Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Chemistry
Click here for the English version

Chemistry

إعداد بمساعدة الميكروويف من 1-أريل-1 H-بيرازول-5-أمينيس

Published: June 23, 2019 doi: 10.3791/59896
Automatic Translation
*1, *1, *1, 1
1Department of Chemistry and Biochemistry, California Polytechnic State University
* These authors contributed equally

Summary

1- يتم إعدادأريل-1 H-بيرازول-5-أمينس من الهيدرازينات الأريل جنبا إلى جنب مع إما 3-أمينوكرونونيتريل أو α-سيانوكتون في محلول 1 M HCl باستخدام مفاعل الميكروويف. يتم معظم ردود الفعل في 10-15 دقيقة ويمكن الحصول على المنتج النقي عن طريق الترشيح فراغ مع غلة معزولة نموذجية من 70-90٪.

Abstract

تم تطوير عملية اصطناعية لإعداد مجموعة متنوعة من 1-أريل-1H-بيرازول-5-أمينيس. طبيعة الميكروويف بوساطة من هذه الطريقة يجعلها فعالة في كل من الوقت والموارد ويستخدم الماء كمذيب. 3- يتم الجمع بين أمينوكرونونيتريل أو سيانوكتون α-cyanoketone المناسب مع الهيدرازين الأريل ويذوب في 1 M HCl. ثم يتم تسخين الخليط في مفاعل الميكروويف عند 150 درجة مئوية، وعادة لمدة 10-15 دقيقة. يمكن الحصول على المنتج بسهولة من خلال بناء الحل مع 10٪ من الـ NaOH وعزل المجمع المطلوب مع الترشيح فراغ بسيط. استخدام الماء كمذيب في هذا التفاعل يضفي على سهولة وفائدة في الإنتاج، وهذه الطريقة هي استنساخ بسهولة مع مجموعة متنوعة من المجموعات الوظيفية. وتتراوح الغلة المعزولة النموذجية بين 70-90%، ويمكن إجراء ردود الفعل على مقياس مليغرام إلى غرام مع القليل من التغيير أو عدم التغير في العوائد الملاحظة. وتشمل بعض تطبيقات هذه الجزيئات ومشتقاتها مبيدات الآفات، ومضادات الملاريا، والعلاج الكيميائي، من بين العديد من التطبيقات الأخرى.

Introduction

الدافع لخلق توليف مبسطة من 1-أريل-1 H-بيرازول-5-أمينيس يرجع إلى عدد لا يحصى من التطبيقات من هذه الجزيئات الصغيرة. أنها تظهر في مثبطات كيناز1، المضادات الحيوية2، المبيدات3، وبين العديد من المركبات النشطة بيولوجيا4،5. والمخططات الاصطناعية لهذه المركبات وفيرة، ولكن معظمها ينطوي على تقنيات معقدة للعزل والتطهير. وتنطوي الطريقة الشائعة على ارتجاع الهيدرازين الأريل و3-أمينوترونونتريل في حلول كحولية أو مائية تليها تنقية لاحقة عن طريق الكروماتوغرافيا و / أو التبلور6،7، 8,9,10. وقد مفصلة حفنة من التقارير المعزولة توليف هذه المركبات باستخدام إشعاع الميكروويف، ولكن كل ما يتطلب وقت التدفئة واسعة النطاق، وعرضت ميزة ضئيلة بالمقارنة مع غيرها من الطرق التي ذكرت سابقا11،12 .

على الرغم من فائدتها، وهناك عدد محدودمن 1-أريل-1 H-بيرازول-5-أمينس المتاحة من البائعين التجاريين. لقد نجحنا مؤخراً في إعداد دورات النيتروجين غير المتجانسة باستخدام مفاعل الميكروويف13 وقررنا التحقيق في منهجية ذات صلة لنظائر البيرازول-5-أمين. في هذه الورقة، نحن بالتفصيل الإجراء لدينالإعداد 1-أريل-1 H-بيرازول-5-أمينات عن طريق رد فعل الهيدرازين أريل مع إما 3-أمينوكرونونيتريل أو السيانوكتوني ة في 1 M HCl تحت إشعاع الميكروويف. مزايا هذا الإجراء تشمل وقت رد فعل قصير والقدرة على دمج مجموعة متنوعة من المجموعات الوظيفية بما في ذلك الهاليدات، النتريل، الفينول، السلفونات ومجموعات نيترو14.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

تحذير: يرجى مراجعة جميع أوراق بيانات سلامة المواد ذات الصلة (MSDS) قبل الاستخدام. اتبع جميع ممارسات السلامة المناسبة عند استخدام مفاعل الميكروويف بما في ذلك مراجعة بروتوكولات مفاعل الميكروويف واستخدام معدات الحماية الشخصية (نظارات السلامة، والقفازات، ومعطف المختبر، والسراويل كاملة الطول، والأحذية المغلقة). تم تصميم هذا الإجراء للعمل باستخدام الهيدرازين أريل وإما 3-أمينوكرونونيتريل أو α-سيانوكتون. يجب استخدام القارورة المناسبة للميكروويف وشريط التحريك وفقا لحجم رد الفعل كما هو محدد من قبل الشركة المصنعة.

1. إعداد خليط التفاعل

ملاحظة: إن التفاعل التالي بين هيدروكلوريد 4-فلوروفينيل هيدرازين و3-أمينوكرونونيتريل على مقياس 2 مليمول هو رد فعل تمثيلي. الإجراء متطابقة عند استبدال α-سيانوكتونز بدلا من 3-أمينوكرونونيتريل14.

  1. الحصول على قارورة الميكروويف مصممة لأحجام رد فعل من 2-5 مل التي تم تجفيفها بين عشية وضحاها في فرن الأواني الزجاجية وإضافة شريط ضجة مناسبة.
  2. إضافة 0.325 غرام من 4-فلوروفينيل هيدرازين هيدروكلوريد (1 متساوية، 2 مليمول) و 0.164 غرام من 3-أمينوكرونونيتريل (1 متساوية، 2 مليمول) إلى قارورة الميكروويف.
  3. إضافة 5 مل من 1 م HCl لجعل تركيز الكواشف بدءا 0.4 M. باستخدام لوحة ضجة، وضمان أن يتم تحريك تعليق غير متجانسة. إضافة مذيب إضافية إذا كان القابلة للذوبان رد فعل الفقراء وخليط التفاعل لا يمكن أن يحرك بشكل صحيح. نقل الحل إلى قنينة أكبر إذا لزم الأمر، لتجنب تجاوز حجم المذيبات الموصى بها كما هو محدد في دليل تشغيل مفاعل الميكروويف.

2. تسخين رد الفعل في مفاعل الميكروويف

  1. ختم الميكروويف قارورة مع غطاء الميكروويف قارورة باستخدام أداة التجعيد المناسبة.
  2. ضع القارورة في مفاعل الميكروويف. برمجة إعدادات الميكروويف للوقت (10 دقيقة)، ودرجة الحرارة (150 درجة مئوية)، وامتصاص (عالية جدا).
    تنبيه: انتبه إلى ضغط المفاعل أثناء مرحلة التسخين. قد يشير الانخفاض المفاجئ في الضغط إلى حدوث تسرب و/أو فشل في السفن.
  3. بمجرد أن يبرد التفاعل (< 40 درجة مئوية)، قم بإزالة القارورة من مفاعل الميكروويف.
  4. قم بإزالة الغطاء باستخدام أداة إلغاء الكبّاب المناسبة.

3. عزل المنتج عن طريق الترشيح فراغ

  1. في غطاء بخار جيد التهوية، قم بمشبك قارورة الميكروويف فوق طبق التحريك.
  2. إضافة 2 مل من 10٪ من الـ NaOH مع التحريك لجعل الحل القلوية ويسبب هطول الأمطار الفوري من المنتج. يجب أن يكون رقم الأوّل للمحلول >10 كما هو مبين بورقة حموضة. يمكن sonication وكشط القارورة مع ملعقة تساعد مع خلط وتفكيك المنتج من جدران السفينة.
    ملاحظة: بعض المنتجات النفط من الحل القلوية. إذا حدث ذلك، نقل الحل مع المعونة من ~ 20 مل من الماء منزوع الديوني إلى قمع فاصل واستخراج 3X مع ثنائي كلورو الميثان أو خلات الإيثيل. تجفيف الطبقات العضوية مجتمعة وتتبخر للحصول على المنتج.
  3. إعداد جهاز الترشيح فراغ لعزل عجل المنتج الصلبة. استخدم الماء منزوع الليونة لشطف أي منتج متبقي من قارورة الميكروويف واغسل المنتج المعزول.
  4. السماح للمنتج لتجف بين عشية وضحاها على مقاعد البدلاء أو في مجفف. الغلة المعزولة عادة ما تكون في نطاق 70-90٪14.
  5. الحصول على 1 H NMR الطيف في CDCl3 لتأكيد هوية المنتج والنقاء.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

وفي هذه المظاهرة، تم رد فعل 3-أمينوكروتونونتريل و4-فلوروفينيل هيدرازين هيدروكلوريد لإنتاج 1-(4-فلوروفينيل)-3-ميثيل-1 H-بيرازول-5-أمين (الشكل1). مزيج من المواد البداية في القارورة الميكروويف ينظر في الشكل 2a يظهر تعليق غير متجانسة التي تم إنشاؤها من خلال الجمع بين المواد البداية في 1 م حمض الهيدروكلوريك المذيبات. فمن المستحسن لخلط قبل الحل لبضع ثوان على لوحة ضجة لضمان أن شريط ضجة يمكن أن تدور بحرية. بعد حدوث رد فعل الميكروويف، يصبح الحل خليط متجانس كما هو مُرى في الشكل 2ب. بعد التحريك وإضافة ما يكفي من 10٪ من الـ NaOH لجعل الحل أساسي، فإن المنتج بسرعة يعجل للخروج من الحل كما هو مبين في الشكل 2ج. ويمكن بعد ذلك أن يتم تصفية وغسلها مع المياه منزوعة الصبغة المنتجة الصلبة ينظر في الشكل 2د بعد التجفيف. إذا الزيوت المنتج من الحل (الشكل2ه)، فإنه يمكن بدلا من ذلك أن تكون معزولة عن طريق استخراج مع إما ثنائي كلورو الميثان أو خلات الإيثيل. مرة واحدة يتم عزل المنتج والمجففة، ويمكن أن تتميز عن طريق NMR لتأكيد تخليق الهدف 5-aminopyrazole (الشكل 3).

Figure 1
الشكل 1 . توليف 1-(4-فلوروفينيل)-3-ميثيل-1H-بيروزول-5-أمين.  مخطط رد فعل يظهر رد فعل بين 3-أمينوكرونونيتريل و 4-فلوروفينيل هيدرازين هيدروكلوريد للحصول على المنتج المطلوب. الرجاء الضغط هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

Figure 2
الشكل 2 . صور للحل خلال التفاعل. (أ) خليط التفاعل قبل التسخين. (ب) خليط التفاعل بعد التسخين في الميكروويف. (ج) هطول الأمطار من المنتج بعد إضافة ما يكفي من 10٪ من الـ NaOH لجعل الحل القلوي (حنفي > 10). (د) ظهور المنتج بعد العزلة عن طريق الترشيح فراغ. (ه) مثال على منتج (3-ميثيل-1-(3-ميثيل فينيل)-1H-pyrazol-5-أمين) أن الزيوت من الحل بعد إضافة 10٪ من الـNaOH، مما يتطلب استخراج اعزل. الرجاء الضغط هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

Figure 3
الشكل 3 . 1 H NMR (400 MHz) طيف 1-(4-فلوروفينيل)-3-ميثيل-1H-بيروزول-5- أمينفي CDCl3.  الطيف يدل على نقاء المنتج معزولة عن طريق الترشيح بسيطة. الرجاء الضغط هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

تم إعداد عدد من 1-أريل-1 H-pyrazole-5-أمينيز من خلال الجمع بين α-سيانوكتون أو 3-أمينوكروتونيتيل مع الهيدرازين أريل في 1 M HCl وتسخين الحل إلى 150 درجة مئوية في مفاعل الميكروويف. تم تصنيع جميع المركبات تقريبا في 10-15 دقيقة، مع أبطأ الركيزة التي تتطلب 35 دقيقة من التدفئة14. استخدام الماء كما المذيبات يسمح للتدفئة السريعة للحل ويقلل من استخدام المذيبات العضوية الخطرة.

ومن المؤكد أن ارتفاع درجة الحرارة والضغوط يمكن أن يتحقق في مفاعلات الميكروويف، ولكن تم تسخين خليط التفاعل فقط إلى 150 درجة مئوية من أجل الحفاظ على ضغوط التشغيل أقل من 10 بار كمسألة سلامة. ومن المتوقع أن تؤدي درجات الحرارة المرتفعة إلى خفض أوقات رد الفعل، ويمكن للعديد من مفاعلات الموجات الدقيقة التجارية أن تتحمل ضغوطا أعلى. ومع ذلك، فإن تجربتنا هي أن فشل وعاء المفاعل يصبح أكثر تواترا في الضغوط فوق 15 بار وبعض المواد المتفاعلة العضوية تتحلل في درجات حرارة أعلى.

وأظهرت بعض الركيزة قابلية الذوبان محدودة في 1 م حمض الهيدروكلوريك، ولكن الذوبان مع تقدم رد الفعل (الشكل 2). ومع ذلك، إذا كانت الركائز لا تذوب إلى أي مدى ملموس في وعاء المفاعل، وهذا يمكن أن يسبب شريط ضجة لتصبح عالقة ويؤدي إلى رد فعل غير ناجح. كما هو الحال مع جميع ردود الفعل الميكروويف، والتحريك السليم أمر بالغ الأهمية لنجاح رد الفعل، كما يوجه معظم الموجهات الإشعاع إلى الجزء العلوي من الحل، مما يجعل حل أثار حاسمة لتوزيع الحرارة والحفاظ على ملف توزيع الحرارة موحدة. في هذه الحالات، يمكن استخدام أكثر مذيب لضمان التحريك السليم للحل. في حين يمكن أيضا أن تستخدم تركيزات أعلى من حمض الهيدروكلوريك، لم نر أي فرق ملموس في أوقات رد الفعل أو الذوبان من التفاعلات. ومع ذلك، أدت تركيزات أقل من حمض الهيدروكلوريك إلى تعليق سميك ة لا يمكن تحريكها بكفاءة. مرة واحدة يتم تحشي رد الفعل، وغالبية المركبات تعجل بسهولة من الحل ويتم التقاطها بسهولة عن طريق الترشيح فراغ. بعض المركبات، ومع ذلك، قد النفط في الحل. وفي هذه الحالات، يلزم استخراج سائل سائل إما مع خلات الإيثيل أو ثنائي كلورو الميثان لعزل المنتج.

وفي الختام، تسمح هذه المنهجية بالإعداد السريع لـ1-أريل-1 H-pyrazole-5-amines دون الحاجة إلى بروتوكولات تنقية واسعة النطاق وجدت في الإجراءات الأخرى المبلغ عنها. سهولة الإجراء والعملية يسمح معظم المنتجات أن تكون معزولة في أقل من 1 ساعة، واستخدام المياه كما المذيب يساعد على تحسين السلامة والحد من الأثر البيئي وتكلفة التخلص. هذا الإجراء يتسامح مع مجموعة واسعة من المجموعات الوظيفية، ونتوقع المزيد من إنتاج مركبات جديدة باستخدام هذه المنهجية.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

وليس لدى أصحاب البلاغ ما يكشفون عنه.

Acknowledgments

وقد دعم هذا البحث من قبل بيل وصندوق ليندا فروست.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
2-5mL Microwave vial set Chemglass CG-4920-01  Set includes appropriate stir bars and 20mm aluminum seals
Biotage Initiator+ microwave Biotage 356007 Includes crimper and decapper tool.
Sonicator Kendal Ultrasonic Cleaner GB-928
Glassware oven Quincy Lab 20GC
4-Fluorophenylhydrazine hydrochloride Fisher AC119590100
3-Aminocrotonitrile Fisher AC152451000
CDCl3 Cambridge Labs DLM-7-100 99.8% D
Hydrochloric acid, concentrated Fisher A144SI-212 Used to prepare 1 M HCl solution
Sodium hydroxide pellets Fisher S318-100 Used to prepare 10% NaOH solution

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Gradler, U., et al. Fragment-based discovery of focal adhesion kinase inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 23 (19), 5401-5409 (2013).
  2. Chandak, N., Kumar, S., Kumar, P., Sharma, C., Aneja, K. R., Sharma, P. K. Exploration of antimicrobial potential of pyrazolo[3,4-b]pyridine scaffold bearing benzenesulfonamide and trifluoromethyl moieties. Medicinal Chemistry Research. 22 (11), 5490-5503 (2013).
  3. Huo, J., et al. Synthesis and biological activity of novel N-(3-furan-2-yl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) amides derivatives. Chinese Chemical Letters. 27 (9), 1547-1550 (2016).
  4. Anand, D., et al. Antileishmanial activity of pyrazolopyridine derivatives and their potential as an adjunct therapy with miltefosine. Journal of Medicinal Chemistry. 60 (3), 1041-1059 (2017).
  5. Eldehna, W. M., El-Naggar, D. H., Hamed, A. R., Ibrahim, H. S., Ghabbour, H. A., Abdel-Aziz, H. A. One-pot three-component synthesis of novel spirooxindoles with potential cytotoxic activity against triple-negative breast cancer MDA-MB-231 cells. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry. 33 (1), 309-318 (2017).
  6. Briebenow, N., et al. Identification and optimization of substituted 5-aminopyrazoles as potent and selective adenosine A1 receptor antagonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 20 (19), 5891-5894 (2010).
  7. Marinozzi, M., et al. Pyrazole[3,4-e][1,4]thiazepin-7-one derivatives as a novel class of Farnesoid X Receptor (FXR) agonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 20 (11), 3429-3445 (2012).
  8. Ochiai, H., et al. Discovery of new orally available active phosphodiesterase inhibitors. Chemical and Pharmaceutical Bulletin. 52 (9), 1098-1104 (2004).
  9. Ganesan, A., Heathcock, C. H. Synthesis of unsymmetrical pyrazines by reaction of an oxadiazinone with enamines. Journal of Organic Chemistry. 58 (22), 6155-6157 (1993).
  10. Sumesh, R. V., et al. Multicomponent dipolar cycloaddition strategy: combinatorial synthesis of novel spiro-tethered pyrazolo[3,4-b]quinoline hybrid heterocycles. ACS Combinatorial Science. 18 (5), 262-270 (2016).
  11. Bagley, M. C., Davis, T., Dix, M. C., Widdowson, C. S., Kipling, D. Microwave-assisted synthesis of N-pyrazole ureas and the p38α inhibitor BIRB 796 for study into accelerated cell ageing. Organic & Biomolecular Chemistry. 4 (22), 4158-4164 (2006).
  12. Su, W., Lin, T., Cheng, K., Sung, K., Lin, S., Wong, F. An efficient on-pot synthesis of N-(1,3-diphenyl-1H-pyrazol-5-yl)amides. Journal of Heterocyclic Chemistry. 47 (4), 831-837 (2010).
  13. Eagon, S., Anderson, M. O. Microwave-assisted synthesis of tetrahydro-β-carbolines and β-carbolines. European Journal of Organic Chemistry. (8), 1653-1665 (2014).
  14. Everson, N., et al. Microwave synthesis of 1-aryl-1H-pyrazole-5-amines. Tetrahedron Letters. 60 (1), 72-74 (2019).

Tags

كيمياء قضية 148 بيرازول-5-أمينات تركيب الميكروويف الدراجات الهاتروجينية الكيمياء الخضراء السيكلة فينيل هيدرازين α-سيانوكتون 3-أمينوكرونونيتريل
إعداد بمساعدة الميكروويف من 1-أريل-1 H-بيرازول-5-أمينيس<em></em>
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Law, J., Manjunath, A., Schioldager, … More

Law, J., Manjunath, A., Schioldager, R., Eagon, S. Microwave-Assisted Preparation of 1-Aryl-1H-pyrazole-5-amines. J. Vis. Exp. (148), e59896, doi:10.3791/59896 (2019).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter