Summary
1-आरिल-1एच-पाइराज़ोल-5-एमिन्स को या तो 3-एमिनोक्रोटोनिनिल या एक 1 एम एच सीएल घोल में एक माइक्रोवेव रिएक्टर का उपयोग करके एक जेड-साइनोकेटोन के साथ संयुक्त आरिल हाइड्रेजिन से तैयार किया जाता है। अधिकांश प्रतिक्रियाओं 10-15 मिनट में किया जाता है और शुद्ध उत्पाद 70-90% की विशिष्ट अलग पैदावार के साथ वैक्यूम निस्पंदन के माध्यम से प्राप्त किया जा सकता है।
Abstract
विभिन्न प्रकार के 1-एरिल-1एच-पाइराज़ोल-5-एमिन्स की तैयारी के लिए एक कृत्रिम प्रक्रिया विकसित की गई थी। इस विधि के माइक्रोवेव मध्यस्थता प्रकृति यह दोनों समय और संसाधनों में कुशल बनाता है और विलायक के रूप में पानी का इस्तेमाल करता है. 3-एमिनोक्रोटोनिनीट्रिल या एक उपयुक्त जेड-सायनोकेटोन को एक एरिल हाइड्रैजीन के साथ संयोजित किया जाता है और 1 एम एच सीएल में भंग कर दिया जाता है। मिश्रण तो 150 डिग्री सेल्सियस पर एक माइक्रोवेव रिएक्टर में गर्म किया जाता है, आम तौर पर 10-15 मिनट के लिए. उत्पाद आसानी से 10% NaOH के साथ समाधान basifying और एक सरल वैक्यूम निस्पंदन के साथ वांछित यौगिक अलग द्वारा प्राप्त किया जा सकता है. इस प्रतिक्रिया में एक विलायक के रूप में पानी का उपयोग उत्पादन में अपनी आसानी और उपयोगिता को उधार देता है, और इस विधि को आसानी से कार्यात्मक समूहों की एक किस्म के साथ reproduible है. ठेठ अलग पैदावार से लेकर 70-90%, और प्रतिक्रियाओं देखा पैदावार में कोई परिवर्तन करने के लिए थोड़ा के साथ ग्राम पैमाने के लिए मिलीग्राम पर किया जा सकता है. इन अणुओं और उनके डेरिवेटिव के अनुप्रयोगों में से कुछ कीटनाशकों, विरोधी मलेरिया, और chemotherapeutics, कई अन्य लोगों के बीच शामिल हैं.
Introduction
1-एरिल-1 एच-पाइराज़ोल-5-एमिन्स का सुव्यवस्थित संश्लेषण बनाने के लिए प्रोत्साहन इन छोटे अणुओं के असंख्य अनुप्रयोगों के कारण होता है। वे काइनेज अवरोधक1,एंटीबायोटिक2 , कीटनाशक3और कई अन्य जैविक रूप से सक्रिय यौगिकों4,5में दिखाई देते हैं . इन यौगिकों के लिए सिंथेटिक योजनाओं प्रचुर मात्रा में हैं, लेकिन सबसे जटिल अलगाव और शुद्धि तकनीक शामिल है. एक आम विधि में एरिल हाइड्रैज़ीन और 3-एमिनोक्रोटोनोनिट्रिल को या तो शराबी या जलीय समाधानों में भाटा शामिल है जिसके बाद क्रोमैटोग्राफी और/या पुन: क्रिस्टलीकरण6,7, 8,9,10. अलग रिपोर्ट के एक मुट्ठी भर माइक्रोवेव विकिरण का उपयोग कर इन यौगिकों के संश्लेषण विस्तृत है, लेकिन सभी आवश्यक व्यापक हीटिंग समय और थोड़ा लाभ की पेशकश की जब अन्य पहले की सूचना दी तरीकों की तुलना में11,12 .
उनकी उपयोगिता के बावजूद, वाणिज्यिक विक्रेताओं सेउपलब्ध 1-एरिल-1 एच-पायराज़ोल-5-एमिन्स की सीमित संख्या है। हम हाल ही में एक माइक्रोवेव रिएक्टर13 का उपयोग कर नाइट्रोजन heterocycles तैयारी सफलता थी और pyrazole-5-amine एनालॉग के लिए एक संबंधित पद्धति की जांच करने का फैसला किया. इस कागज में, हम माइक्रोवेव विकिरण के तहत1 एम एचसीएल में 3-एमिनोक्रोनोनिट्रिल या एक जेड-सायनोकेटोन के साथ एक एरिल हाइड्रेज़ीन पर प्रतिक्रिया करके 1-एरिल-1 एच-पाइराज़ोल-5-एमिन ्स्स को तैयार करने के लिए अपनी प्रक्रिया का विस्तार करते हैं। इस प्रक्रिया के लाभों में एक छोटी प्रतिक्रिया समय और हैलाइड, नाइट्रिल्स, फीनोल्स, सल्फोनेस और नाइट्रो समूहों14सहित विभिन्न कार्यात्मक समूहों को शामिल करने की क्षमता शामिल है।
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Protocol
चेतावनी: कृपया उपयोग करने से पहले सभी प्रासंगिक सामग्री सुरक्षा डेटा शीट (MSDS) की समीक्षा करें। माइक्रोवेव रिएक्टर प्रोटोकॉल की समीक्षा और व्यक्तिगत सुरक्षा उपकरण (सुरक्षा चश्मा, दस्ताने, प्रयोगशाला कोट, पूर्ण लंबाई पैंट, बंद करने के लिए जूते) के उपयोग सहित माइक्रोवेव रिएक्टर का उपयोग करते समय सभी उपयुक्त सुरक्षा प्रथाओं का पालन करें। इस प्रक्रिया के लिए एक aryl hydrazine और या तो 3-aminocrotonoitrile या एक $-cyanoketone का उपयोग कर काम करने के लिए डिज़ाइन किया गया है. उपयुक्त माइक्रोवेव शीशी और हलचल बार निर्माता द्वारा निर्दिष्ट के रूप में प्रतिक्रिया के पैमाने के अनुसार इस्तेमाल किया जाना चाहिए.
1. प्रतिक्रिया मिश्रण की तैयारी
नोट: एक 2 mmol पैमाने पर 4-fluorophenylhydrazine हाइड्रोक्लोराइड और 3-aminocrotononitrile के बीच निम्नलिखित प्रतिक्रिया प्रतिनिधि है. 3-एमिनोक्रोटोनिनीट्रिल14के स्थान पर जेड-साइनोकेटोन्स को प्रतिस्थापित करते समय प्रक्रिया एक समान होती है।
- एक माइक्रोवेव शीशी 2-5 एमएल की प्रतिक्रिया मात्रा है कि एक ग्लासवेयर ओवन में रात भर सूख गया है के लिए डिज़ाइन प्राप्त करें और एक उपयुक्त हलचल पट्टी जोड़ें.
- माइक्रोवेव शीशी में 0.325 ग्राम 4-फ्लोरोफेनिलहाइड्रेज़ीन हाइड्रोक्लोराइड (1 विव., 2 ममोल) और 0.164 ग्राम 3-एमिनोक्रोटोनोनिट्रिल (1 एववव., 2 mmol) जोड़ें।
- 0.4 एम. एक हलचल प्लेट का उपयोग करके अभिकर्मकों को प्रारंभ करने की एकाग्रता बनाने के लिए 1 एम एचसीएल का 5 एमएल जोड़ें, यह सुनिश्चित करें कि विषम निलंबन हलचल होती है। अतिरिक्त विलायक जोड़ें यदि reactants गरीब घुलनशीलता है और प्रतिक्रिया मिश्रण ठीक से हिलाया नहीं जा सकता. यदि आवश्यक हो तो एक बड़ा शीशी के लिए समाधान स्थानांतरण, माइक्रोवेव रिएक्टर ऑपरेटिंग मैनुअल द्वारा निर्दिष्ट के रूप में सिफारिश विलायक मात्रा से अधिक से बचने के लिए.
2. माइक्रोवेव रिएक्टर में प्रतिक्रिया हीटिंग
- उपयुक्त क्रिम्पर उपकरण का उपयोग कर एक माइक्रोवेव शीशी टोपी के साथ माइक्रोवेव शीशी सील.
- माइक्रोवेव रिएक्टर में शीशी रखें. समय के लिए माइक्रोवेव सेटिंग्स कार्यक्रम (10 मिनट), तापमान (150 डिग्री सेल्सियस), और अवशोषण (बहुत उच्च).
चेतावनी: हीटिंग चरण के दौरान रिएक्टर दबाव पर ध्यान देना। दबाव में अचानक गिरावट रिसाव और/या पोत विफलता का संकेत हो सकती है। - एक बार प्रतिक्रिया ठंडा हो गया है (और 40 डिग्री सेल्सियस), माइक्रोवेव रिएक्टर से शीशी हटा दें.
- एक उपयुक्त decapper उपकरण का उपयोग कर टोपी निकालें.
3. वैक्यूम निस्पंदन द्वारा उत्पाद का अलगाव
- एक अच्छी तरह से हवादार धूआं हुड में, एक हलचल थाली पर माइक्रोवेव शीशी दबाना.
- समाधान क्षारीय बनाने के लिए हिलाते हुए 10% NaOH के 2 एमएल जोड़ें और उत्पाद की तत्काल वर्षा का कारण. विलयन का चह् एक तथाक तथा एवं तसक्खक द्वारा दर्शाया गया है। Sonication और एक spatula के साथ शीशी scraping मिश्रण और पोत की दीवारों से उत्पाद disloding के साथ सहायता कर सकते हैं.
नोट: कुछ उत्पादों क्षारीय समाधान से बाहर तेल. यदि ऐसा होता है, deionized पानी की $ 20 एमएल की सहायता से एक विभाजक कीप करने के लिए समाधान हस्तांतरण और dichloromethane या एथिल एसीटेट के साथ 3x निकालने. संयुक्त कार्बनिक परतों को सुखाएं और उत्पाद प्राप्त करने के लिए वाष्पित हो जाएं। - ठोस उत्पाद वेग को अलग करने के लिए एक वैक्यूम निस्पंदन उपकरण सेट करें। माइक्रोवेव शीशी से किसी भी शेष उत्पाद कुल्ला और अलग उत्पाद धोने के लिए deionized पानी का प्रयोग करें.
- उत्पाद बेंच शीर्ष पर या एक desiccator में रात भर सुखाने के लिए अनुमति दें। अलग पैदावार आम तौर पर 70-90% रेंज14में कर रहे हैं.
- उत्पाद की पहचान और शुद्धता की पुष्टि करने के लिए CDCl3 में 1H NMR स्पेक्ट्रम प्राप्त करें।
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Representative Results
इस प्रदर्शन में, 3-एमिनोक्रोटोनोनिट्रिल और 4-फ्लोरोफेनिलहाइड्रेन हाइड्रोक्लोराइड का उत्पादन करने के लिए प्रतिक्रिया व्यक्त की गई थी 1-(4-फ्लोरोफेनिल)-3-मेथिल-1एच-पाइराज़ोल-5-एमिन (चित्र 1)। चित्र2 में देखा माइक्रोवेव शीशी में प्रारंभिक सामग्री का मिश्रण 1 एम एचसीएल विलायक में प्रारंभिक सामग्री के संयोजन के द्वारा बनाई गई विषम निलंबन से पता चलता है। यह हलचल बार स्वतंत्र रूप से स्पिन कर सकते हैं कि यह सुनिश्चित करने के लिए एक हलचल प्लेट पर कुछ सेकंड के लिए समाधान पूर्व मिश्रण करने के लिए सिफारिश की है। माइक्रोवेव अभिक्रिया के आने के बाद विलयन एक समरूप मिश्रण बन जाता है जैसा कि चित्र 2खमें देखा गया है। समाधान को मूलभूत बनाने के लिए पर्याप्त 10% NaOH को हिलाने और जोड़ने के बाद, उत्पाद चित्र 2गमें दर्शाए अनुसार विलयसे तेजी से बाहर निकल जाएगा। इसके बाद वेग को फ़िल्टर किया जा सकता है और सूखने के बाद चित्रा 2घ में देखा गया ठोस उत्पादन deionized पानी के साथ धोया जा सकता है। यदि उत्पाद विलयन से तेल निकालता है (चित्र 2स)। एक बार उत्पाद अलग और सूख जाता है, यह लक्ष्य 5-aminopyrazole के संश्लेषण की पुष्टि करने के लिए NMR के माध्यम से विशेषता जा सकता है (चित्र 3)।
चित्र 1 . 1 का संश्लेषण-(4-फ्लोरोफेनिल)-3-मिथाइल-1एच-पायराज़ोल-5-amine। अभिक्रिया योजना 3-एमिनोक्रोटोनोनिट्रिल और 4-फ्लोरोफेनिलहाइड्रेजीन हाइड्रोक्लोराइड के बीच वांछित उत्पाद प्राप्त करने के लिए प्रतिक्रिया दर्शाती है। कृपया इस चित्र का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहाँ क्लिक करें.
चित्र 2 . प्रतिक्रिया के दौरान समाधान की छवियाँ. (क) तापन से पहले अभिक्रिया मिश्रण। (ख) माइक्रोवेव में गर्म करने के बाद अभिक्रिया मिश्रण। (ग) समाधान क्षारीय (पीएच एवं 10) बनाने के लिए पर्याप्त 10% नाओएच के अतिरिक्त उत्पाद की वर्षा। (घ) निर्वात निस्पंदन द्वारा अलगाव के बाद उत्पाद की उपस्थिति। (ड) किसी उत्पाद का उदाहरण (3-मेथिलफेनिल)-1H-pyrazol-5-amine) जो 10% NaOH के अलावा समाधान से बाहर तेल, अलग करने के लिए एक निष्कर्षण की आवश्यकता होती है। कृपया इस चित्र का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहाँ क्लिक करें.
चित्र 3 . 1 एच एनएमआर (400 मेगाहर्ट्ज) स्पेक्ट्रम 1-(4-फ्लोरोफेनिल)-3-मिथाइल-1एच-पायराज़ोल-5-सीडीसीएल3में amine . स्पेक्ट्रम एक साधारण निस्पंदन द्वारा अलग उत्पाद की शुद्धता का प्रदर्शन. कृपया इस चित्र का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहाँ क्लिक करें.
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Discussion
1-एरिल-1 एच-पाइराज़ोल-5-एमिन्स को 1 एम एच सीएल में एक एरिल हाइड्रेजीन के साथ एक जेड-साइनोकेटोन या 3-एमिनोक्रोटोनिटाइल के संयोजन से तैयार किया गया था और एक माइक्रोवेव रिएक्टर में 150 डिग्री सेल्सियस के लिए समाधान को गर्म किया गया था। लगभग सभी यौगिकों 10-15 मिनट में संश्लेषित किया गया, सबसे धीमी सब्सट्रेट के साथ14हीटिंग के 35 मिनट की आवश्यकता होती है. विलायक के रूप में पानी का उपयोग समाधान के तेजी से हीटिंग के लिए अनुमति देता है और खतरनाक कार्बनिक सॉल्वैंट्स के उपयोग को कम करता है।
उच्च तापमान और दबाव निश्चित रूप से माइक्रोवेव रिएक्टरों में प्राप्त किया जा सकता है, लेकिन प्रतिक्रिया मिश्रण केवल 150 डिग्री सेल्सियस के लिए गर्म किया गया था ताकि सुरक्षा के एक मामले के रूप में 10 बार से नीचे ऑपरेटिंग दबाव रखने के लिए. उच्च तापमान प्रतिक्रिया समय को कम करने की उम्मीद की जाएगी और कई वाणिज्यिक माइक्रोवेव रिएक्टरों उच्च दबाव संभाल कर सकते हैं. हालांकि, हमारा अनुभव यह है कि रिएक्टर पोत विफलता 15 बार से ऊपर के दबावों में अधिक बार हो जाती है और कुछ कार्बनिक अभिक्रियक उच्च तापमान पर विघटित हो जाते हैं।
कुछ उपकेन्द्रों ने 1 उ ब्क्ल में सीमित विलेयता दिखाई, परंतु अभिक्रिया की प्रगति के साथ विलेयता (चित्र2)। हालांकि, यदि substrates रिएक्टर पोत में किसी भी प्रशंसनीय हद तक भंग नहीं करते हैं, यह हलचल बार अटक जाते हैं और एक असफल प्रतिक्रिया के लिए नेतृत्व कर सकते हैं. सभी माइक्रोवेव प्रतिक्रियाओं के साथ के रूप में, उचित सरगर्मी प्रतिक्रिया सफलता के लिए महत्वपूर्ण है, के रूप में सबसे waveguides समाधान के शीर्ष करने के लिए विकिरण प्रत्यक्ष, गर्मी के वितरण और एक समान गर्मी वितरण प्रोफ़ाइल को बनाए रखने के लिए महत्वपूर्ण एक हलचल समाधान बना रही है. इन मामलों में, समाधान की उचित सरगर्मी सुनिश्चित करने के लिए अधिक विलायक का उपयोग किया जा सकता है। जबकि एचसीएल की उच्च सांद्रता का भी उपयोग किया जा सकता है, हमने प्रतिक्रिया काल या अभिक्रियकों की विलेयता में कोई प्रशंसनीय अंतर नहीं देखा। एचसीएल की कम सांद्रता, हालांकि, मोटी निलंबन के लिए नेतृत्व किया जो कुशलता से हिलाया नहीं जा सकता है। एक बार प्रतिक्रिया basified है, यौगिकों के बहुमत आसानी से समाधान से वेग और आसानी से वैक्यूम निस्पंदन के माध्यम से कब्जा कर रहे हैं. कुछ यौगिकों, तथापि, समाधान में बाहर तेल हो सकता है. इन मामलों में, उत्पाद को अलग करने के लिए एथिल एसीटेट या डाइक्लोरोमेथेन के साथ एक तरल-तरल निष्कर्षण की आवश्यकता होती है।
अंत में, इस पद्धति के लिए 1-aryl-1एचpyrazole-5-amines की तेजी से तैयारी के लिए अनुमति देता है व्यापक शुद्धि प्रोटोकॉल के लिए अन्य रिपोर्ट की प्रक्रिया में पाया की आवश्यकता के बिना. प्रक्रिया और workup की आसानी सबसे उत्पादों को कम से कम 1 एच में अलग किया जा करने के लिए अनुमति देता है, और विलायक के रूप में पानी का उपयोग सुरक्षा में सुधार और पर्यावरण के प्रभाव और निपटान लागत को कम करने में मदद करता है. इस प्रक्रिया कार्यात्मक समूहों की एक विस्तृत श्रृंखला बर्दाश्त, और हम उपन्यास यौगिकों के आगे उत्पादन की उम्मीद इस पद्धति का उपयोग.
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Disclosures
लेखकों को खुलासा करने के लिए कुछ भी नहीं है.
Acknowledgments
इस शोध विधेयक और लिंडा फ्रॉस्ट फंड द्वारा समर्थित किया गया था.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 2-5mL Microwave vial set | Chemglass | CG-4920-01 | Set includes appropriate stir bars and 20mm aluminum seals |
| Biotage Initiator+ microwave | Biotage | 356007 | Includes crimper and decapper tool. |
| Sonicator | Kendal | Ultrasonic Cleaner GB-928 | |
| Glassware oven | Quincy Lab | 20GC | |
| 4-Fluorophenylhydrazine hydrochloride | Fisher | AC119590100 | |
| 3-Aminocrotonitrile | Fisher | AC152451000 | |
| CDCl3 | Cambridge Labs | DLM-7-100 | 99.8% D |
| Hydrochloric acid, concentrated | Fisher | A144SI-212 | Used to prepare 1 M HCl solution |
| Sodium hydroxide pellets | Fisher | S318-100 | Used to prepare 10% NaOH solution |
References
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