Summary
1-Aryl-1H-Pyrazol-5-Amine werden aus Arylhydrazinen in Kombination mit 3-Aminocrotononitril oder einem Cyanoketon in einer 1 M HCl-Lösung mit Einem Mikrowellenreaktor hergestellt. Die meisten Reaktionen erfolgen in 10-15 Minuten und reines Produkt kann durch Vakuumfiltration mit typischen isolierten Erträgen von 70-90% erhalten werden.
Abstract
Es wurde ein synthetisches Verfahren zur Herstellung einer Sorte von 1-Aryl-1H-Pyrazol-5-Aminen entwickelt. Die Mikrowellen-vermittelte Natur dieser Methode macht es sowohl in Zeit als auch ressourceneffizient und nutzt Wasser als Lösungsmittel. 3-Aminocrotononitril oder ein geeignetes Cyanoketon wird mit einem Arylhydrazin kombiniert und in 1 M HCl gelöst. Das Gemisch wird dann in einem Mikrowellenreaktor bei 150 °C erhitzt, typischerweise für 10-15 min. Das Produkt kann leicht erhalten werden, indem die Lösung mit 10% NaOH gestützt und die gewünschte Verbindung mit einer einfachen Vakuumfiltration isoliert wird. Die Verwendung von Wasser als Lösungsmittel in dieser Reaktion verleiht seiner Leichtigkeit und Nützlichkeit in der Produktion, und diese Methode ist leicht reproduzierbar mit einer Vielzahl von funktionellen Gruppen. Typische isolierte Erträge reichen von 70-90%, und Reaktionen können auf der Milligramm-zu-Gramm-Skala mit wenig bis gar keiner Veränderung der beobachteten Erträge durchgeführt werden. Einige der Anwendungen dieser Moleküle und ihre Derivate sind Pestizide, Malaria- und Chemotherapeutika, unter vielen anderen.
Introduction
Der Anstoß, eine schlanke Synthese von 1-aryl-1 H-Pyrazol-5-Aminen zu schaffen, ist auf die vielzahl natorischen Anwendungen dieser kleinen Moleküle zurückzuführen. Sie treten in Kinase-Inhibitoren1, Antibiotika2, Pestizide3 ,und unter vielen anderen biologisch aktiven Verbindungen4,5. Synthetische Schemata für diese Verbindungen sind reichlich vorhanden, aber die meisten beinhalten komplexe Isolations- und Reinigungstechniken. Ein gängiges Verfahren beinhaltet den Reflux von Arylhydrazin und 3-Aminocrotononitril in alkoholischen oder wässrigen Lösungen, gefolgt von einer anschließenden Reinigung mittels Chromatographie und/oder Rekristallisation6,7, 8,9,10. Eine Handvoll isolierter Berichte haben die Synthese dieser Verbindungen mit Mikrowellenstrahlung detailliert beschrieben, aber alle erforderten eine lange Heizzeit und boten im Vergleich zu anderen zuvor gemeldeten Methoden wenig Vorteile11,12 .
Trotz ihrer Nützlichkeit, Es gibt eine begrenzteAnzahl von 1-aryl-1 H-Pyrazol-5-Amine von kommerziellen Anbietern erhältlich. Kürzlich hatten wir Erfolg bei der Vorbereitung von Stickstoffheterozyklen mit einem Mikrowellenreaktor13 und beschlossen, eine verwandte Methodik für Pyrazol-5-Amin-Analoge zu untersuchen. In diesem Beitrag beschreiben wir unser Verfahren zurHerstellung von 1-aryl-1 H-Pyrazol-5-Aminen durch Reaktion eines Arylhydrazins mit entweder 3-Aminocrotononitril oder einem Cyanoketon in 1 M HCl unter Mikrowellenstrahlung. Die Vorteile dieses Verfahrens sind eine kurze Reaktionszeit und die Fähigkeit, eine Vielzahl von funktionellen Gruppen einschließlich Halogenide, Nitrile, Phenole, Sulfone und Nitrogruppen14zu integrieren.
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Protocol
VORSICHT: Bitte überprüfen Sie vor der Verwendung alle relevanten Sicherheitsdatenblätter (MSDS). Befolgen Sie alle geeigneten Sicherheitspraktiken bei der Verwendung des Mikrowellenreaktors, einschließlich der Überprüfung der Protokolle des Mikrowellenreaktors und der Verwendung persönlicher Schutzausrüstung (Schutzbrille, Handschuhe, Labormantel, Hose in voller Länge, Schuhe mit geschlossener Zehen). Dieses Verfahren wurde entwickelt, um mit einem Arylhydrazin und entweder 3-Aminocrotononitril oder einem Cyanoketon zu arbeiten. Die entsprechende Mikrowellen-Durchstechflasche und Rührstange sollte entsprechend der vom Hersteller angegebenen Reaktionsskala verwendet werden.
1. Herstellung des Reaktionsgemisches
HINWEIS: Die folgende Reaktion zwischen 4-Fluorphenylhydrazinhydrochlorid und 3-Aminocrotononitril auf einer 2-mmol-Skala ist repräsentativ. Das Verfahren ist identisch, wenn es um die Substitution von Cyanoketonen anstelle von 3-Aminocrotononitril14geht.
- Besorgen Sie sich eine Mikrowellen-Durchstechflasche für Reaktionsvolumina von 2-5 ml, die über Nacht in einem Glasofen getrocknet wurde, und fügen Sie einen geeigneten Rührstab hinzu.
- 0,325 g 4-Fluorphenylhydrazinhydrochlorid (1 Äquiv., 2 mmol) und 0,164 g 3-Aminocrotononitril (1 Äquiv., 2 mmol) in die Mikrowellenflasche geben.
- Fügen Sie 5 ml 1 M HCl hinzu, um die Konzentration der Beginnenreagenzien als 0,4 M zu machen. Mit einer Rührplatte, stellen Sie sicher, dass die heterogene Suspension gerührt wird. Fügen Sie zusätzliches Lösungsmittel hinzu, wenn Reaktanten eine schlechte Löslichkeit haben und das Reaktionsgemisch nicht richtig gerührt werden kann. Übertragen Sie die Lösung bei Bedarf auf eine größere Durchstechflasche, um eine Überschreitung des empfohlenen Lösungsmittelvolumens gemäß der Bedienungsanleitung des Mikrowellenreaktors zu vermeiden.
2. Erhitzen der Reaktion im Mikrowellenreaktor
- Versiegeln Sie die Mikrowellen-Durchstechflasche mit einer Mikrowellen-Fläschigkeitskappe mit dem entsprechenden Crimpwerkzeug.
- Legen Sie die Durchstechflasche in den Mikrowellenreaktor. Programmieren Sie die Mikrowelleneinstellungen für Zeit (10 min), Temperatur (150 °C) und Absorption (sehr hoch).
VORSICHT: Achten Sie während der Heizphase auf den Reaktordruck. Ein plötzlicher Druckabfall kann auf ein Leck und/oder einen Gefäßausfall hinweisen. - Sobald die Reaktion abgekühlt ist (< 40 °C), entfernen Sie die Durchstechflasche aus dem Mikrowellenreaktor.
- Entfernen Sie die Kappe mit einem geeigneten Decapper-Tool.
3. Isolierung des Produkts durch Vakuumfiltration
- In einer gut belüfteten Dunstabzugshaube die Mikrowellenflasche über eine Rührplatte klemmen.
- Fügen Sie 2 ml 10% NaOH unter Rühren hinzu, um die Lösung alkalisch zu machen und sofortige ausfällen des Produkts. Der pH-Wert der Lösung sollte >10 betragen, wie durch pH-Papier angegeben. Beschallung und Kratzen der Durchstechflasche mit einem Spachtel kann beim Mischen und Lösen von Produkten von den Gefäßwänden helfen.
HINWEIS: Einige Produkte ölen aus der alkalischen Lösung. In diesem Fall die Lösung mit Hilfe von 20 ml entionisiertem Wasser auf einen Separatorentrichter übertragen und 3x mit Dichlormethan oder Ethylacetat extrahieren. Trocknen Sie die kombinierten organischen Schichten und verdampfen, um das Produkt zu erhalten. - Richten Sie ein Vakuumfiltrationsgerät ein, um festes Produktausfällung zu isolieren. Verwenden Sie entionisiertes Wasser, um alle verbleibenden Produkte aus der Mikrowellenflasche zu spülen und das isolierte Produkt zu waschen.
- Lassen Sie das Produkt über Nacht auf der Bank platte oder in einem Trockenbau trocknen. Isolierte Erträge liegen in der Regel imBereich von 70-90%.
- Erhalten Sie ein 1H NMR-Spektrum in CDCl3, um Produktidentität und Reinheit zu bestätigen.
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Representative Results
In diesem Vorverfahren wurden 3-Aminocrotononitril und 4-Fluorphenylhydrazinhydrochlorid zur Produktion von 1-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-1 H-Pyrazol-5-amin (Abbildung 1) umgesetzt. Die Mischung des Ausgangsmaterials in der Mikrowellenflasche in Abbildung 2a zeigt die heterogene Suspension, die durch die Kombination der Ausgangsstoffe im 1 M HCl Lösungsmittel entsteht. Es wird empfohlen, die Lösung für ein paar Sekunden über eine Rührplatte zu mischen, um sicherzustellen, dass sich die Rührstange frei drehen kann. Nach der Mikrowellenreaktion wird die Lösung zu einem homogenen Gemisch, wie in Abbildung 2bzu sehen ist. Nach dem Rühren und Hinzufügen von genügend 10% NaOH, um die Lösung einfach zu machen, wird das Produkt schnell aus der Lösung herausbrechen, wie in Abbildung 2cgezeigt. Der Niederschlag kann dann gefiltert und mit entionisiertem Wasser gewaschen werden, wodurch der in Abbildung 2d nachdem Trocknen zu sehende Feststoff entstellt wird. Wenn das Produkt aus der Lösung ölt (Abbildung 2e), kann es stattdessen durch Extraktion mit Dichlormethan oder Ethylacetat isoliert werden. Sobald das Produkt isoliert und getrocknet ist, kann es über NMR charakterisiert werden, um die Synthese des Ziels 5-Aminopyrazol zu bestätigen (Abbildung 3).
Abbildung 1 . Synthese von 1-(4-Fluorphenyl)-3-Methyl-1H-Pyrazol-5-Amin. Reaktionsschema, das die Reaktion zwischen 3-Aminocrotononitril und 4-Fluorphenylhydrazinhydrochlorid zeigt, um das gewünschte Produkt zu erhalten. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.
Abbildung 2 . Bilder der Lösung während der Reaktion. a) Reaktionsgemisch vor dem Erhitzen. b) Reaktionsgemisch nach dem Erhitzen in der Mikrowelle. c) Niederschlag des Erzeugnisses nach Zugabe von ausreichend 10% NaOH, um die Lösung alkalisch zu machen (pH > 10). d) Auftreten des Produkts nach Isolierung durch Vakuumfiltration. e) Beispiel für ein Produkt (3-Methyl-1-(3-methylphenyl)-1H-Pyrazol-5-amin), das nach Zugabe von 10 % NaOH aus der Lösung ausölt und eine Extraktion zum Isolieren erfordert. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.
Abbildung 3 . 1 H NMR (400 MHz) Spektrum von 1-(4-Fluorphenyl)-3-Methyl-1H-Pyrazol-5-Amin in CDCl3. Spektrum, das die Reinheit des Produkts demonstriert, das durch eine einfache Filtration isoliert wird. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.
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Discussion
Eine Reihe von 1-Aryl-1 H-Pyrazol-5-Aminen wurden hergestellt, indem ein Cyanoketon oder 3-Aminocrotonitil mit einem Arylhydrazin in 1 M HCl kombiniert und die Lösung in einem Mikrowellenreaktor auf 150 °C erhitzt wurde. Fast alle Verbindungen wurden in 10-15 min synthetisiert, wobei das langsamste Substrat 35 min Erhitzung14benötigt. Die Verwendung von Wasser als Lösungsmittel ermöglicht eine schnelle Erwärmung der Lösung und minimiert den Einsatz gefährlicher organischer Lösungsmittel.
In Mikrowellenreaktoren können sicherlich höhere Temperaturen und Drücke erreicht werden, aber das Reaktionsgemisch wurde nur auf 150 °C erhitzt, um die Betriebsdrücke aus Sicherheitsgründen unter 10 bar zu halten. Höhere Temperaturen würden voraussichtlich die Reaktionszeiten reduzieren und viele kommerzielle Mikrowellenreaktoren können höhere Drücke bewältigen. Unsere Erfahrung ist jedoch, dass Reaktorgefäßausfälle bei Drücken über 15 bar viel häufiger auftreten und einige organische Reaktanten bei höheren Temperaturen zersetzen.
Einige Substrate zeigten eine begrenzte Löslichkeit in 1 M HCl, aber löslich, wie die Reaktion fortschreitet (Abbildung 2). Wenn sich die Substrate jedoch nicht in nennenswertem Umfang im Reaktorbehälter auflösen, kann dies dazu führen, dass der Rührstab stecken bleibt und zu einer erfolglosen Reaktion führt. Wie bei allen Mikrowellenreaktionen ist das richtige Rühren entscheidend für den Reaktionserfolg, da die meisten Wellenleiter die Strahlung an die Oberseite der Lösung richten, was eine Rührlösung entscheidend für die Verteilung der Wärme und die Aufrechterhaltung eines gleichmäßigen Wärmeverteilungsprofils macht. In diesen Fällen kann mehr Lösungsmittel verwendet werden, um das richtige Rühren der Lösung zu gewährleisten. Während auch höhere Konzentrationen von HCl verwendet werden können, sahen wir keinen nennenswerten Unterschied in den Reaktionszeiten oder der Löslichkeit von Reaktanten. Geringere HCl-Konzentrationen führten jedoch zu dicken Suspensionen, die nicht effizient gerührt werden konnten. Sobald die Reaktion gebast ist, entfällt die Mehrheit der Verbindungen leicht aus der Lösung und wird leicht über Vakuumfiltration erfasst. Einige Verbindungen können jedoch in Lösung ölen. In diesen Fällen ist eine flüssig-flüssige Extraktion mit Ethylacetat oder Dichlormethan erforderlich, um das Produkt zu isolieren.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass diese Methode dieschnelle Herstellung von 1-aryl-1 H-Pyrazol-5-Aminen ermöglicht, ohne dass umfangreiche Reinigungsprotokolle in anderen gemeldeten Verfahren gefunden werden müssen. Die einfache Behandlung und Die Aufarbeitung ermöglicht es, die meisten Produkte in weniger als 1 h zu isolieren, und die Verwendung von Wasser als Lösungsmittel trägt dazu bei, die Sicherheit zu verbessern und die Umweltauswirkungen und Entsorgungskosten zu reduzieren. Dieses Verfahren toleriert eine Breite von funktionellen Gruppen, und wir erwarten eine weitere Produktion neuartiger Verbindungen unter Verwendung dieser Methode.
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Disclosures
Die Autoren haben nichts zu verraten.
Acknowledgments
Diese Forschung wurde vom Bill und Linda Frost Fund unterstützt.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 2-5mL Microwave vial set | Chemglass | CG-4920-01 | Set includes appropriate stir bars and 20mm aluminum seals |
| Biotage Initiator+ microwave | Biotage | 356007 | Includes crimper and decapper tool. |
| Sonicator | Kendal | Ultrasonic Cleaner GB-928 | |
| Glassware oven | Quincy Lab | 20GC | |
| 4-Fluorophenylhydrazine hydrochloride | Fisher | AC119590100 | |
| 3-Aminocrotonitrile | Fisher | AC152451000 | |
| CDCl3 | Cambridge Labs | DLM-7-100 | 99.8% D |
| Hydrochloric acid, concentrated | Fisher | A144SI-212 | Used to prepare 1 M HCl solution |
| Sodium hydroxide pellets | Fisher | S318-100 | Used to prepare 10% NaOH solution |
References
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