病变类型。因此，根据理论理由，最好的方法是执行综合的病变-症状映射分析，其中VLSM结果被纠正为在体素水平上发生的共发生病理的位置。在最近的一项研究中，使用多变量支持向量回归的方法对多种病变类型进行综合体素病变症状映射，并识别白质超强与认知相关的大脑区域中风后下降，独立于急性梗塞位置53。这项研究显示了对多种病变类型的综合体素分析如何为认知障碍和痴呆症的发展中不同病变类型之间的复杂相互作用提供新的见解。
综上所述，此处提供的图像处理管道是一种用于病变症状映射的脑病变分割和登记的标准化方法。此方法的优点是 （1） 分段和注册方法的可靠性，其代价是严格的质量检查，在某些情况下，由经过培训的费率师进行更正，（2） 注册管道的可定制性，其中可以调整注册方案和模板，以最佳方式适合数据，以及 （3） 处理高度异构脑成像数据（包括 CT 和结构 MRI 序列）的可能性。未来的挑战包括开发用于CT和MRI的稳健、自动化病变分割工具，进一步改进注册方法，以及开发大脑模板，以更好地匹配个别中风患者，包括DWI 和 FLAIR 模板。这些改进可能进一步提高病变分割的可重复性，并减少执行目视检查和手动矫正所花费的时间。
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Disclosures
提交人没有透露任何利益冲突。
Acknowledgments
比斯布鲁克博士的工作得到了乌得勒支大学医学中心鲁道夫·马格努斯大脑中心青年人才奖学金的支持。这项工作和Meta VCI地图联盟由来自荷兰ZonMw、卫生研究与发展组织、Geert Jan Biesels的Vici Grant 918.16.616支持。作者要感谢Tanja C.W.Nijboer博士分享了其中一个数字中使用的扫描。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| dcm2niix | N/A | N/A | free download https://github.com/rordenlab/dcm2niix |
| ITK-SNAP | N/A | N/A | free download www.itksnap.org |
| MATLAB | MathWorks | N/A | Version 2015a or higher |
| MRIcron | N/A | N/A | free download https://www.nitrc.org/projects/mricron |
| RegLSM | N/A | N/A | free download www.metavcimap.org/support/software-tools |
| SPM12b | N/A | N/A | free download https://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/ |
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