Summary
1-Aryl-1H-pyrazole-5-胺由丙烯氢化物制备,与使用微波反应器的1M HCl溶液中的3氨基克罗诺辛或β-氰酮结合制备。大多数反应在10-15分钟内完成,纯产品可以通过真空过滤获得,典型的隔离产量为70-90%。
Abstract
开发了一种用于制备各种1-aryl-1H-pyrazole-5胺的合成工艺。该方法的微波介导特性使其在时间和资源上都有效,并利用水作为溶剂。3-氨基克罗酮酸盐或适当的β-氰酮与丙烯氢化物结合,溶解在1 M HCl中。然后,在微波反应器中,在150°C下加热混合物,通常加热10-15分钟。该产品可以通过10%NaOH对溶液进行bas-beh化,并通过简单的真空过滤隔离所需的化合物,从而轻松获得。在这种反应中使用水作为溶剂,使其在生产中易于和实用,并且该方法很容易用于各种功能组。典型的分离产量范围从70-90%,反应可以在毫克到克尺度上执行,而观察到的产量变化很小或没有变化。这些分子及其衍生物的一些应用包括杀虫剂、抗疟疾和化疗药物等。
Introduction
由于这些小分子的无数应用,能够推动1-aryl-1 H-pyrazole-5胺的流线化合成。它们出现在激酶抑制剂1,抗生素2,杀虫剂3,和许多其他生物活性化合物4,5。这些化合物的合成方案非常丰富,但大多数都涉及复杂的隔离和纯化技术。一种常见的方法包括在酒精或水溶液中反流丙烯和3-氨基克罗诺辛,然后通过色谱和/或再结晶进行随后的纯化 6、7、 8,9,10.少数孤立的报告详细说明了这些化合物使用微波辐射的合成,但所有方法都需要大量的加热时间,与以前报告的其他方法11、12相比,几乎没有任何优势。.
尽管它们用途广泛,但从商业供应商那里可以获得的1-aryl-1 H-pyrazole-5胺数量有限。我们最近成功地利用微波反应器13制备了氮异变周期,并决定研究一种用于pyrazole-5-胺模拟物的相关方法。在本文中,我们详细介绍了在微波辐射下,在微波辐射下,在1M HCl中与3氨基甲苯或β-氰酮反应的丙烯氢化物,制备1-aryl-1 H-pyrazole-5-胺的程序。这个程序的优点包括反应时间短,并能够纳入各种功能组,包括卤化物,硝基,酚类,磺胺和硝基组14。
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Protocol
注意:请在使用前查看所有相关材料安全数据表 (MSDS)。使用微波反应器时,请遵循所有适当的安全做法,包括审查微波反应器协议和使用个人防护设备(安全眼镜、手套、实验室外套、全长裤子、闭趾鞋)。此过程旨在使用丙烯酸氢化物和 3-氨基克罗酮或 β-氰酮。应根据制造商指定的反应量度使用适当的微波炉小瓶和搅拌棒。
1. 制备反应混合物
注:盐酸4氟苯甲酸酯和2mmol刻度上的3-氨基甲酸酯之间的以下反应具有代表性。当用β-氰酮代替3-氨基诺辛尼14时,程序是相同的。
- 获得一个微波小瓶,专为反应体积2-5 mL,已在玻璃器皿烤箱中过夜干燥,并添加适当的搅拌棒。
- 在微波炉小瓶中加入0.325克盐酸氟苯甲酸酯(1对,2毫摩尔)和0.164克3氨基克罗诺丁酸酯(1对,2毫摩尔)。
- 加入5 mL的1 M HCl,使起始试剂的浓度为0.4 M.使用搅拌板,确保异构悬浮液搅拌。如果反应物溶解度低,反应混合物不能正确搅拌,则添加额外的溶剂。如有必要,将溶液转移到更大的小瓶中,以避免超过微波反应器操作手册规定的推荐溶剂体积。
2. 加热微波反应器中的反应
- 使用适当的锥形工具使用微波炉瓶盖密封微波炉小瓶。
- 将小瓶放入微波反应器中。对微波设置进行时间(10 分钟)、温度(150 °C)和吸收(非常高)的编程。
注意:在加热阶段注意反应器压力。压力突然下降可能表示泄漏和/或容器故障。 - 反应冷却后(< 40°C),从微波反应器中取出小瓶。
- 使用适当的除帽工具取下盖子。
3. 通过真空过滤隔离产品
- 在通风良好的烟气罩中,将微波炉小瓶夹在搅拌板上。
- 加入2 mL 10%NaOH搅拌,使溶液碱性,并造成产品立即沉淀。溶液的pH应大于10,如pH纸所示。用铲子声波和刮擦小瓶有助于混合和将产品从容器壁上移开。
注:有些产品用碱性溶液换油。如果发生这种情况,将溶液在±20 mL的去离子水的帮助下转移到分光漏斗中,并提取3x二氯甲烷或乙酸乙酯。干燥组合的有机层并蒸发以获得产品。 - 设置真空过滤装置,以隔离固体产品沉淀物。使用去离子水冲洗微波炉小瓶中剩余的任何产品,并清洗分离的产品。
- 让产品在台面或干燥器上过夜干燥。独立收益率通常在70-90%范围内14。
- 在 CDCl3中获取1H NMR 频谱,以确认产品标识和纯度。
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Representative Results
在本演示中,对3-氨基甲酸酯和4氟苯甲酸盐酸反应,以产生1-(4-氟芬基)-3-甲基-1 H-pyrazol-5-胺(图1)。图2 a所示的微波小瓶中起始材料的混合物显示了在1M HCl溶剂中组合起始材料所产生的异构悬浮液。建议在搅拌板上预混合溶液几秒钟,以确保搅拌棒可以自由旋转。微波反应发生后,溶液变成同质混合物,如图2 b所示。搅拌并加入足够的10%NaOH使溶液成为基本溶液后,产品会迅速从溶液中沉淀出来,如图2 c所示。然后,沉淀物可以过滤和洗涤,用去离子水产生干燥后图2d所示的固体。如果产品用二氯甲烷或乙酸乙酯萃取,可以分离出溶液(图2e),从而将其分离。一旦产品被分离和干燥,它可以通过NMR进行特征化,以确认目标5-氨基苯甲酸的合成(图3)。
图 1.合成 1-(4-氟苯乙烯)-3-甲基-1H-丙酮-5-胺。 反应方案显示3-氨基甲酸酯和4氟苯甲酸盐酸之间的反应,以获得所需的产品。请点击此处查看此图的较大版本。
图 2.反应过程中溶液的图像。(a)加热前的反应混合物。(b)在微波炉中加热后的反应混合物。(c)添加足够 10% NaOH 使溶液碱性(pH > 10)后,产品沉淀。(d)通过真空过滤隔离后产品的外观。(e)添加 10% NaOH 后,从溶液中榨油的产品(3-甲基-1-(3-甲基苯基)-1H-pyrazol-5-胺,需要提取才能分离。请点击此处查看此图的较大版本。
图 3.1H NMR (400 MHz) 频谱 1-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-丙酮-5-在 CDCl3胺 。 通过简单过滤分离出产品的纯度。请点击此处查看此图的较大版本。
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Discussion
通过将β-氰酮或3-氨基克罗尼酮与1M HCl中的丙烯氢化物结合,并在微波反应器中加热至150°C,制备了多种1-aryl-1 H-pyrazole-5胺。几乎所有的化合物在10-15分钟内合成,最慢的基板需要35分钟的加热14。使用水作为溶剂可快速加热溶液,并最大限度地减少危险有机溶剂的使用。
微波反应器中当然可以达到更高的温度和压力,但反应混合物只加热到150°C,以便安全地将工作压力保持在10bar以下。更高的温度将预期会缩短反应时间,许多商业微波反应堆可以承受更高的压力。然而,我们的经验是,反应器容器故障在压力超过15bar时变得更加频繁,一些有机反应物在较高温度下分解。
一些基板在1M HCl中表现出有限的溶解度,但随着反应的推进而溶解(图2)。然而,如果基板在反应器容器内不溶解到任何明显程度,这可能导致搅拌棒卡住并导致反应不成功。与所有微波反应一样,适当的搅拌对于反应成功至关重要,因为大多数波导将辐射引导到溶液顶部,使搅拌溶液对散热和保持均匀的热分布轮廓至关重要。在这些情况下,可以使用更多的溶剂来确保溶液的正确搅拌。虽然也可以使用更高浓度的HCl,但我们在反应时间或反应物的溶解度上都没有看到任何明显的差异。然而,低浓度的HCl导致厚厚的悬浮液,不能有效地搅拌。一旦反应被基底化,大多数化合物很容易从溶液中沉淀,并很容易通过真空过滤捕获。然而,有些化合物可能在溶液中油污。在这些情况下,需要用乙酸乙酯或二氯甲烷进行液体-液体萃取来分离产品。
总之,这种方法允许快速制备1-aryl-1 H-pyrazole-5胺,而无需在其他报告的程序中找到广泛的纯化方案。操作简便,大多数产品可在 1 小时内分离,而使用水作为溶剂有助于提高安全性,降低环境影响和处置成本。这个过程可以容忍广泛的功能组,我们期望利用这种方法进一步生产新型化合物。
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Disclosures
作者没有什么可透露的。
Acknowledgments
这项研究得到了比尔和琳达·弗罗斯特基金的支持。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 2-5mL Microwave vial set | Chemglass | CG-4920-01 | Set includes appropriate stir bars and 20mm aluminum seals |
| Biotage Initiator+ microwave | Biotage | 356007 | Includes crimper and decapper tool. |
| Sonicator | Kendal | Ultrasonic Cleaner GB-928 | |
| Glassware oven | Quincy Lab | 20GC | |
| 4-Fluorophenylhydrazine hydrochloride | Fisher | AC119590100 | |
| 3-Aminocrotonitrile | Fisher | AC152451000 | |
| CDCl3 | Cambridge Labs | DLM-7-100 | 99.8% D |
| Hydrochloric acid, concentrated | Fisher | A144SI-212 | Used to prepare 1 M HCl solution |
| Sodium hydroxide pellets | Fisher | S318-100 | Used to prepare 10% NaOH solution |
References
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