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Chemistry

Cercosporin-Photocatalyzed [4+1]- und [4+2]-Annulationen von Azoalkenen unter milden Bedingungen

Published: July 17, 2020 doi: 10.3791/60786
Automatic Translation
*1, *1, 1, 1, 1, 2, 1
1Key Laboratory of Carbohydrate Chemistry and Biotechnology, Ministry of Education, School of Biotechnology, Jiangnan University, 2School of Pharmaceutical Science, Jiangnan University
* These authors contributed equally

Summary

Es wurden neue Wege zur Synthese stickstoffhaltiger Heterozyklen entwickelt, die Cercosporin als metallfreien Photokatalysator verwenden.

Abstract

Das Interesse an stickstoffhaltigen Heterozyklen hat in der synthetischen Gemeinschaft rapide zugenommen, da sie wichtige Motive für neue Medikamente sind. Traditionell wurden sie durch thermische Zykloadditionsreaktionen synthetisiert, während heute die Photokatalyse aufgrund der milden und effizienten Bedingungen bevorzugt wird. Mit diesem Fokus ist eine neue photokatalytische Methode zur Synthese stickstoffhaltiger Heterozyklen sehr erwünscht. Hier berichten wir über ein Protokoll zur Biosynthese von Cercosporin, das als metallfreier Photokatalysator fungieren könnte. Anschließend illustrieren wir Cercosporin-photokatalysierte Protokolle zur Synthese stickstoffhaltiger Heterozyklen 1,2,3-Thiadiazole durch Annulation von Azoalkenen mit KSCN und Synthese von 1,4,5,6-Tetrahydropyridazinen [4+2] durch Cyclodimerisierung von Azoalkenen unter milden Bedingungen. Dadurch gibt es eine neue Brücke zwischen der mikrobiellen Fermentationsmethode und der organischen Synthese auf milde, kostengünstige, umweltfreundliche und nachhaltige Weise.

Introduction

Stickstoffhaltige Heterozyklen haben viel Aufmerksamkeit erregt, da sie nicht nur wichtige Skelette für eine breite Palette natürlicher Produkte mit Bioaktivitäten sind, sondern auch die synthetischen Vorläufer stoffe für Agrochemikalien und Wirkstoffmoleküle1,2. Unter den verschiedenen N-Heterozyklen sind 1,2,3-Thiadiazole3,4 und 1,4,5,6-Tetrahydropyridazine5,6 die wichtigsten Moleküle, die als vielseitige Zwischenprodukte in der synthetischen Chemie eingesetzt werden (Abbildung 1). N Da die Modifikation ihrer funktionellen Gruppen immer zu ausgeprägten pharmakologischen Aktivitäten führt, wurden umfangreiche Anstrengungen unternommen, um wirksame Strategien für die Synthese von stickstoffhaltigen Heterozyklen zu entwickeln, und sie wurden meist durch thermische Cycloadditionsreaktionen7,8,9,10synthetisiert. Heute, um die Anforderungen der nachhaltigen Entwicklung und grüne Chemie zu erfüllen, Photokatalyse hat große Bedeutung und Vorteile11,12,13,14, die Wirksamkeit15,16,17,18,19 und Vermeidung von stoichiometrischen Reagenzien für die Aktivierung20,21umfasst . Die leistungsstarken und vielseitigen Vier-Einheiten-Zwischenprodukte, Azoalkene (1,2-Diaza-1,3-Dienes)22,23,24,25,26,27,28,29, wurden als Vorläufer in metallbasierten Ru(bpy)3Cl2-photokatalysierten Reaktionen mit hoher Effizienz zur Annulation von Halogenhydrazin und Ketocarbonyl30 eingesetzt.30 Darüber hinaus wurde es auch im metallfreien Eosin Y Photocatalyzed System verwendet, aber das gewünschte Produkt in nur 7% Ausbeute. Da metallfreie Photokatalysatoren einen großen Vorteil gegenüber Übergangs-Metall-photokatalysatoren aufweisen, in Bezug auf den Umweltfaktor sowie die günstigeren Preise18,19, ist es sehr wichtig, neue metallfreie photokatalytische Systeme für die Synthese von N-Heterozyklen zu entwickeln. N

Cercosporin31,32,33,34,35, Hypocrellin36,37,38,39,40, elsinochrome41 und phleichrome42,43 ( Abbildung2) gehören zu perylenequinonoidpigmenten (PQPs) in der Natur und werden von endophytischen Pilzen hergestellt, die in Bezug auf ihre photophysikalischen und photobiologischen Eigenschaften umfassend untersucht und in der photodynamischen Therapie und photophysikalischen Diagnostik angewendet wurden, aufgrund ihrer starken Absorption in UV-vis-Bereich und einzigartigen Eigenschaften der Photosensition36,44,45,46,47. Bei Bestrahlung können diese PQPs zum Angeregter Zustand aufgefordert werden und dann aktive Arten durch Energietransfer (EnT) und Elektronentransfer (ET)35,38,44,48,49,50,51,52,53,54generieren. So stellten wir uns vor, dass diese natürlichen PQPs als "metallfreie" Photokatalysatoren verwendet werden können, um organische Reaktionen anzutreiben, die selten untersucht wurden55,56,57,58,59.

Hierin melden wir das Protokoll zur Biosynthese von Cercosporin aus der flüssigen Fermentation und wenden es dann als metallfreien Photokatalysator für die [4+1] Annulationsreaktion von Azoalkenen und KSCN an, sowie die [4+2] Cyclodimerisierung von Azoalkenen, die 1,2,3-Thiadiazole und 1,4,5,6- Tetrahydropyridazine mit hoher Effizienz unter milden Bedingungen liefern (Abbildung 3).

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Protocol

ANMERKUNG: -Halo-N-acyl-hydrazones wurden nach einem veröffentlichten Verfahren60hergestellt. Alle Lösungsmittel und anderen chemischen Reagenzien wurden ohne weitere Reinigung aus kommerziellen Quellen gewonnen. Wir beschrieben zuerst die Synthese von Halo-N-Acyl-Hydrazonen und die Biosynthese von Cercosporin als metallfreien Photokatalysator.N Als nächstes illustrierten wir die Protokolle der Cercosporin-photokatalysierten Reaktionen zur Synthese von 1,2,3-Thiadiazolen und 1,4,5,6-Tetrahydropyridazinen.

VORSICHT: Alle Manipulationen sollten vorsichtig mit Handschuhen, Labormantel und Schutzbrille durchgeführt werden. Es wird dringend empfohlen, die Muskel-Skelett-Datens für jede Chemikalie und jedes Lösungsmittel, das bei diesen Reaktionen und Reinigungsverfahren verwendet wird, sorgfältig zu lesen. Chemikalien können auf der Bank abgewogen werden. Alle organischen Reaktionen sollten in der Dunstabzugshaube eingestellt werden und der Reinigungsprozess sollte auch in einer Dunstabzugshaube durchgeführt werden.

1. Herstellung von -Halo-N-Acyl-HydrazonenN

  1. 10 mmol Keton und 10 mmol Benzoylhydrazin in einen Kolben wiegen.
  2. 20 ml CH3OH in den Kolben geben.
  3. Den Kolben mit einem Gummistopfen und einer Rührstange ausstatten.
  4. 0,25 ml HCl langsam in die Mischung geben.
  5. Inkubieren Sie den Kolben in der Luft bei Raumtemperatur für 4 h.
  6. Sammeln Sie den Niederschlag nach der Reaktion durch Filtration und waschen Sie mit Aceton.
  7. Trocknen Sie das Produkt durch Vakuum und identifizieren Sie es durch NMR.

2. Zubereitung von Cercosporin

  1. Laden Sie einen 3 L-Shake-Kolben mit 1 L S-7 Medium auf.
  2. Impfen Sie den Cercosporin-produzierenden Stamm56 in den Schüttelkolben.
  3. Die Mischung unter Lichtbedingungen bei 135 r/min, 25 °C für 2 Wochen anskulturieren.
  4. Unterziehen Sie die Fermentationsbrühe der Vakuumfiltration mit einer Vakuumpumpe, um den Überstand und das Pellet zu erhalten.
  5. Das Pellet sammeln und in einem Gefriertrockner trocknen.
  6. Das Pellet und den Überstand separat mit 3 x 50 ml Dichlormethan extrahieren.
  7. Kombinieren Sie die organischen Phasen und waschen Sie mit Wasser 2-3 mal.
  8. Konzentrieren Sie die organische Phase unter Vakuum.
  9. Lösen Sie den Rückstand mit analytischem Methanol wieder auf und filtern Sie durch eine organische Mikrofiltrationsmembran von 0,18 m.
  10. Reinigen Sie das Cercosporin mit einer Sephadex LH-20-Säule und identifizieren Sie es mit HPLC.

3. Zubereitung von 1,2,3-Thidiazolen

  1. Wiegen Sie das -Halo-N-Acyl-Hydraon (0,2 mmol, 1,0 eq), 1 mg Cercosporin (0,002 mmol, 0,01 Äquiv.), 27 mg tBuOK (1,2 Äquiv) und 39 mg KSCN (2 Äquiv) in eine 10 ml Schlenk-Wanne mit einem Gummistopfen und einem Rührbalken.N
  2. Spülen Sie die Schlenk-Röhre mit O2 dreimal.
  3. Trockenes CH3CN (2 ml) in das Schlenk-Rohr injizieren.
  4. Die Schlenk-Röhre 16 H von unten einer 5 W blauen LED unterziehen.
  5. Mit 4 x 15 ml gesättigter NaCl-Lösung waschen und die wässrige Phase kombinieren.
  6. Die wässrige Phase mit 4 x 15 ml Ethylacetat wieder extrahieren.
  7. Kombinieren Sie organische Phase und trocken mit wasserfreien Na2SO4.
  8. Entfernen Sie das Lösungsmittel mit Vakuumverdampfer.
  9. Reinigen Sie das Produkt 3 durch Kieselgelsäulenchromatographie (Eluent, Erdöl: Ethylacetat = 10:1) und identifizieren Sie es durch NMR.

4. Zubereitung von 1,4,5,6-Tetrahydropyridazin

  1. Wiegen Sie das -Halo-N-Acyl-Hydraon (0,5 mmol), 2,7 mg Cercosporin (0,01 Äquiv) und 195 mg Cs2CO3 (1,2 Äquiv) in eine 10 ml Schlenk wann mit einem Gummistopfen und einem Rührstab.N
  2. Spülen Sie die Schlenk-Röhre mit N2 dreimal.
  3. CH3CN/H2O (10:1, 2 ml) in das Schlenkrohr injizieren.
  4. Die Schlenk-Röhre 16 H von unten einer 5 W blauen LED unterziehen.
  5. Mit 4 x 15 ml gesättigter NaCl-Lösung waschen und die wässrige Phase kombinieren.
  6. Die wässrige Phase mit 4 x 15 ml Ethylacetat wieder extrahieren.
  7. Kombinieren Sie organische Phase und trocken mit wasserfreien Na2SO4.
  8. Entfernen Sie das Lösungsmittel mit Vakuumverdampfer.
  9. Reinigen Sie das Produkt 4 durch Kieselgelsäulenchromatographie (Eluent, Erdöl: Ethylacetat = 10:1) und identifizieren Sie es durch NMR.

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Representative Results

Synthese von Halo-N-Acyl-Hydrazonen:N Sie werden gemäß Protokoll 1 synthetisiert.

Synthese von Cercosporin: Es wurde gemäß Protokoll 2 synthetisiert und gereinigt. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): spm 14,82 (s, 2H, ArH), 7,06 (s, 2H, ArH), 5,57 (s, 2H, CH2), 4,20 (s, 6H, 2OCH3), 3.62-3.57 (m, 2H, CH2), 3.42-3.37 (m, 2H, CH2),Figure 42.93-2.88 (m, 2H, CH2), 0.63 (d, 6H, J = 8 Hz, 2CH3) 13 C NMR (101 MHz, CDCl3): spm 207.0, 181.8, 167.4, 163.4, 152.8, 135.4, 130.6, 127.9, 112.9, 109.3, 108.2, 92.6, 68.1, 61.2, 42.2, 19.3. HRMS (ESI-Q-TOF) exakte Masse berechnet für C29H25O10 [M-H]- 533.1448, gefunden 533.1468.

Synthese von 4-Phenyl-1,2,3-Thiadiazol (3a): Es wurde mit Protokoll 3 mit 88% Ausbeute synthetisiert und gereinigt. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): spm 8.66 (s, 1H), 8.07-8.05 (m, 2H), 7.55-7.44 (m, 3H) (Abbildung 5). 13 C NMR (100 MHz, CDCl3): spm 162.9, 130.8, 129.9, 129.4, 129.2, 127.4 (Abbildung 6). HRMS (ESI-Q-TOF) exakte Masse berechnet für C8H7N2 S[M+H]+ 162.0330, gefunden 163.0349.

Synthese von 4-(4-Fluorophenyl)-1,2,3-Thiadiazol (3b): Es wurde mit Protokoll 3 mit 72% Ausbeute synthetisiert und gereinigt. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): spm 8.60 (s, 1H), 8.09-8.02 (m, 2H), 7.19-7.19 (m, 2H). 13 C NMR (100 MHz, CDCl3): sppm 164.3-161.9 (d, JC-F = 240 Hz), 161.3, 133.6, 129.8 (d, JC-F = 9.0 Hz), 127.8 (d, JC-F = 3.0 Hz), 116.7 (d, JC-F = 22.0 Hz). HRMS (ESI-Q-TOF) exakte Masse berechnet für C8H6FN2S [M+H]+ 181.0196, gefunden 181.0191.

Synthese von 4-(4-Chlorophenyl)-1,2,3-Thiadiazol (3c): Es wurde mit Protokoll 3 mit 87% Ausbeute synthetisiert und gereinigt. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): spm 8,65 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8 Hz, 2H). 13 C NMR (100 MHz, CDCl3): spm 162.6, 135.5, 132.4, 129.4, 128.9, 128.7. HRMS (ESI-Q-TOF) exakte Masse berechnet für C8H6ClN2S [M+H]+ 196.9940, gefunden 196.9940.

Synthese von 4-(4-Bromophenyl)-1,2,3-Thiadiazol(3d): Es wurde mit Protokoll 3 mit 78% Ausbeute synthetisiert und gereinigt. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): sppm 8,66 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 2H). 13 C NMR (100 MHz, CDCl3): spm 161.2, 134.3, 132.7, 130.4, 129.6, 119.1. HRMS (ESI-Q-TOF) exakte Masse berechnet für C8H6BrN2S [M+H]+ 240.9435, gefunden 240.9429.

Synthese von (3,6-Diphenyl-5,6-Dihydropyridazin-1(4H)-yl)(phenyl)methanon (4a): Es wurde mit Protokoll 4 mit 80% Ausbeute synthetisiert und gereinigt. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): bei ppm 7,84-7,82 (m, 2H), 7,60-7,58 (m, 2H), 7.49-7.44 (m, 3H), 7.33-7.30 (m, 5H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.09 (s, 1H), 2.71-2.67 (m, 1H), 2.43-2.16 (m, 3H) (Abbildung 7).

Synthese von (3,6-Bis(4-Fluorphenyl)-5,6-Dihydropyridazin-1(4H)-yl)(phenyl)methanon (4b): Es wurde mit Protokoll 4 mit 72% Ausbeute synthetisiert und gereinigt. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): bei ppm 7,80-7,78 (m, 2H), 7,57-7,55 (m, 2H), 7.52-7.43 (m, 3H), 7.16-7.12 (m, 2H), 7.03-6.97 (m, 4H), 6.05 (s, 1H), 2.69-2.65 (m, 1H), 2.40-2.25 (m, 2H), 2.18-2.13 (m, 1H). 13 C NMR (100 MHz, CDCl3): 163,4 (d, 1JC-F = 248,1 Hz), 162,0 (d, 1JC-F = 244,1 Hz), 146,0, 135,5 (d, 4JC-F = 3,1 Hz), 135,1, 133,2 (d, 4JC-F = 3,2 Hz), 130,4, 129,9, 127,5, 127,2 (d, 3JC-F = 8,2 Hz), 127,1 (d, 3JC-F = 8,0 Hz), 115,7 (d, 2JC-F = 21,5 Hz), 115,4 (d, 2JC-F = 21,6 Hz), 50,9, 24,0, 18,7. 19 F NMR (376 MHz, CDCl3) (ppm) -111.7, -115.5. HRMS (ESI-Q-TOF) exakte Masse berechnet für C23H19F2N2 O[M+H]+ 377.1465, gefunden 377.1482.

Synthese von (3,6-Bis(4-Chlorphenyl)-5,6-Dihydropyridazin-1(4H)-yl)(phenyl)methanon (4c): Es wurde mit Protokoll 4 mit 70% Ausbeute synthetisiert und gereinigt. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): sppm 7,78 (d, J = 4 Hz, 2H), 7,50-7,43 (m, 5H), 7,30-7,26 (m, 5H), 7,10 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,03 (s, 1H), 2,68-2,63 (m, 1H), 2,39-2,26 (m, 2H), 2,20-2,11 (m, 1H). 13 C NMR (100 MHz, CDCl3): 145,8, 138,3, 135,4, 135,3, 134,9, 133,2, 130,5, 129,9, 129,0, 128,6, 127,5, 126,9, 126,6, 51,2, 29,7, 19,8, 18,6. HRMS (ESI-Q-TOF) exakte Masse berechnet für C23H19Cl2N2 O[M+H]+ 409.0874, gefunden 409.0864.

Synthese von (3,6-Bis(4-Bromphenyl)-5,6-Dihydropyridazin-1(4H)-yl)(phenyl)methanon (4d): Es wurde mit Protokoll 4 mit 82% Ausbeute synthetisiert und gereinigt. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): ppm 7,78 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,52-7,40 (m, 9H), 7,04 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,01 (s, 1H), 2,67-2,62 (m, 1H), 2,39-2,25 (m, 2H), 2,20-2,11 (m, 1H). 13 C NMR (100 MHz, CDCl3): 145,9, 138,9, 135,8, 134,8, 132,0, 131,6, 130,5, 129,9, 127,5, 127,2, 126,9, 119,6, 121,2, 51,3, 29,7, 19,8, 18,5. HRMS (ESI-Q-TOF) exakte Masse berechnet für C23H19Br2N2 O[M+H]+ 498.9845, gefunden 498.9799.

Diese repräsentativen Ergebnisse zeigen, wie 4-Aryl-1,2,3-Thiadiazole und 1,4,5,6-Tetrahydropyridazine bequem durch cercosporin-katalysierte photokatalytische Reaktionen aus der Zeit vonFigure 8-Halo-N-Acyl-Hydraon synthetisiert werden können ( Abbildung 8 ). αN

4-Aryl-1,2,3-Thiadiazole wurden unter diesen Bedingungen erhalten: 1 (0,2 mmol), KSCN (0,4 mmol), tBuOK (0,24 mmol), CH3CN (2,0 ml), Cercosporin (1 mol), 5 W blaue LED, 16 h, bei Raumtemperatur unter O2 Atmosphäre(Abbildung 3 und Abbildung 8). Das Verfahren eignete sich für Substrate, die sowohl elektronen- als auch elektronenakzeptierende Gruppen auf dem Phenylring tragen und die gewünschten Produkte mit moderaten bis guten Erträgen liefern.

1,4,5,6-Tetrahydropyridazine wurden unter diesen Bedingungen erhalten: 1 (0,5 mmol), Cs2CO3 (1,2 Äquiv) und Cercosporin (1 mol%) in der Mischung von MeCN und H2O (10:1) unter N2 Atmosphäre (Abbildung 3 und Abbildung 8). Die gewünschten Produkte wurden in guten bis ausgezeichneten Erträgen erhalten.

Figure 1
Abbildung 1: Bioaktive Moleküle mit N-Heterozyklen-Motiven. Angepasst mit Genehmigung von Zhang Y., Cao Y., Lu L. S., Zhang S. W., Bao W. H., Huang S. P., Rao Y. J. Perylenequinonoid-Catalyzed [4+1]-und [4+2]-Annulationen von Azoalkenen: Photokatalytischer Zugang zu 1, 2, 3-Thiadiazol/1, 4, 5, 6-Tetrapyrhydroidazinderivate, Journal of Organic Chemistry. 84 (12), 7711-7721, (2019). Copyright (2019) American Chemical Society. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Figure 2
Abbildung 2: Repräsentative Perylenequinonoidpigmente in der Natur. Angepasst mit Genehmigung von Zhang Y., Cao Y., Lu L. S., Zhang S. W., Bao W. H., Huang S. P., Rao Y. J. Perylenequinonoid-Catalyzed [4+1]-und [4+2]-Annulationen von Azoalkenen: Photokatalytischer Zugang zu 1, 2, 3-Thiadiazol/1, 4, 5, 6-Tetrapyrhydroidazinderivate, Journal of Organic Chemistry. 84 (12), 7711-7721, (2019). Copyright (2019) American Chemical Society. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Figure 3
Abbildung 3: Cercosporin-Katalysierte Synthese von 1,2,3-Thiadiazolen und 1,4,5,6- Tetrahydropyridazinen. Angepasst mit Genehmigung von Zhang Y., Cao Y., Lu L. S., Zhang S. W., Bao W. H., Huang S. P., Rao Y. J. Perylenequinonoid-Catalyzed [4+1]-und [4+2]-Annulationen von Azoalkenen: Photokatalytischer Zugang zu 1, 2, 3-Thiadiazol/1, 4, 5, 6-Tetrapyrhydroidazinderivate, Journal of Organic Chemistry. 84 (12), 7711-7721, (2019). Copyright (2019) American Chemical Society. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Figure 4
Abbildung 4: 1H-NMR-Spektrum von Cercosporin (400 MHz, CDCl3). Nachdruck mit Genehmigung von Zhang Y., Cao Y., Lu L. S., Zhang S. W., Bao W. H., Huang S. P., Rao Y. J. Perylenequinonoid-Catalyzed [4+1]-und [4+2]-Annulationen von Azoalkenen: Photokatalytischer Zugang zu 1, 2, 3-Thiadiazol/1, 4, 5, 6-Tetrapyrhydroidazinderivate, Journal of Organic Chemistry. 84 (12), 7711-7721, (2019). Copyright (2019) American Chemical Society. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Figure 5
Abbildung 5: Vertreter 1H-NMR-Spektrum von 3a (400 MHz, CDCl3). Nachdruck mit Genehmigung von Zhang Y., Cao Y., Lu L. S., Zhang S. W., Bao W. H., Huang S. P., Rao Y. J. Perylenequinonoid-Catalyzed [4+1]-und [4+2]-Annulationen von Azoalkenen: Photokatalytischer Zugang zu 1, 2, 3-Thiadiazol/1, 4, 5, 6-Tetrapyrhydroidazinderivate, Journal of Organic Chemistry. 84 (12), 7711-7721, (2019). Copyright (2019) American Chemical Society. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Figure 6
Abbildung 6: Repräsentatives 13C-NMR-Spektrum von 3a (400 MHz, CDCl3). Nachdruck mit Genehmigung von Zhang Y., Cao Y., Lu L. S., Zhang S. W., Bao W. H., Huang S. P., Rao Y. J. Perylenequinonoid-Catalyzed [4+1]-und [4+2]-Annulationen von Azoalkenen: Photokatalytischer Zugang zu 1, 2, 3-Thiadiazol/1, 4, 5, 6-Tetrapyrhydroidazinderivate, Journal of Organic Chemistry. 84 (12), 7711-7721, (2019). Copyright (2019) American Chemical Society. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Figure 7
Abbildung 7: Vertreter 1H-NMR-Spektrum von 4a (400 MHz, CDCl3). Nachdruck mit Genehmigung von Zhang Y., Cao Y., Lu L. S., Zhang S. W., Bao W. H., Huang S. P., Rao Y. J. Perylenequinonoid-Catalyzed [4+1]-und [4+2]-Annulationen von Azoalkenen: Photokatalytischer Zugang zu 1, 2, 3-Thiadiazol/1, 4, 5, 6-Tetrapyrhydroidazinderivate, Journal of Organic Chemistry. 84 (12), 7711-7721, (2019). Copyright (2019) American Chemical Society. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Figure 8
Abbildung 8: Cercosporin-Katalysierte Synthese von 4-Aryl-1,2,3-Thiadiazolen und 1,4,5,6-Tetrahydropyridazinen. Angepasst mit Genehmigung von Zhang Y., Cao Y., Lu L. S., Zhang S. W., Bao W. H., Huang S. P., Rao Y. J. Perylenequinonoid-Catalyzed [4+1]-und [4+2]-Annulationen von Azoalkenen: Photokatalytischer Zugang zu 1, 2, 3-Thiadiazol/1, 4, 5, 6-Tetrapyrhydroidazinderivate, Journal of Organic Chemistry. 84 (12), 7711-7721, (2019). Copyright (2019) American Chemical Society. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

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Discussion

Stickstoffhaltige Heterozyklen sind wichtige Motive für viele neue Medikamente und wurden traditionell durch thermische Zykloadditionsreaktionen synthetisiert. Aufgrund des großen Interesses ist eine neue photokatalytische Methode zur Synthese dieser Verbindungen sehr erwünscht. Um die hervorragenden Photosensibilisierungseigenschaften von Cercosporin zu nutzen, haben wir Cercosporin als metallfreien Photokatalysator in zwei Kategorien von Annulationsreaktionen zur Synthese stickstoffhaltiger Heterozyklen eingesetzt.

Zuerst berichteten wir über das Protokoll der Cercosporin-Photocatalysed [4+1] Annulation von AzoalkenenNmit KSCN unter 1 Standardbedingungen: 1.2 täquiv), KSCN 2 (2 Äquiv), Cercosporin (0,01 Äquiv), trocken CH3CN (2 ml), und die resultierenden Mischungen wurden 5 W blauER LED für 16 h unter einer O2-Atmosphäre ausgesetzt. KSCN funktionalisiert als ambident nukleophile Einheit hier. Cercosporin, tBuOK, Blaulicht und O2 waren Voraussetzungen für diese Reaktion. CH3 CN lieferte die beste Ausbeute des Produkts und 0,01 Äquiv. von Cercosporin war das optimierte Verhältnis.

Zweitens berichteten wir über das Protokoll von Cercosporin-photocatalyzed [4+2] Annulation von Azoalkenen unter Standardbedingungen: n-Halo- N-Acyl-Hydraon 1 (0,5 mmol), Cs2CO3 (1,2 Äquiv), Cercosporin (0,01 Äquiv) (CH3CN/H2O = 10:1) 2 ml, und die resultierenden Mischungen wurden einer 5 W blauen LED für 16 h unter einer N2-Atmosphäre unterzogen.N Die Kontrollexperimente wurden für die [4+2] Reaktion durchgeführt, ebenso wie für die [4+1] Reaktion. In diesem Protokoll war die Zugabe von Wasser und Cs2CO3 entscheidend für die Selbstkondensation von A-Halo-N-Acyl-Hydraon.N Die Verhältnisse von Wasser und Cs2CO3 waren ebenfalls entscheidend, um die beste Ausbeute für das Produkt zu erzielen.

Zusammenfassend haben wir das Biosyntheseprotokoll für Cercosporin gemeldet und es dann als metallfreien Photokatalysator für die Synthese von N-Heterozyklen 4-aryl-1,2,3-Thiadiazolen und 1,4,5,6-Tetrahydropyridazinen unter milden Bedingungen angewendet, wobei [4+1] die Annulation von Azoalken mit KSCN bzw. [4+2] Annulation von Aalzoenen annuliert. N Diese Reaktionen nutzten eine kostengünstige 5 W LED und konnten leicht verarbeitet werden, was eine neue Anwendung in der Synthese lieferte. Vor allem haben wir eine Brücke zwischen Biosynthese und organischer Synthese für die Entwicklung von N-Heterozyklen auf milde, kostengünstige, umweltfreundliche und nachhaltige Weise gebaut.

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Disclosures

Die Autoren haben nichts zu verraten.

Acknowledgments

Wir danken für das National Key R&D Program of China (2018YFA0901700), Natural Science Foundation of Jiangsu Province (Grants No. BK20160167), der Thousand Talents Plan (Young Professionals), die Fundamental Research Funds for the Central Universities (JUSRP51712B), das National First-Class Discipline Program of Light Industry Technology and Engineering (LITE2018-14) und die Postdoctoral Foundation in Jiangsu Province (2018K153C) zur Förderung.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
2,4'-Dibromoacetophenone ENERGY D0500850050
2'-bromo-4-chloroacetophenone ENERGY A0500400050
2-Bromo-4'-fluoroacetophenone ENERGY A050037-5g
2-Bromoacetophenone ENERGY A0500870050
4-Bromobenzhydrazide ENERGY B0103390010
4-Chlorobenzhydrazide ENERGY D0511130050
4-Fluorobenzhydrazide ENERGY B010461-5g
5 W blue LED PHILIPS 29237328756
Benzoyl hydrazine ENERGY D0500610250
CH2Cl2 SINOPHARM 80047360
CH3CN SINOPHARM S3485101
CH3OH SINOPHARM 100141190
Cs2CO3 ENERGY E060058-25g
Ethyl acetate SINOPHARM 40065986
freeze dryer LABCONCO 7934074
HPLC Agilent 1260 Infinity II
KSCN ENERGY E0104021000
Na2SO4 SINOPHARM 51024461
organic microfiltration membrane SINOPHARM 92412511
S-7 medium Gluose 1g; Fructose 3g; Sucrose 6g; Sodium acetate 1g; Soytone 1g; Phenylalanine 5mg; Sodium benzoate 100mg; 1M KH2P04 buffer ph6.8; Biotin 1mg; Ca(NO3)2 6.5mg; Pyridoxal 1mg; Calcium pantothenate 1mg; Thiamine 1mg; MnCl2 5mg; FeCl3 2mg; Cu(NO3)2 1mg; MgSO4 3.6mg; ZnSO4 2.5mg
Schlenk tub Synthware F891910
sephadex LH-20 column GE 17009001
shaker Lab Tools BSH00847
silica gel ENERGY E011242-1kg
tBuOK ENERGY E0610551000
vacuum bump Greatwall SHB-III
vacuum evaporator

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Chemie Ausgabe 161 Perylenequinonoid Cercosporin Photokatalyse 1,2,3-Thiadiazol 1,4,5,6-Tetrahydropyridazin Heterozyklen
Cercosporin-Photocatalyzed [4+1]- und [4+2]-Annulationen von Azoalkenen unter milden Bedingungen
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Icyishaka, P., Li, C., Lu, L., Bao, W., Li, J., Zhang, Y., Rao, Y. Cercosporin-Photocatalyzed [4+1]- and [4+2]-Annulations of Azoalkenes Under Mild Conditions. J. Vis. Exp. (161), e60786, doi:10.3791/60786 (2020).

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