Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Chemistry
Click here for the English version

Chemistry

Cercosporin-Photocatalyzed [4+1]- and [4+2]-Annulations of Azoalkenes Under Mild Conditions

Published: July 17, 2020 doi: 10.3791/60786
Automatic Translation
*1, *1, 1, 1, 1, 2, 1
1Key Laboratory of Carbohydrate Chemistry and Biotechnology, Ministry of Education, School of Biotechnology, Jiangnan University, 2School of Pharmaceutical Science, Jiangnan University
* These authors contributed equally

Summary

Nieuwe routes voor de synthese van stikstofhoudende heterocycles die cercosporine als metaalvrije fotokatalysizer gebruiken werden ontwikkeld.

Abstract

De belangstelling voor stikstofhoudende heterocycles is in de synthetische gemeenschap snel toegenomen omdat het belangrijke motieven zijn voor nieuwe drugs. Traditioneel werden ze gesynthetiseerd door middel van thermische cycloaddition reacties, terwijl vandaag, fotokatalyse heeft de voorkeur vanwege de milde en efficiënte omstandigheden. Met deze focus is een nieuwe fotokatalytische methode voor de synthese van stikstofhoudende heterocycles zeer gewenst. Hier rapporteren we een protocol voor de biosynthese van cercosporine, dat zou kunnen functioneren als een metaalvrije fotokatalysor. Vervolgens illustreren we cercosporine-fotogeflucatalyseerde protocollen voor de synthese van stikstofhoudende heterocycli 1,2,3-thiadiazoles door annulatie van azoalkenes met KSCN, en synthese van respectievelijk 1,4,5,6-tetrahydropyridazines [4+2] door cyclodimerisatie van azoalkenes onder milde omstandigheden. Hierdoor is er een nieuwe brug tussen de microbiële fermentatiemethode en organische synthese op een milde, kosteneffectieve, milieuvriendelijke en duurzame manier.

Introduction

Stikstofhoudende heterocycles hebben veel aandacht getrokken omdat ze niet alleen belangrijke skeletten zijn voor een breed scala aan natuurlijke producten met bioactiviteit, maar ook de synthetische precursoren voor agrochemicaliën en drugsmoleculen1,2. Onder de verschillende N-heterocycles zijn 1,2,3-thiadiazoles3,4 en 1,4,5,6-tetrahydropyridazines5,6 de belangrijkste moleculen, die worden gebruikt als veelzijdige tussenproducten in de synthetische chemie (figuur 1). N Aangezien de wijziging van hun functionele groepen altijd onderscheidende farmacologische activiteiten opwist, zijn uitgebreide inspanningen geleverd om effectieve strategieën te ontwikkelen voor de synthese van stikstofhoudende heterocycles en werden ze meestal gesynthetiseerd door middel van thermische cycloaddition reacties7,8,9,10. Om te voldoen aan de eisen van duurzame ontwikkeling en groene chemie heeft fotokatalyse tegenwoordig groot belang en voordelenuitgeoefend 11,12,,13,14, waaronder effectiviteit15,16,,17,18,19 en het vermijden van stoichiometrische reagentia voor de activering20,21. De krachtige en veelzijdige vier-eenheid tussenproducten, azoalkenes (1,2-diaza-1,3-dienes)22,23,24,25,26,27,28,29, zijn gebruikt als precursoren in metaalgebaseerde Ru(bpy)3Cl2-fotogekatalyseerde reacties met een hoog rendement voor de annulatie van halogeen hydrazine en ketocarbonyls30. Bovendien werd het ook gebruikt in het metaalvrije Eosin Y fotogekatalyseerd systeem, maar het biedt het gewenste product in slechts 7% rendement. Aangezien metaalvrije fotokatalysatoren een groot voordeel ten opzichte van overgang metaal gebaseerde fotokatalysatoren tonen, met betrekking tot de milieufactor en de goedkopere prijzen18,19, is het zeer belangrijk om nieuwe metaalvrije fotokatalytische systemen te ontwikkelen voor de synthese van N-heterocycles. N

Cercosporin31,32,33,34,35, hypocrelline36,37,38,39,40, elsinochrome41 en phleichrome42,43 ( figuur2) behoren tot perylenequinonoïde pigmenten (PQPs) in de natuur en worden geproduceerd door endophytische schimmels, schimmels, schimmels, die op grote schaal zijn onderzocht met betrekking tot hun fotofysische en fotobiologische eigenschappen, en toegepast in fotodynamische therapie en fotofysische diagnose, vanwege hun sterke absorptie in UV-vis regio en unieke eigenschappen van fotosensitisatie36,44,45,46,47. Bij bestraling kunnen deze PQP's worden aangespoord om de toestand op te wekken en vervolgens actieve soorten op te wekken door energieoverdracht (EnT) en elektronenoverdracht (ET)35,38,44,48,49,50,51,52,53,54. Zo hadden we voor ogen dat deze natuurlijke PQP's kunnen worden gebruikt als "metaalvrije" fotokatalysten om organische reacties te stimuleren, die zelden zijn onderzocht55,56,57,58,59.

Hierin rapporteren we het protocol voor de biosynthese van cercosporine uit vloeibare fermentatie en passen we het vervolgens toe als een metaalvrije fotokatalysator voor de [4+1] annulatiereactie van azoalkenes en KSCN, evenals de [4+2] cyclodimerisatie van azoalkenes, die respectievelijk 1,2,3 thiadiazoles en 1,4,5,6- tetrahydropyridazines met een hoog rendement leveren onder milde omstandigheden (figuur 3).

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

OPMERKING: α-Halo-N-acyl-hydrazones werden voorbereid volgens een gepubliceerde procedure60. Alle oplosmiddelen en andere chemische reagentia werden verkregen uit commerciële bronnen zonder verdere zuivering. We beschreven eerst de synthese van α-Halo-N-acyl-hydrazones en de biosynthese van cercosporine als een metaalvrije fotokatalysant. Vervolgens illustreerden we de protocollen van de cercosporine-gefotoralyseerde reacties voor de synthese van 1,2,3-thiadiazoles en 1,4,5,6-tetrahydropyridazines.

LET OP: Alle manipulatie moet voorzichtig worden uitgevoerd het dragen van handschoenen, lab-jas, en bril. Het wordt ten zeerste aanbevolen om de MSDS zorgvuldig te lezen voor elke chemische en oplosmiddel die in die reacties en zuiveringsproces wordt gebruikt. Chemicaliën kunnen worden afgewogen op een balans op de bank. Alle organische reacties moeten in de rookkap worden geplaatst en het zuiveringsproces moet ook in een rookkap worden uitgevoerd.

1. Voorbereiding van α-Halo-N-acyl-hydrazones

  1. Weeg 10 mmol keton en 10 mmol benzoyl hydrazine af in een kolf.
  2. Voeg 20 mL CH3OH toe aan de kolf.
  3. Rust de kolf uit met een rubberen stop en een roerstaaf.
  4. Injecteer 0,25 mL HCl langzaam in het mengsel.
  5. Incubeer de kolf in de lucht bij kamertemperatuur gedurende 4 uur.
  6. Verzamel het neerslag na reactie door filtratie en was met aceton.
  7. Droog het product met vacuüm en identificeren door NMR.

2. Voorbereiding van cercosporin

  1. Laad een 3 L schudkolf op met 1 L S-7 medium.
  2. Inenting van de cercosporine-producerende stam56 in de schudkolf.
  3. Kweek het mengsel onder lichte omstandigheden bij 135 r/min, 25 °C gedurende 2 weken.
  4. Onderwerp de fermentatiebouillon aan vacuümfiltratie met behulp van een vacuümpomp om de supernatant en pellet te verkrijgen.
  5. Verzamel de pellet en droog deze in een vriesdroger.
  6. Haal de pellet en de supernatant apart uit met 3 x 50 mL dichloormethaan.
  7. Combineer de organische fasen en was 2-3 keer met water.
  8. Concentreer de organische fase onder vacuüm.
  9. Los het residu opnieuw op met analytische methanol en filtreer door een organisch microfiltratiemembraan van 0,18 μm.
  10. Zuiver de cercosporine met een Sephadex LH-20 kolom en identificeer de cercosporine met een Sephadex LH-20 kolom en identificeer door HPLC.

3. Bereiding van 1,2,3 thiadiazoles

  1. Weeg de α-Halo-N-acyl-hydrazone (0,2 mmol, 1.0 eq), 1 mg cercosporine (0,002 mmol, 0,01 equiv.), 27 mg tBuOK (1.2 equiv) en 39 mg KSCN (2 equiv) in een 10 mL Schlenk bad uitgerust met een rubberen stop en een roerstaaf.
  2. Zuiver de Schlenk buis met O2 drie keer.
  3. Injecteer droge CH3CN (2 mL) in de Schlenk buis.
  4. Onderwerp de Schlenk buis aan een 5 W blauwe LED van de bodem voor 16 uur.
  5. Was met 4 x 15 mL verzadigde NaCl-oplossing en combineer de waterige fase.
  6. Haal de waterfase opnieuw uit met 4 x 15 mL ethylacetaat.
  7. Combineer organische fase en droog met watervrije Na2SO4.
  8. Verwijder het oplosmiddel met vacuümverdamper.
  9. Zuiver het product 3 door silica gel kolom chromatografie (eluent, aardolie: ethylacetaat = 10:1) en identificeren door NMR.

4. Bereiding van 1,4,5,6-tetrahydropyridazine

  1. Weeg de α-Halo-N-acyl-hydrazone (0,5 mmol), 2,7 mg cercosporine (0,01 equiv) en 195 mg Cs2CO3 (1,2 equiv) af in een 10 mL Schlenk-kuip uitgerust met een rubberen stop en een roerstaaf.
  2. Zuiver de Schlenk buis met N2 drie keer.
  3. Injecteer CH3CN/H2O (10:1, 2 mL) in de Sleenk buis.
  4. Onderwerp de Schlenk buis aan een 5 W blauwe LED van de bodem voor 16 uur.
  5. Was met 4 x 15 mL verzadigde NaCl-oplossing en combineer de waterige fase.
  6. Haal de waterfase opnieuw uit met 4 x 15 mL ethylacetaat.
  7. Combineer organische fase en droog met watervrije Na2SO4.
  8. Verwijder het oplosmiddel met vacuümverdamper.
  9. Zuiver het product 4 door silica gel kolom chromatografie (eluent, aardolie: ethylacetaat = 10:1) en identificeren door NMR.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

Synthese van α-Halo-N-acyl-hydrazones: Ze worden gesynthetiseerd volgens Protocol 1.

Synthese van cercosporine: Het werd gesynthetiseerd en gezuiverd volgens Protocol 2. 1. H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 14.82 (s, 2H, ArH), 7.06 (s, 2H, ArH), 5.57 (s, 2H, CH2), 4.20 (s, 6H, 2OCH3), 3.62-3.57 (m, m, m, 2H, CH2), 3.42-3.37 (m, 2H, CH2),2.93-2.88 (m, 2H, CH2), 0.63 (d, 6H, J = 8 Hz, 2CH3) (Figuur 4). 13. C NMR (101 MHz, CDCl3):δ ppm 207,0, 181,8, 167,4, 163,4, 152,8, 135,4, 130,6, 127,9, 112,9, 109,3, 108,2, 92,6, 68,1, 61,2, 42,2, 19,3. HRMS (ESI-Q-TOF) exacte massacalcd voor C29H25O10 [M-H]- 533.1448, gevonden 533.1468.

Synthese van 4-Fenyl-1,2,3-thiadiazool (3a): Het werd gesynthetiseerd en gezuiverd met protocol 3 met 88% rendement. 1. H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 8.66 (s, 1H), 8.07-8.05 (m, 2H), 7.55-7.44 (m, 3H) (Figuur 5). 13. C NMR (100 MHz, CDCl3):δ ppm 162,9, 130,8, 129,9, 129,4, 129,2, 127,4 (figuur 6). HRMS (ESI-Q-TOF) exacte massacalcd voor C8H7N2S [M+H]+ 162.0330, gevonden 163.0349.

Synthese van 4-(4-Fluorophenyl)-1,2,3-thiadiazool (3b): Het werd gesynthetiseerd en gezuiverd met protocol 3 met een rendement van 72%. 1. H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 8.60 (s, 1H), 8.09-8.02 (m, 2H), 7.19-7.19 (m, 2H). 13. C NMR (100 MHz, CDCl3):δ ppm 164,3-161,9 (d, JC-F = 240 Hz), 161,3, 133,6, 129,8 (d, JC-F = 9,0 Hz), 127,8 (d, JC-F = 3,0 Hz), 116,7 (d, JC-F = 22,0 Hz). HRMS (ESI-Q-TOF) exacte massacalcd voor C8H6FN2S [M+H]+ 181.0196, gevonden 181.0191.

Synthese van 4-(4-Chlorofenyl)-1,2,3-thiadiazool (3c): Het werd gesynthetiseerd en gezuiverd met protocol 3 met 87% rendement. 1. H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 8.65 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8 Hz, 2H). 13. C NMR (100 MHz, CDCl3):δ ppm 162,6, 135,5, 132,4, 129,4, 128,9, 128,7. HRMS (ESI-Q-TOF) exacte massacalcd voor C8H6ClN2S [M+H]+ 196.9940, gevonden 196.9940.

Synthese van 4-(4-Bromophenyl)-1,2,3-thiadiazool(3d): Het werd gesynthetiseerd en gezuiverd met protocol 3 met een rendement van 78%. 1. H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 8.66 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8 Hz, 2H). 13. C NMR (100 MHz, CDCl3):δ ppm 161,2, 134,3, 132,7, 130,4, 129,6, 119,1. HRMS (ESI-Q-TOF) exacte massacalcd voor C8H6BrN2S [M+H]+ 240.9435, gevonden 240.9429.

Synthese van (3,6-Difenyl-5,6-dihydropyridazin-1(4H)-yl)(fenyl)methanon (4a): Het werd gesynthetiseerd en gezuiverd met protocol 4 met 80% rendement. 1. H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 7.84-7.82 (m, 2H), 7.60-7.58 (m, 2H), 7.49-7.44 (m, 3H), 7.33-7.30 (m, 5H), 7,26-7,24 (m, 1H), 7,18 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,09 (s, 1H), 2,71-2,67 (m, 1H), 2,43-2,16 (m, 3H) (Figuur 7).

Synthese van (3,6-Bis(4-fluorofyl)-5,6-dihydropyridazin-1(4H)-yl)(fenyl)methanon (4b): Het werd gesynthetiseerd en gezuiverd met protocol 4 met een rendement van 72%. 1. H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 7.80-7.78 (m, 2H), 7.57-7.55 (m, 2H), 7.52-7.43 (m, 3H), 7.16-7.12 (m, 2H), 7.03-6.97 (m, 4H), 6.05 (s, 1H), 2.69-2.65 (m, 1H), 2.40-2.25 (m, 2H), 2.18-2.13 (m, 1H). 13. C NMR (100 MHz, CDCl3):δ ppm 170,2, 163,4 (d, 1JC-F = 248,1 Hz), 162,0 (d, 1JC-F = 244,1 Hz), 146,0, 135,5 (d, 4JC-F = 3,1 Hz), 135,1, 133,2 (d, 4JC-F = 3,2 Hz), 130,4, 129,9, 127,5, 127,2 (d, 3JC-F = 8,2 Hz), 127,1 (d, 3J C-F = 8,0 Hz), 115,7 (115,7 (3JC-F = 8,0 Hz d, 2JC-F = 21,5 Hz), 115,4 (d, 2JC-F = 21,6 Hz), 50,9, 24,0, 18,7. 19. F NMR (376 MHz, CDCl3) (ppm) -111,7, -115,5. HRMS (ESI-Q-TOF) exacte massacalcd voor C23H19F2N2O [M+H]+ 377.1465, gevonden 377.1482.

Synthese van (3,6-Bis(4-chlorofenyl)-5,6-dihydropyridazin-1(4H)-yl)(fenyl)methanon (4c): Het werd gesynthetiseerd en gezuiverd met protocol 4 met een rendement van 70%. 1. H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 7,78 (d, J = 4 Hz, 2H), 7,50-7,43 (m, 5H), 7,30-7,26 (m, 5H), 7,10 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,03 (s, 1H), 2,68-2,63 (m, 1H), 2,39-2,26 (m, 2H), 2,20-2,11 (m, 1H). 13. C NMR (100 MHz, CDCl3):δ ppm 170,2, 145,8, 138,3, 135,4, 135,3, 134,9, 133,2, 130,5, 129,9, 129,0, 128,6, 127,5, 126,9, 126,6, 51,2, 29,7, 19,8, 18,6. HRMS (ESI-Q-TOF) exacte massacalcd voor C23H19Cl2N2O [M+H]+ 409.0874, gevonden 409.0864.

Synthese van (3,6-Bis(4-bromophenyl)-5,6-dihydropyridazin-1(4H)-yl)(fenyl)methanon (4d): Het werd gesynthetiseerd en gezuiverd met protocol 4 met een rendement van 82%. 1. H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 7,78 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,52-7,40 (m, 9H), 7,04 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,01 (s, 1H), 2,67-2,62 (m, 1H), 2,39-2,25 (m, 2H), 2,20-2,11 (m, 1H). 13. C NMR (100 MHz, CDCl3):δ ppm 170,2, 145,9, 138,9, 135,8, 134,8, 132,0, 131,6, 130,5, 129,9, 127,5, 127,2, 126,9, 119,6, 121,2, 51,3, 29,7, 19,8, 18,5. HRMS (ESI-Q-TOF) exacte massacalcd voor C23H19Br2N2O [M+H]+ 498.9845, gevonden 498.9799.

Deze representatieve resultaten tonen aan hoe 4-aryl-1,2,3-thiadiazoles en 1,4,5,6-tetrahydropyridazines gemakkelijk kunnen worden gesynthetiseerd door cercosporin-gekatalyseerde fotokatalytische reacties van α-Halo-N-acyl-hydrazone (figuur 8).

4-aryl-1,2,3-thiadiazoles werden verkregen met deze voorwaarden: 1 (0,2 mmol), KSCN (0,4 mmol), tBuOK (0,24 mmol), CH3CN (2,0 mL), cercosporine (1 mol%), 5 W blauwe LED, 16 uur, bij kamertemperatuur onder O2-atmosfeer (figuur 3 en figuur 8). De procedure was geschikt voor substraten die zowel elektronen-schenkende als elektronen-goedkeurende groepen op de fenylring dragen, die de gewenste producten van gematigde tot goede opbrengsten verstrekken.

1,4,5,6-tetrahydropyridazines werden verkregen met deze voorwaarden: 1 (0,5 mmol), Cs2CO3 (1,2 equiv) en cercosporine (1 mol%) in het mengsel van MeCN en H2O (10:1) onder N2-atmosfeer (figuur 3 en figuur 8). De gewenste producten werden verkregen in goede tot uitstekende opbrengsten.

Figure 1
Figuur 1: Bioactieve moleculen met N-heterocycles motieven. Aangepast met toestemming van Zhang Y., Cao Y., Lu L.S., Zhang S.W., Bao W. H., Huang S. P., Rao Y. J. Perylenequinonoid-Catalyzed [4+1]-and [4+2]-Annulations of Azoalkenes: Photocatalytic Access to 1, 2, 3-Thiadiazole/1, 4, 5, 6-Tetrahydryzine Derivatives, Journal of Organic Chemistry. 84 (12), 7711-7721, (2019). Copyright (2019) American Chemical Society. Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken.

Figure 2
Figuur 2: Representatieve perylenequinonoïde pigmenten in de natuur. Aangepast met toestemming van Zhang Y., Cao Y., Lu L.S., Zhang S.W., Bao W. H., Huang S. P., Rao Y. J. Perylenequinonoid-Catalyzed [4+1]-and [4+2]-Annulations of Azoalkenes: Photocatalytic Access to 1, 2, 3-Thiadiazole/1, 4, 5, 6-Tetrahydryzine Derivatives, Journal of Organic Chemistry. 84 (12), 7711-7721, (2019). Copyright (2019) American Chemical Society. Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken.

Figure 3
Figuur 3: Cercosporin-Catalyzed Synthese van 1,2,3-Thiadiazoles en 1,4,5,6- Tetrahydropyridazines. Aangepast met toestemming van Zhang Y., Cao Y., Lu L.S., Zhang S.W., Bao W. H., Huang S. P., Rao Y. J. Perylenequinonoid-Catalyzed [4+1]-and [4+2]-Annulations of Azoalkenes: Photocatalytic Access to 1, 2, 3-Thiadiazole/1, 4, 5, 6-Tetrahydryzine Derivatives, Journal of Organic Chemistry. 84 (12), 7711-7721, (2019). Copyright (2019) American Chemical Society. Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken.

Figure 4
Figuur 4: 1H-NMR-spectrum van cercosporine (400 MHz, CDCl3). Herdrukt met toestemming van Zhang Y., Cao Y., Lu L.S., Zhang S.W., Bao W. H., Huang S. P., Rao Y. J. Perylenequinonoid-Catalyzed [4+1]-and [4+2]-Annulations of Azoalkenes: Photocatalytic Access to 1, 2, 3-Thiadiazole/1, 4, 5, 6-Tetrahydryzine Derivatives, Journal of Organic Chemistry. 84 (12), 7711-7721, (2019). Copyright (2019) American Chemical Society. Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken.

Figure 5
Figuur 5: Representatief 1H-NMR-spectrum van 3a (400 MHz, CDCl3). Herdrukt met toestemming van Zhang Y., Cao Y., Lu L.S., Zhang S.W., Bao W. H., Huang S. P., Rao Y. J. Perylenequinonoid-Catalyzed [4+1]-and [4+2]-Annulations of Azoalkenes: Photocatalytic Access to 1, 2, 3-Thiadiazole/1, 4, 5, 6-Tetrahydryzine Derivatives, Journal of Organic Chemistry. 84 (12), 7711-7721, (2019). Copyright (2019) American Chemical Society. Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken.

Figure 6
Figuur 6: Representatief 13C-NMR-spectrum van 3a (400 MHz, CDCl3). Herdrukt met toestemming van Zhang Y., Cao Y., Lu L.S., Zhang S.W., Bao W. H., Huang S. P., Rao Y. J. Perylenequinonoid-Catalyzed [4+1]-and [4+2]-Annulations of Azoalkenes: Photocatalytic Access to 1, 2, 3-Thiadiazole/1, 4, 5, 6-Tetrahydryzine Derivatives, Journal of Organic Chemistry. 84 (12), 7711-7721, (2019). Copyright (2019) American Chemical Society. Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken.

Figure 7
Figuur 7: Representatief 1H-NMR-spectrum van 4a (400 MHz, CDCl3). Herdrukt met toestemming van Zhang Y., Cao Y., Lu L.S., Zhang S.W., Bao W. H., Huang S. P., Rao Y. J. Perylenequinonoid-Catalyzed [4+1]-and [4+2]-Annulations of Azoalkenes: Photocatalytic Access to 1, 2, 3-Thiadiazole/1, 4, 5, 6-Tetrahydryzine Derivatives, Journal of Organic Chemistry. 84 (12), 7711-7721, (2019). Copyright (2019) American Chemical Society. Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken.

Figure 8
Figuur 8: Cercosporin-Gekatalyseerd Synthese van 4-aryl-1,2,3-thiadiazoles en 1,4,5,6-tetrahydropyridazines. Aangepast met toestemming van Zhang Y., Cao Y., Lu L.S., Zhang S.W., Bao W. H., Huang S. P., Rao Y. J. Perylenequinonoid-Catalyzed [4+1]-and [4+2]-Annulations of Azoalkenes: Photocatalytic Access to 1, 2, 3-Thiadiazole/1, 4, 5, 6-Tetrahydryzine Derivatives, Journal of Organic Chemistry. 84 (12), 7711-7721, (2019). Copyright (2019) American Chemical Society. Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

Stikstofhoudende heterocycles zijn belangrijke motieven voor veel nieuwe geneesmiddelen en werden traditioneel gesynthetiseerd door thermische cycloaddition reacties. Vanwege de grote belangstelling is een nieuwe fotokatalytische methode voor de synthese van deze verbindingen zeer gewenst. Om te profiteren van de uitstekende fotosensitisatie-eigenschappen van cercosporine, pasten we cercosporin toe als een metaalvrije fotokatalysatie in twee categorieën van annulatiereacties om stikstofhoudende heterocycles te synthetiseren.

Ten eerste rapporteerden we het protocol van cercosporin-fotocatalyzed [4+1] annulatie van azoalkenes met KSCN onder standaardomstandigheden: α halo-halo-N-acyl-hydrazone 1 (0,2 mmol), tBuOK (1.2 equiv), KSCN 2 (2 equiv), cercosporin (0.01 equiv), dry CH3CN (2 mL) en de resulterende mengsels werden gedurende 16 uur onder een O2-atmosfeer onderworpen aan 5 W blauwe LED. KSCN gefunctionaliseerd als een ambident nucleofiele eenheid hier. Cercosporin, tBuOK, blauw licht en O2 waren allemaal voorwaarden voor deze reactie. CH3 CN leverde de beste opbrengst van het product en 0,01 equiv. van cercosporine was de geoptimaliseerde verhouding.

Ten tweede rapporteerden we het protocol van cercosporine-fotocatalyzed [4+2] annulatie van azoalkenen onder standaardomstandigheden: α-halo-N-acyl-hydrazone 1 (0,5 mmol), Cs2CO3 (1,2 equiv), cercosporine (0,01 equiv) (CH3CN/H2O = 10:1) 2 mL, en de resulterende mengsels werden onderworpen aan een 5 W blauwe LED voor 16 uur onder een N2 atmosfeer. De controle-experimenten zijn gedaan voor de [4 +2] reactie zoals het was voor de [4 +1] reactie. In dit protocol was de toevoeging van water en C2CO3 van cruciaal belang voor de zelfcondensatie van α-halo-N-acyl-hydrazone. De verhoudingen van water en Cs2CO3 waren ook van cruciaal belang om de beste opbrengst voor het product te leveren.

Samengevat hebben we het biosyntheseprotocol voor cercosporine gerapporteerd en vervolgens toegepast als een Nmetaalvrije fotokatalysat voor de synthese van N-heterocycles 4-aryl-1,2,3-thiadiazoles en 1,4,5,6-tetrahydropyridazines onder milde omstandigheden, door [4+1] annulatie van azoalkenes met KSCN en [4+2] annulatie van azoalkenes, respectievelijk. Deze reacties maakten gebruik van kosteneffectieve 5 W LED en konden gemakkelijk worden verwerkt, wat een nieuwe toepassing in synthese leverde. Het belangrijkste is dat we een brug hebben gebouwd tussen biosynthese en organische synthese voor het ontwerp van N-heterocycles op een milde, kosteneffectieve, milieuvriendelijke en duurzame manier.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

De auteurs hebben niets te onthullen.

Acknowledgments

Wij danken voor het National Key R&D Program of China (2018YFA0901700), Natural Science Foundation of Jiangsu Province (Grants No. BK20160167), het Thousand Talents Plan (Young Professionals), de Fundamental Research Funds for the Central Universities (JUSRP51712B), het National First-class Discipline Program of Light Industry Technology and Engineering (LITE2018-14) en Postdoctoral Foundation in de provincie Jiangsu (2018K153C) voor de financieringsondersteuning.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
2,4'-Dibromoacetophenone ENERGY D0500850050
2'-bromo-4-chloroacetophenone ENERGY A0500400050
2-Bromo-4'-fluoroacetophenone ENERGY A050037-5g
2-Bromoacetophenone ENERGY A0500870050
4-Bromobenzhydrazide ENERGY B0103390010
4-Chlorobenzhydrazide ENERGY D0511130050
4-Fluorobenzhydrazide ENERGY B010461-5g
5 W blue LED PHILIPS 29237328756
Benzoyl hydrazine ENERGY D0500610250
CH2Cl2 SINOPHARM 80047360
CH3CN SINOPHARM S3485101
CH3OH SINOPHARM 100141190
Cs2CO3 ENERGY E060058-25g
Ethyl acetate SINOPHARM 40065986
freeze dryer LABCONCO 7934074
HPLC Agilent 1260 Infinity II
KSCN ENERGY E0104021000
Na2SO4 SINOPHARM 51024461
organic microfiltration membrane SINOPHARM 92412511
S-7 medium Gluose 1g; Fructose 3g; Sucrose 6g; Sodium acetate 1g; Soytone 1g; Phenylalanine 5mg; Sodium benzoate 100mg; 1M KH2P04 buffer ph6.8; Biotin 1mg; Ca(NO3)2 6.5mg; Pyridoxal 1mg; Calcium pantothenate 1mg; Thiamine 1mg; MnCl2 5mg; FeCl3 2mg; Cu(NO3)2 1mg; MgSO4 3.6mg; ZnSO4 2.5mg
Schlenk tub Synthware F891910
sephadex LH-20 column GE 17009001
shaker Lab Tools BSH00847
silica gel ENERGY E011242-1kg
tBuOK ENERGY E0610551000
vacuum bump Greatwall SHB-III
vacuum evaporator

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Majumdar, K. C., Chattopadhyay, S. K. Heterocycles in Natural Product Synthesis. ed, , 1st ed, Wiley-VCH. (2011).
  2. Taylor, R. D., MacCoss, M., Lawson, A. D. Rings in drugs. Journal of Medicinal Chemistry. 57 (14), 5845-5859 (2014).
  3. Bakulev, V. A., Dehaen, W. The Chemistry of 1,2,3-Thiadiazoles. , John Wiley & Sons. (2004).
  4. Dong, W. L., Liu, Z. X., Liu, X. H., Li, Z. M., Zhao, W. G. Synthesis and antiviral activity of new acrylamide derivatives containing 1,2,3-thiadiazole as inhibitors of hepatitis B virus replication. European Journal of Medicinal Chemistry. 45 (5), 1919-1926 (2010).
  5. Combs, D. W., Reese, K., Phillips, A. Nonsteroidal Progesterone-Receptor Ligands. 1. 3-Aryl-1-Benzoyl-1,4,5,6-Tetrahydropyridazines. Journal of Medicinal Chemistry. 38 (25), 4878-4879 (1995).
  6. Combs, D. W., et al. Nonsteroidal Progesterone-Receptor Ligands. 2. High-Affinity Ligands with Selectivity for Bone Cell Progesterone Receptors. Journal of Medicinal Chemistry. 38 (25), 4880-4884 (1995).
  7. Xu, S. L., Chen, R. S., Qin, Z. F., Wu, G. P., He, Z. J. Divergent Amine-Catalyzed [4+2] Annulation of Morita-Baylis-Hillman Allylic Acetates with Electron-Deficient Alkenes. Organic Letters. 14 (4), 996-999 (2012).
  8. Ishikawa, T., Kimura, M., Kumoi, T., Iida, H. Coupled Flavin-Iodine Redox Organocatalysts: Aerobic Oxidative Transformation from N-Tosylhydrazones to 1,2,3-Thiadiazoles. ACS Catalysis. 7 (8), 4986-4989 (2017).
  9. Chen, J. F., Jiang, Y., Yu, J. T., Cheng, J. TBAI-Catalyzed Reaction between N-Tosylhydrazones and Sulfur: A Procedure toward 1,2,3-Thiadiazole. Journal of Organic Chemistry. 81 (1), 271-275 (2016).
  10. Liu, B. B., Bai, H. W., Liu, H., Wang, S. Y., Ji, S. J. Cascade Trisulfur Radical Anion (S3(*-)) Addition/Electron Detosylation Process for the Synthesis of 1,2,3-Thiadiazoles and Isothiazoles. Journal of Organic Chemistry. 83 (17), 10281-10288 (2018).
  11. Staveness, D., Bosque, I., Stephenson, C. R. J. Free Radical Chemistry Enabled by Visible Light-Induced Electron Transfer. Accounts of Chemical Research. 49 (10), 2295-2306 (2016).
  12. Corrigan, N., Shanmugam, S., Xu, J. T., Boyer, C. Photocatalysis in organic and polymer synthesis. Chemical Society Reviews. 45 (22), 6165-6212 (2016).
  13. Shaw, M. H., Twilton, J., MacMillan, D. W. C. Photoredox Catalysis in Organic Chemistry. Journal of Organic Chemistry. 81 (16), 6898-6926 (2016).
  14. Marzo, L., Pagire, S. K., Reiser, O., Konig, B. Visible-Light Photocatalysis: Does It Make a Difference in Organic Synthesis? Angewandte Chemie-International Edition. 57 (32), 10034-10072 (2018).
  15. Prier, C. K., Rankic, D. A., MacMillan, D. W. C. Visible Light Photoredox Catalysis with Transition Metal Complexes: Applications in Organic Synthesis. Chemical Reviews. 113 (7), 5322-5363 (2013).
  16. Reckenthaler, M., Griesbeck, A. G. Photoredox Catalysis for Organic Syntheses. Advanced Synthesis & Catalysis. 355 (14-15), 2727-2744 (2013).
  17. Nicewicz, D. A., Nguyen, T. M. Recent Applications of Organic Dyes as Photoredox Catalysts in Organic Synthesis. ACS Catalysis. 4 (1), 355-360 (2014).
  18. Pitre, S. P., McTiernan, C. D., Scaiano, J. C. Understanding the Kinetics and Spectroscopy of Photoredox Catalysis and Transition-Metal-Free Alternatives. Accounts of Chemical Research. 49 (6), 1320-1330 (2016).
  19. Romero, N. A., Nicewicz, D. A. Organic Photoredox Catalysis. Chemical Reviews. 116 (17), 10075-10166 (2016).
  20. Albini, A., Fagnoni, M. Photochemically-Generated Intermediates in Synthesis. , John Wiley & Sons. (2013).
  21. Chen, J. R., Hu, X. Q., Lu, L. Q., Xiao, W. J. Exploration of Visible-Light Photocatalysis in Heterocycle Synthesis and Functionalization: Reaction Design and Beyond. Accounts of Chemical Research. 49 (9), 1911-1923 (2016).
  22. Attanasi, O. A., et al. Cultivating the Passion to Build Heterocycles from 1,2-Diaza-1,3-dienes: the Force of Imagination. European Journal of Organic Chemistry. 19, 3109-3127 (2009).
  23. Attanasi, O. A., Filippone, P. Working twenty years on conjugated azo-alkenes (and environs) to find new entries in organic synthesis. Synlett. 10, 1128-1140 (1997).
  24. Deng, Y., Pei, C., Arman, H., Dong, K., Xu, X., Doyle, M. P. Syntheses of Tetrahydropyridazine and Tetrahydro-1,2-diazepine Scaffolds through Cycloaddition Reactions of Azoalkenes with Enol Diazoacetates. Organic Letters. 18 (22), 5884-5887 (2016).
  25. Guo, C., Sahoo, B., Daniliuc, C. G., Glorius, F. N-heterocyclic carbene catalyzed switchable reactions of enals with azoalkenes: formal [4+3] and [4+1] annulations for the synthesis of 1,2-diazepines and pyrazoles. Journal of American Chemistry Society. 136 (50), 17402-17405 (2014).
  26. Attanasi, O. A., et al. Interceptive [4+1] annulation of in situ generated 1,2-diaza-1,3-dienes with diazo esters: direct access to substituted mono-, bi-, and tricyclic 4,5-dihydropyrazoles. Journal of Organic Chemistry. 79 (17), 8331-8338 (2014).
  27. Li, J., Huang, R., Xing, Y. K., Qiu, G., Tao, H. Y., Wang, C. J. Catalytic Asymmetric Cascade Vinylogous Mukaiyama 1,6-Michael/Michael Addition of 2-Silyloxyfurans with Azoalkenes: Direct Approach to Fused Butyrolactones. Journal of the American Chemical Society. 137 (32), 10124-10127 (2015).
  28. Huang, R., Chang, X., Li, J., Wang, C. J. Cu(I)-Catalyzed Asymmetric Multicomponent Cascade Inverse Electron-Demand Aza-Diels-Alder/Nucleophilic Addition/Ring-Opening Reaction Involving 2-Methoxyfurans as Efficient Dienophiles. Journal of the American Chemical Society. 138 (12), 3998-4001 (2016).
  29. Tong, M. C., et al. Catalytic asymmetric synthesis of [2,3]-fused indoline heterocycles through inverse-electron-demand aza-Diels-Alder reaction of indoles with azoalkenes. Angew Chemistry International Edition English. 53 (18), 4680-4684 (2014).
  30. Yu, J. M., Lu, G. P., Cai, C. Photocatalytic radical cyclization of alpha-halo hydrazones with beta-ketocarbonyls: facile access to substituted dihydropyrazoles. Chemistry Communication (Camb.). 53 (38), 5342-5345 (2017).
  31. Kuyama, S., Tamura, T. Cercosporin. A pigment of Cercosporina kikuchii Matsumoto et Tomoyasu. I. Cultivation of fungus, isolation and purification of pigment. Journal of the American Chemical Society. 79 (21), 5725-5726 (1957).
  32. Kuyama, S., Tamura, T. Cercosporin. A pigment of Cercosporina kikuchii Matsumoto et Tomoyasu. II. Physical and chemical properties of cercosporin and its derivatives. Journal of the American Chemical Society. 79 (21), 5726-5729 (1957).
  33. Daub, M. E. Resistance of fungi to the photosensitizing toxin, cercosporin. Phytopathology. 77 (11), 1515-1520 (1987).
  34. Jalal, M. A. F., Hossain, M. B., Robeson, D. J., Vanderhelm, D. Cercospora-Beticola Phytotoxins - Cebetins That Are Photoactive, Mg2+-Binding, Chlorinated Anthraquinone Xanthone Conjugates. Journal of the American Chemical Society. 114 (15), 5967-5971 (1992).
  35. Daub, M. E., Ehrenshaft, M. The photoactivated Cercospora toxin cercosporin: Contributions to plant disease and fundamental biology. Annual Review of Phytopathology. 38 (1), 461-490 (2000).
  36. Diwu, Z. J., Lown, J. W. Photosensitization with Anticancer Agents. 14. Perylenequinonoid Pigments as New Potential Photodynamic Therapeutic Agents - Formation of Tautomeric Semiquinone Radicals. Journal of Photochemistry and Photobiology A-Chemistry. 69 (2), 191-199 (1992).
  37. Hu, Y. Z., An, J. Y., Jiang, L. J., Chen, D. W. Spectroscopic Study on the Photoreduction of Hypocrellin-a - Generation of Semiquinone Radical-Anion and Hydroquinone. Journal of Photochemistry and Photobiology A-Chemistry. 89 (1), 45-51 (1995).
  38. Hu, Y. Z., Jiang, L. J., Chiang, L. C. Characteristics of the reaction between semiquinone radical anion of hypocrellin A and oxygen in aprotic media. Journal of Photochemistry and Photobiology A-Chemistry. 94 (1), 37-41 (1996).
  39. Zhang, M. H., et al. Study of electron transfer interaction between hypocrellin and N,N-diethylaniline by UV-visible, fluorescence, electron spin resonance spectra and time-resolved transient absorption spectra. Journal of Photochemistry and Photobiology A-Chemistry. 96 (1-3), 57-63 (1996).
  40. He, Y. Y., An, J. Y., Jiang, L. J. pH Effect on the spectroscopic behavior and photoinduced generation of semiquinone anion radical of hypocrellin B. Dyes and Pigments. 41 (1-2), 79-87 (1999).
  41. Li, C., et al. Photophysical and photosensitive properties of Elsinochrome A. Chinese Science Bulletin. 51 (9), 1050-1054 (2006).
  42. So, K. K., et al. Improved production of phleichrome from the phytopathogenic fungus Cladosporium phlei using synthetic inducers and photodynamic ROS production by phleichrome. Journal of Bioscience and Bioengineering. 119 (3), 289-296 (2015).
  43. Hudson, J. B., Imperial, V., Haugland, R. P., Diwu, Z. Antiviral activities of photoactive perylenequinones. Photochemistry and Photobiology. 65 (2), 352-354 (1997).
  44. Diwu, Z. J., Lown, J. W. Photosensitization by Anticancer Agents. 12. Perylene Quinonoid Pigments, a Novel Type of Singlet Oxygen Sensitizer. Journal of Photochemistry and Photobiology A-Chemistry. 64 (3), 273-287 (1992).
  45. Diwu, Z. J., Zimmermann, J., Meyer, T., Lown, J. W. Design, Synthesis and Investigation of Mechanisms of Action of Novel Protein-Kinase-C Inhibitors - Perylenequinonoid Pigments. Biochemical Pharmacology. 47 (2), 373-385 (1994).
  46. Guedes, R. C., Eriksson, L. A. Photophysics, photochemistry, and reactivity: Molecular aspects of perylenequinone reactions. Photochemical & Photobiological Sciences. 6 (10), 1089-1096 (2007).
  47. Mulrooney, C. A., O'Brien, E. M., Morgan, B. J., Kozlowski, M. C. Perylenequinones: Isolation, Synthesis, and Biological Activity. European Journal of Organic Chemistry. (21), 3887-3904 (2012).
  48. Daub, M. E., Hangarter, R. P. Light-induced production of singlet oxygen and superoxide by the fungal toxin, cercosporin. Plant Physiololgy. 73 (3), 855-857 (1983).
  49. Daub, M. E., Leisman, G. B., Clark, R. A., Bowden, E. F. Reductive Detoxification as a Mechanism of Fungal Resistance to Singlet Oxygen-Generating Photosensitizers. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 89 (20), 9588-9592 (1992).
  50. Leisman, G. B., Daub, M. E. Singlet Oxygen Yields, Optical-Properties, and Phototoxicity of Reduced Derivatives of the Photosensitizer Cercosporin. Photochemistry Photobiology. 55 (3), 373-379 (1992).
  51. Bilski, P., Li, M. Y., Ehrenshaft, M., Daub, M. E., Chignell, C. F. Vitamin B6 (pyridoxine) and its derivatives are efficient singlet oxygen quenchers and potential fungal antioxidants. Photochemistry Photobiology. 71 (2), 129-134 (2000).
  52. Xing, M. Z., Zhang, X. Z., Sun, Z. L., Zhang, H. Y. Perylenequinones act as broad-spectrum fungicides by generating reactive oxygen species both in the dark and in the light. Journal of Agricultural and Food Chemistry. 51 (26), 7722-7724 (2003).
  53. Weng, M., Zhang, M. H., Shen, T. Electron transfer interaction between hypocrellin A and biological substrates and quantitative analysis of superoxide anion radicals. Journal of the Chemical Society-Perkin Transactions. 2 (11), 2393-2397 (1997).
  54. Daub, M. E., Li, M., Bilski, P., Chignell, C. F. Dihydrocercosporin singlet oxygen production and subcellular localization: A possible defense against cercosporin phototoxicity in Cercospora. Photochemistry and Photobiology. 71 (2), 135-140 (2000).
  55. Zhang, S. W., et al. Perylenequinonoid-catalyzed photoredox activation for the direct arylation of (het)arenes with sunlight. Organic & Biomolecular Chemistry. 17 (17), 4364-4369 (2019).
  56. Zhang, Y., et al. Perylenequinonoid-Catalyzed [4+1]-and [4+2]-Annulations of Azoalkenes: Photocatalytic Access to 1, 2, 3-Thiadiazole/1, 4, 5, 6-Tetrahydropyridazine Derivatives. Journal of Organic Chemistry. 84 (12), 7711-7721 (2019).
  57. Li, J., et al. Cercosporin-Bioinspired Selective Photooxidation Reactions under Mild Conditions. Green Chemistry. 21 (22), 6073-6081 (2019).
  58. Tang, Z., et al. Cercosporin-bioinspired photoreductive activation of aryl halides under mild conditions. Journal of Catalysis. 380, 1-8 (2019).
  59. Li, J., Bao, W., Zhang, Y., Rao, Y. Cercosporin-photocatalyzed sp3 (C-H) Activation for the Synthesis of Pyrrolo[3,4-c]quinolones. Organic & Biomolecular Chemistry. 17 (40), 8958-8962 (2019).
  60. Wang, F., Chen, C., Deng, G., Xi, C. J. Concise Approach to Benzisothiazol-3(2H)-one via Copper-Catalyzed Tandem Reaction of o-Bromobenzamide and Potassium Thiocyanate in Water. Journal of Organic Chemistry. 77 (8), 4148-4151 (2012).

Tags

Chemie Perylenequinonoid Cercosporin Fotocatalyse 1,2,3-Thiadiazole 1,4,5,6-Tetrahydropyridazine Heterocycles
Cercosporin-Photocatalyzed [4+1]- and [4+2]-Annulations of Azoalkenes Under Mild Conditions
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Icyishaka, P., Li, C., Lu, L., Bao,… More

Icyishaka, P., Li, C., Lu, L., Bao, W., Li, J., Zhang, Y., Rao, Y. Cercosporin-Photocatalyzed [4+1]- and [4+2]-Annulations of Azoalkenes Under Mild Conditions. J. Vis. Exp. (161), e60786, doi:10.3791/60786 (2020).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter