Summary
1-Aryl-1H-pyrazole-5-amines sont préparés à partir d'hydrazines aryl combinés avec 3-aminocrotononitrile ou un '-cyanoketone dans une solution HCl de 1 M à l'aide d'un réacteur à micro-ondes. La plupart des réactions se font en 10-15 minutes et le produit pur peut être obtenu par filtration sous vide avec des rendements isolés typiques de 70-90%.
Abstract
Un processus synthétique pour la préparation d'une variété de 1-aryl-1H-pyrazole-5-amines a été développé. La nature micro-ondes de cette méthode la rend efficace en temps et en ressources et utilise l'eau comme solvant. 3-Aminocrotononitrile ou un approprié -cyanoketone est combiné avec une hydrazine aryl et dissous dans 1 M HCl. Le mélange est ensuite chauffé dans un réacteur à micro-ondes à 150 oC, généralement de 10 à 15 min. Le produit peut être facilement obtenu en basifiant la solution avec 10% NaOH et en isolant le composé désiré avec une simple filtration sous vide. L'utilisation de l'eau comme solvant dans cette réaction prête à sa facilité et son utilité dans la production, et cette méthode est facilement reproductible avec une variété de groupes fonctionnels. Les rendements isolés typiques varient de 70-90%, et les réactions peuvent être effectuées sur l'échelle de milligramme à gramme avec peu ou pas de changement dans les rendements observés. Certaines des applications de ces molécules et de leurs dérivés comprennent les pesticides, les antipaludiques et les produits chimiothérapeutiques, entre autres.
Introduction
L'impulsion pour créer une synthèse rationaliséede 1-aryl-1 H-pyrazole-5-amines est due à la myriade d'applications de ces petites molécules. Ils apparaissent dans les inhibiteurs de la kinase1, antibiotiques2, pesticides3, et parmi beaucoup d'autres composés biologiquement actifs4,5. Les schémas synthétiques pour ces composés sont abondants, mais la plupart impliquent des techniques complexes d'isolement et de purification. Une méthode commune implique le reflux de l'hydrazine aryl et 3-aminocrotononitrile dans les solutions alcooliques ou aqueuses suivies d'une purification ultérieure par chromatographie et/ou recrystallization6,7, 8,9,10. Une poignée de rapports isolés ont détaillé la synthèse de ces composés à l'aide du rayonnement micro-ondes, mais tous ont nécessité un temps de chauffage important et ont offert peu d'avantages par rapport à d'autres méthodes précédemment rapportées11,12 .
Malgré leur utilité, il existe un nombre limitéde 1-aryl-1 H-pyrazole-5-amines disponibles auprès des vendeurs commerciaux. Nous avons récemment réussi à préparer des hétérocycles d'azote à l'aide d'un réacteur à micro-ondes13 et avons décidé d'étudier une méthodologie connexe pour les analogues du pyrazole-5-amine. Dans cet article, nous détaillons notreprocédure pour préparer 1-aryl-1 H-pyrazole-5-amines en réagissant à une hydrazine aryl avec 3-aminocrotononitrile ou un '-cyanoketone dans 1 M HCl sous rayonnement micro-ondes. Les avantages de cette procédure comprennent un temps de réaction court et la capacité d'incorporer une variété de groupes fonctionnels, y compris les halides, les nitriles, les phénols, les sulfones et les groupes de nitro14.
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Protocol
CAUTION : Veuillez consulter toutes les fiches de données pertinentes sur la sécurité des matériaux (SDM) avant d'être utilisées. Suivez toutes les pratiques de sécurité appropriées lors de l'utilisation du réacteur à micro-ondes, y compris l'examen des protocoles du réacteur à micro-ondes et l'utilisation d'équipement séminaude de protection (lunettes de sécurité, gants, blouse de laboratoire, pantalons longs, chaussures à bouts fermés). Cette procédure est conçue pour fonctionner à l'aide d'une hydrazine aryl et soit 3-aminocrotononitrile ou un '-cyanoketone. La fiole et la barre d'agitation appropriées doivent être utilisées en fonction de l'échelle de la réaction spécifiée par le fabricant.
1. Préparation du mélange de réaction
REMARQUE : La réaction suivante entre l'hydrochlorure de 4-fluorophenylhydrazine de 4-fluorophenylhydrazine et le 3-aminocrotononitrile sur une échelle de 2 mmol est représentative. La procédure est identique lors de la substitution des cyanoketones à la place de 3-aminocrotononitrile14.
- Obtenir une flacon de micro-ondes conçu pour les volumes de réaction de 2-5 ml qui a été séché pendant la nuit dans un four à verrerie et ajouter une barre d'agitation appropriée.
- Ajouter 0,325 g d'hydrochlorure de 4-fluorophenylhydrazine (1 équiv., 2 mmol) et 0,164 g de 3-aminocrotononitrile (1 équiv., 2 mmol) au flacon micro-ondes.
- Ajouter 5 ml de 1 M HCl pour faire la concentration des réactifs de démarrage comme 0,4 M. À l'aide d'une plaque à remuer, assurez-vous que la suspension hétérogène est agitée. Ajouter du solvant supplémentaire si les réactifs ont une faible solubilité et que le mélange de réaction ne peut pas être agité correctement. Transférer la solution sur une flacon plus grande si nécessaire, afin d'éviter de dépasser le volume de solvant recommandé tel que spécifié par le manuel d'exploitation du réacteur à micro-ondes.
2. Chauffage de la réaction dans le réacteur à micro-ondes
- Scellez le flacon micro-ondes à l'aide d'un bouchon de flacon à micro-ondes à l'aide de l'outil de crimper approprié.
- Placer le flacon dans le réacteur à micro-ondes. Programmez les réglages micro-ondes pendant le temps (10 min), la température (150 oC) et l'absorption (très élevée).
CAUTION: Faites attention à la pression du réacteur pendant la phase de chauffage. Une chute soudaine de pression peut indiquer une fuite et/ou une défaillance du navire. - Une fois que la réaction s'est refroidie (40 oC), retirez le flacon du réacteur à micro-ondes.
- Retirez le bouchon à l'aide d'un outil de décapclade approprié.
3. Isolement du produit par filtration sous vide
- Dans une hotte à fumée bien ventilée, serrer la fiole micro-ondes sur une plaque à remuer.
- Ajouter 2 ml de 10% NaOH avec en remuant pour rendre la solution alcaline et provoquer des précipitations immédiates du produit. Le pH de la solution doit être 'gt;10 comme indiqué par le papier pH. La sonication et le grattage de la fiole à l'aide d'une spatule peuvent aider à mélanger et à déloger le produit des parois du navire.
REMARQUE: Certains produits huile de la solution alcaline. Si cela se produit, transférer la solution à l'aide de 20 ml d'eau déionisée dans un entonnoir séparatif et extraire 3x avec du dichlorométhane ou de l'acétate d'éthyle. Séchez les couches organiques combinées et évaporez-les pour obtenir le produit. - Mettre en place un appareil de filtration sous vide pour isoler le produit solide précipiter. Utilisez de l'eau désionisée pour rincer tout produit restant de la fiole à micro-ondes et laver le produit isolé.
- Laisser sécher le produit toute la nuit sur le dessus du banc ou dans un dessiccateur. Les rendements isolés se situent généralement entre 70 et 90 %14.
- Obtenir un spectre de 1H RMN dans CDCl3 pour confirmer l'identité et la pureté du produit.
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Representative Results
Dans cette démonstration, 3-aminocrotononitrile et 4-fluorophenylhydrazine hydrochlorure ont été réagis pour produire 1-(4-fluorophenyl)-3-méthyl-1H-pyrazol-5-amine (Figure 1). Le mélange du matériau de départ dans le flacon micro-ondes vu à la figure 2montre la suspension hétérogène créée en combinant les matériaux de départ dans le solvant HCl de 1 M. Il est recommandé de pré-mélanger la solution pendant quelques secondes sur une plaque à remuer pour s'assurer que la barre de remuer peut librement tourner. Après la réaction micro-ondes se produit, la solution devient un mélange homogène comme on le voit dans la figure 2b. Après avoir remué et ajouté assez de 10% NaOH pour rendre la solution de base, le produit va rapidement précipiter hors de la solution comme indiqué dans la figure 2c. Le précipité peut ensuite être filtré et lavé à l'eau déionisée produisant le solide vu dans la figure 2d après le séchage. Si le produit impode hors de la solution (Figure 2e), il peut plutôt être isolé en extrayant avec du dichlorométhane ou de l'acétate d'éthyle. Une fois que le produit est isolé et séché, il peut être caractérisé par RmN pour confirmer la synthèse de la cible 5-aminopyrazole (Figure 3).
Figure 1 . Synthèse de 1-(4-fluorophenyle)-3-méthyle-1H-pyrazol-5-amine. Schéma de réaction montrant la réaction entre 3-aminocrotononitrile et 4-fluorophenylhydrazine hydrochlorure pour obtenir le produit désiré. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.
Figure 2 . Images de la solution au cours de la réaction. a) Mélange de réaction avant le chauffage. b) Mélange de réaction après le chauffage au micro-ondes. (c) Précipitation du produit après ajout de suffisamment de 10% NaOH pour rendre la solution alcaline (pH 'gt; 10). d) Apparition du produit après isolement par filtration sous vide. e Exemple d'un produit (3-méthyl-1-(3-méthylphényl)-1H-pyrazol-5-amine) qui huile hors de la solution après ajout de 10% NaOH, nécessitant une extraction pour isoler. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.
Figure 3 . 1 Fois H NMR (400 MHz) spectre de 1-(4-fluorophenyl)-3-méthyle-1H-pyrazol-5-amine en CDCl3. Spectre démontrant la pureté du produit isolé par une simple filtration. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.
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Discussion
Un certain nombre de 1-aryl-1 H-pyrazole-5-amines ont été préparés en combinant un '-cyanoketone ou 3-aminocrotonitile avec une hydrazine aryl dans 1 M HCl et en chauffant la solution à 150 oC dans un réacteur à micro-ondes. Presque tous les composés ont été synthétisés en 10-15 min, avec le substrat le plus lent nécessitant 35 min de chauffage14. L'utilisation de l'eau comme solvant permet un chauffage rapide de la solution et minimise l'utilisation de solvants organiques dangereux.
Des températures et des pressions plus élevées peuvent certainement être obtenues dans les réacteurs à micro-ondes, mais le mélange de réaction n'a été chauffé qu'à 150 oC afin de maintenir les pressions de fonctionnement en dessous de 10 barres par mesure de sécurité. On s'attendrait à ce que des températures plus élevées réduisent les temps de réaction et de nombreux réacteurs commerciaux à micro-ondes peuvent supporter des pressions plus élevées. Cependant, notre expérience est que la défaillance des réacteurs devient beaucoup plus fréquente à des pressions supérieures à 15 barres et que certains réactifs organiques se décomposent à des températures plus élevées.
Certains substrats présentaient une solubilité limitée dans 1 M HCl, mais solubilize au fur et à mesure que la réaction progresse (Figure 2). Toutefois, si les substrats ne se dissolvent pas dans une mesure appréciable dans la cuve du réacteur, cela peut causer la barre d'agitation de se coincer et conduire à une réaction infructueuse. Comme avec toutes les réactions de micro-ondes, l'agitation appropriée est essentielle au succès de réaction, car la plupart des guides d'ondes dirigent le rayonnement vers le haut de la solution, rendant une solution agitée essentielle à la distribution de la chaleur et au maintien d'un profil uniforme de distribution de chaleur. Dans ces cas, plus de solvant peut être utilisé pour assurer une bonne agitation de la solution. Bien que des concentrations plus élevées de HCl puissent également être utilisées, nous n'avons vu aucune différence appréciable dans les temps de réaction ou la solubilité des réactifs. Cependant, des concentrations plus faibles de HCl ont conduit à des suspensions épaisses qui ne pouvaient pas être agitées efficacement. Une fois que la réaction est basifiée, la majorité des composés se précipitent facilement de la solution et sont facilement capturés par filtration sous vide. Certains composés, cependant, peuvent huile routiner en solution. Dans ces cas, une extraction liquide-liquide avec de l'acétate d'éthyle ou du dichlorométhane est nécessaire pour isoler le produit.
En conclusion, cette méthodologie permet la préparation rapide de1-aryl-1 H-pyrazole-5-amines sans avoir besoin de protocoles de purification étendus trouvés dans d'autres procédures rapportées. La facilité de la procédure et de l'étude permet à la plupart des produits d'être isolés en moins de 1 h, et l'utilisation de l'eau comme solvant contribue à améliorer la sécurité et à réduire l'impact environnemental et le coût d'élimination. Cette procédure tolère un large éventail de groupes fonctionnels, et nous nous attendons à la production supplémentaire de nouveaux composés utilisant cette méthodologie.
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Disclosures
Les auteurs n'ont rien à révéler.
Acknowledgments
Cette recherche a été appuyée par le Fonds Bill et Linda Frost.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 2-5mL Microwave vial set | Chemglass | CG-4920-01 | Set includes appropriate stir bars and 20mm aluminum seals |
| Biotage Initiator+ microwave | Biotage | 356007 | Includes crimper and decapper tool. |
| Sonicator | Kendal | Ultrasonic Cleaner GB-928 | |
| Glassware oven | Quincy Lab | 20GC | |
| 4-Fluorophenylhydrazine hydrochloride | Fisher | AC119590100 | |
| 3-Aminocrotonitrile | Fisher | AC152451000 | |
| CDCl3 | Cambridge Labs | DLM-7-100 | 99.8% D |
| Hydrochloric acid, concentrated | Fisher | A144SI-212 | Used to prepare 1 M HCl solution |
| Sodium hydroxide pellets | Fisher | S318-100 | Used to prepare 10% NaOH solution |
References
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