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Neuroscience

Morfologia cerebrale dei consumatori di cannabis con o senza psicosi: uno studio pilota di risonanza magnetica

Published: August 18, 2020 doi: 10.3791/60881
Automatic Translation
*1, *2, 2, 3, 2, 2, 2, 2, 1, 4, 1,4, 1,2
1Department of Pathophysiology and Transplantation, University of Milan, 2Department of Neurosciences and Mental Health, Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico, 3MoMiLab Research Unit, IMT School for Advanced Studies Lucca, 4Neuroradiology Unit, Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
* These authors contributed equally

Summary

Questo è uno studio di risonanza magnetica 3T che mira a studiare le differenze di volume della materia grigia tra i pazienti con psicosi indotta dalla cannabis e i consumatori cronici di cannabis non psicotici.

Abstract

La cannabis è la droga illecita più comunemente usata in tutto il mondo e il suo consumo può sia indurre sintomi psichiatrici in soggetti altrimenti sani sia smascherare un quadro psicotico florido in pazienti con un precedente rischio psicotico. Studi precedenti suggeriscono che l'esposizione cronica e a lungo termine alla cannabis può esercitare effetti negativi significativi nelle aree cerebrali arricchite con recettori cannabinoidi. Tuttavia, non è chiaro se le alterazioni cerebrali determinate dalla dipendenza da cannabis porteranno a un fenotipo clinicamente significativo o a un focolaio psicotico ad un certo punto della vita di un abusatore. Lo scopo di questo studio era quello di studiare le differenze morfologiche del cervello tra i consumatori cronici di cannabis con psicosi indotta da cannabis (CIP) e i consumatori di cannabis non psicotici (NPCU) senza alcuna condizione psichiatrica e correlare i deficit cerebrali con variabili socio-demografiche, cliniche e psicosociali selettive.

Sono state acquisite scansioni di risonanza magnetica (MRI) 3T di 10 pazienti CIP e 12 NPCU. Sono stati misurati il tipo di farmaco, la frequenza e la durata, nonché i parametri socio-demografici, clinici e psicosociali della dipendenza. I pazienti con CIP hanno avuto ampie diminuzioni della materia grigia (GM) nel giro frontale superiore destro, nel precentrale destro, nel giro temporale superiore destro, nell'insula bilateralmente, nel precuneo destro, nel giro occipitale mediale destro, nel giro fusiforme destro e nell'ippocampo sinistro rispetto ai consumatori cronici di cannabis senza psicosi. Infine, nei pazienti CIP, i risultati hanno mostrato una correlazione negativa tra un dominio della Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), BPRS-Activity e volumi selettivi di GM. Nel complesso, i risultati suggeriscono che la psicosi indotta dalla cannabis è caratterizzata da riduzioni cerebrali selettive che non sono presenti nella NPCU. Pertanto, gli studi di neuroimaging possono fornire un potenziale terreno per identificare i presunti biomarcatori associati al rischio di sviluppare psicosi nei consumatori di cannabis.

Introduction

Secondo l'Osservatorio europeo delle droghe e delle tossicodipendenze, si stima che circa 96 milioni (o il 29%) di adulti (di età compresa tra 15 e 64 anni) nell'Unione europea abbiano provato droghe illecite, in particolare cannabis, durante la loro vita. Considerando la parte più giovane e vulnerabile della popolazione generale, si stima che il 16% dei giovani adulti (di età compresa tra 15 e 34 anni) abbia usato cannabis nell'ultimo anno, con un rapporto maschio-femmina di circa 2: 11. È importante sottolineare che l'uso di cannabis sembra portare allo sviluppo di sintomi psichiatrici in soggetti sani, come alterazioni dell'umore, aumento dell'ansia, pensieri di corsa, percezioni distorte, difficoltà a pensare e risolvere i problemi, problemi in corso con l'apprendimento e la memoria, tempo di reazione lento e perdita di controllo2. Tali segni e sintomi, tuttavia, sono normalmente transitori e non delineano una condizione psichiatrica di per sé o la necessità di un trattamento. Tuttavia, la cannabis, attraverso il suo principale costituente psicoattivo, chiamato tetraidrocannabinolo (THC), può anche indurre sintomi psicotici positivi tra cui sospettosità, deliri paranoici, disturbi dei processi di pensiero e alterazioni percettive3, nonché sintomi negativi simili a quelli osservati nella schizofrenia, come affetto smussato, apatia, avolizione, mancanza di spontaneità, mancanza di interesse, passività e deficit cognitivi (ad esempio, memoria, funzione esecutiva, capacità astratta, processo decisionale e attenzione)3. Pertanto, al momento attuale, ci sono prove che il consumo di cannabis può sia indurre sintomi psichiatrici transitori in soggetti altrimenti sani sia smascherare un quadro psicotico florido in pazienti con un precedente rischio psicotico3. Tuttavia, se questa relazione sia causale, o puramente correlazionale, è ancora controversa e dibattuto4. Infatti, nonostante gli studi epidemiologici suggeriscano una relazione tra il consumo pesante di cannabis e il rischio di psicosi5, l'aumento mondiale dell'incidenza del consumo di cannabis non è accompagnato da un'incidenza aumentata di psicosi4. Questo paradosso potrebbe essere spiegato dalla presenza di specifiche differenze confondenti tra i tossicodipendenti, con l'inizio precoce dell'uso, l'assunzione quotidiana di cannabis ad alta potenza e il consumo di cannabinoidi sintetici che comportano il maggior rischio psicotico3. Inoltre, alcuni fattori genetici, come la presenza di specifici polimorfismi catecolo-O-metiltransferasi (COMT), possono anche conferire una maggiore vulnerabilità a sviluppare sintomi psicotici dopo l'esposizione alla cannabis in una piccola percentuale di utenti6.

A questo proposito, studi di neuroimaging umano hanno tentato di indagare i potenziali meccanismi neurali attraverso i quali la cannabis può portare a sintomi psicotici7, poiché studi preclinici hanno precedentemente dimostrato che il THC è attivo all'interno di aree cerebrali ricche di recettori cannabinoidi di tipo 1 (CB1R), tra cui ippocampo, amigdala, striato e corteccia prefrontale (PFC)8. In effetti, la somministrazione sperimentale di THC a consumatori sani di cannabis ha dimostrato di attenuare l'attivazione ventrostriatale durante un compito di apprendimento e contemporaneamente indurre sintomi psicotici9 e un'alterata attivazione prefrontale-striatale durante l'elaborazione della salienza attenzionale10. Per quanto riguarda gli studi di risonanza magnetica strutturale (MRI), alcuni autori hanno rilevato significative riduzioni del volume della materia grigia (GM) nella corteccia prefrontale11,12,13,nell'ippocampo14,15,nell'amigdala16 e nel putamen17 nei consumatori regolari di cannabis rispetto ai non utilizzatori, mentre altri non hanno riportato differenze cerebrali significative tra questi due gruppi18,19,20,21 o hanno riportato un aumento dei volumi GM all'interno del temporale mediale, dell'amigdala, dell'ippocampo, del cingolato posteriore e del cervelletto tra gli adolescenti con basso consumo di cannabis22.

Inoltre, pochi studi hanno esplorato se ci sono differenze cerebrali specifiche tra i consumatori di cannabis con sintomi psicotici e i consumatori di cannabis senza alcuna condizione psichiatrica. Uno studio di risonanza magnetica funzionale ha confrontato soggetti sani che hanno manifestato e non hanno manifestato sintomi psicotici dopo il consumo di THC e ha riportato un aumento dell'attività durante un compito go / no-go nel giro temporale medio destro e una diminuzione dell'attività sia nel giro paraippocampale che in quello fusiforme, che è stato anche associato a maggiori errori di inibizione solo nel gruppo psicotico23. Al contrario, Epstein e Kumra hanno scoperto che sia gli adolescenti psicotici che non psicotici con disturbo da uso di cannabis condividevano alterazioni cerebrali simili; in particolare, hanno rilevato un assottigliamento corticale attenuato nel giro frontale superiore sinistro, nella pars triangularis destra, nella pars opercularis sinistra, nel giro sopramarginale sinistro e destro, nelle cortecce parietali inferiori sinistra e destra e nel giro temporale superiore sinistro in entrambi i gruppi24. In uno studio precedente, gli stessi autori hanno confrontato adolescenti con schizofrenia ad esordio precoce (EOS) con (EOS +) e senza (EOS-) disturbo da uso di cannabis (CUD), adolescenti con solo CUD e controlli sani25 . È interessante notare che hanno rilevato volumi di materia grigia più piccoli nella regione parietale superiore sinistra in entrambi i gruppi EOS e CUD rispetto ai controlli sani. Tuttavia, non hanno trovato alterazioni volumetriche additive negli adolescenti con EOS+ rispetto ad altri gruppi. Infine, uno studio più recente e più ampio ha trovato un significativo effetto totale dal consumo di cannabis nel corso della vita alle esperienze di vita psicotica in un campione di adolescenti. È interessante notare che gli autori hanno trovato un'associazione tra esperienze di vita psicotica e ridotta espansione all'interno dell'uncus dell'ippocampo / parahippocampo destro26.

Pertanto, questi studi, sebbene non tutti concordanti, suggeriscono che la psicosi indotta dalla cannabis può essere caratterizzata da deficit neurobiologici, simili a quelli rilevati nei disturbi psicotici puri. Tuttavia, non è ancora chiaro se le alterazioni cerebrali determinate dalla dipendenza da cannabis ed evidenziate da indagini di neuroimaging porteranno a un fenotipo clinicamente significativo o a un'epidemia psicotica ad un certo punto della vita di un abusatore. A questo proposito, l'indagine della morfologia del cervello tra i consumatori psicotici di cannabis rispetto ai consumatori di cannabis senza alcun sintomo psichiatrico potrebbe essere di fondamentale importanza al fine di comprendere le basi neurobiologiche della psicosi indotta dalla cannabis. Tuttavia, per quanto ne sarà a conoscenza, finora nessuno studio ha confrontato soggetti psicotici indotti dalla cannabis con consumatori sani di cannabis in termini di morfologia strutturale del cervello e parametri clinici, come psicopatologia, frequenza e durata della dipendenza, qualità della vita, tratti della personalità, complicazione del parto e abuso infantile. In questo contesto, lo scopo di questo studio è quello di indagare le differenze morfologiche del cervello tra i consumatori cronici di cannabis con psicosi indotta da sostanze (CIP) e i consumatori di cannabis non psicotici (NPCU) e di correlare i deficit cerebrali con variabili socio-demografiche, cliniche e psicosociali selettive. Abbiamo ipotizzato che i pazienti CIP mostreranno riduzioni significative dei volumi GM rispetto a NPCU e possibili correlazioni tra volumi GM e scale socio-demografiche, cliniche e psicosociali.

Protocol

10 pazienti CIP e 12 NPCU sono stati reclutati per questo studio. Tutti i pazienti sono stati reclutati presso l'interno psichiatrico del Policlinico Universitario di Milano, mentre i consumatori di cannabis sono stati arruolati nel bacino di utenza di Milano. Tutti i pazienti erano in trattamento farmacologico stabile. Sono stati inclusi i partecipanti mancini o destrimani. Tutti i partecipanti avevano un consumo abituale di cannabis e sono stati misurati il tipo di droga, la frequenza e la durata, nonché i parametri socio-demografici, clinici e psicosociali di dipendenza. Lo studio è stato approvato dal comitato etico locale.

1. Partecipanti

  1. Utilizzare i seguenti criteri di inclusione: Per i pazienti: età 18-45 anni, diagnosi DSM-IV di disturbo psicotico indotto da cannabis, consumo pesante di cannabis al momento dello studio e nei 6 mesi precedenti. Per NPCU: età 18-45 anni, nessuna diagnosi DSM-IV, consumo pesante di cannabis al momento dello studio e nei 6 mesi precedenti.
  2. Utilizzare i seguenti criteri di esclusione: una diagnosi di ritardo mentale, qualsiasi malattia medica o neurologica grave attuale, una storia di trauma cranico con perdita di coscienza e qualsiasi altro Asse I, incluso l'abuso di alcol, o disturbi dell'Asse II e gravidanza. Verificare che i sintomi psicotici non precedano l'insorgenza del consumo di cannabis e non persistano per un periodo di tempo sostanziale dopo la cessazione dell'astinenza acuta o dell'intossicazione grave. Verificare che non vi sia alcuna cronologia di episodi ricorrenti non correlati alla sottoscrizione.
  3. Per ottenere il consenso informato leggere il modulo di consenso ai partecipanti. Fare in modo che sia il partecipante che lo sperimentatore firmino il modulo di consenso in duplice copia. Memorizzare il modulo di consenso per i record.
  4. Per valutare la diagnosi dei pazienti CIP, utilizzare il Colloquio Clinico Strutturato per la Diagnosi (SCID-I) del Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali, 4a edizione, revisione del testo (DSM-IV-TR)27.
  5. Per stabilire la frequenza e la durata della dipendenza, utilizzare il manuale per il colloquio clinico semistrutturato per bambini e adolescenti SCICA28.

2. Valutazione clinica e psicosociale

NOTA: Diverse scale cliniche e psicosociali sono state somministrate a tutti i partecipanti.

  1. Per valutare i sintomi psichiatrici, utilizzare la Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS)29, la Young Mania Rating Scale (YMRS)30, la Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS)31, la Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D)32 e la Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A)33.
  2. Per esplorare la presenza di traumi o infezioni durante o immediatamente dopo il parto, utilizzare la Murray-Lewis Obstetric Complications Scale (MLOCS)34.
  3. Per valutare le esperienze di abbandono o abuso, utilizzare il questionario sull'esperienza infantile di cura e abuso (CECA-Q)35.
  4. Per stimare lo stato socio-economico (SES), utilizzare la scala di status socio-economico di MacArthur36.
  5. Utilizzare la Neighbourhood Scale (NS)37 per valutare le caratteristiche specifiche del quartiere, in termini di soddisfazione del vicinato (NS-A), senso di sicurezza (NS-B), livello di degrado (NS-C), volontà da parte dei concittadini di intervenire in situazioni avverse (NS-D) e grado di accettazione delle sostanze (NS-E).
  6. Impiegare il Temperament and Character Inventory (TCI-125) per esplorare i tratti della personalità38,39.
  7. Per valutare la qualità della vita e il funzionamento globale utilizzare rispettivamente le scale Manchester Short Assessment of Quality of Life (MANSA)40 e Quality of Life Index (QL-index)41 e Global Assessment of Functioning (GAF)27.
    NOTA: Tutti i dati socio-demografici e clinici sono riassunti nella Tabella 1.

3. Risonanza magnetica

  1. Inserire il partecipante in posizione supina sul letto dello scanner MRI 3 Tesla.
  2. Posizionare una bobina a radiofrequenza (RF) sopra la testa del partecipante.
  3. Fornire tappi per le orecchie e cuffie per bloccare il rumore di fondo.
  4. Attaccare cuscinetti di schiuma per immobilizzare la testa.
  5. Istruire il soggetto a rimanere fermo.
  6. Eseguire la sessione di risonanza magnetica dalla workstation nella sala di controllo.
    1. Eseguire una scansione eco a gradiente a 3 piani per l'allineamento e la localizzazione ed eseguire una procedura di shim per generare un campo magnetico omogeneo e costante.
    2. Avviare un protocollo di imaging eco-planare per la risonanza magnetica. I parametri di acquisizione per l'acquisizione della scansione cerebrale tridimensionale ponderata T1 ad alta risoluzione sono già impostati nel programma di imaging e non devono essere modificati. I parametri sono: tempo di ripetizione [TR] = 9,8, tempo di eco [TE] = 4,6 ms, in piano voxel size= 0,9375 × 0,9375, matrice= 256 × 256, angolo di flip = 8°.
  7. Rimuovere il partecipante dalla sala scanner MR. Trasferire i dati MR su disco e chiudere la sessione.
    NOTA: Un totale di 185 fette sagittali contigue da 1 mm che si estendono superiormente dall'aspetto inferiore del cervelletto per comprendere la maggior parte del cervello sono state selezionate da una scansione localizzatore sagittale.

4. Fasi di pre-elaborazione

NOTA: Un'analisi morfometrica basata su voxel deve essere eseguita utilizzando la mappatura parametrica statistica (SPM12) implementata in MATLAB.

  1. Eseguire le seguenti fasi di pre-elaborazione, mostrate nel file di script di Script_pre-processing, prima di eseguire analisi di gruppo.
    1. Segmentazione: elaborare l'immagine strutturale per distinguere e separare i tessuti della sostanza bianca, i tessuti della materia grigia e il liquido cerebrospinale in immagini diverse. Questa separazione è ottenuta grazie alla combinazione di mappe di probabilità, elaborate a partire dalla conoscenza generale della distribuzione tissutale combinata con analisi di cluster modello che identificano distribuzioni voxel di tessuti specifici nell'immagine originale. Eseguire il file batch segment.mat.
    2. Strumenti DARTEL (Diffeomorphic Anatomical Registration Through Exponentiated Lie algebra): determinare le deformazioni non lineari per la registrazione delle immagini GM e della sostanza bianca di tutti i partecipanti. Eseguire il file batch create_template.mat.
    3. Normalizzazione: durante la fase di normalizzazione spaziale, adattare le immagini MRI a un modello standard anatomico. Questo perché ogni soggetto ha piccole differenze nella forma e nell'organizzazione del cervello come le dimensioni e le differenze morfologiche nelle strutture. Eseguire il file batch normalize_to_MNI.mat.
    4. Smoothing spaziale: dopo la correzione del movimento, eseguire un kernel gaussiano isotropo di 6 mm a larghezza intera a metà del kernel gaussiano massimo per aumentare il rapporto segnale-rumore e tenere conto delle sottili variazioni nelle strutture anatomiche. Eseguire il file batch normalize_to_MNI.mat.
    5. Estrarre il volume intracranico totale (ICV) utilizzando SPM12: può essere ottenuto sommando i valori di densità nelle immagini di classe GM, white matter e CSF e moltiplicando per i volumi voxel.
      NOTA: Una volta completata la pre-elaborazione, è possibile elaborare i dati.
      NOTA: fare riferimento al manuale SPM (https://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/doc/spm12_manual.pdf) che fornisce una descrizione dettagliata delle fasi di pre-elaborazione utilizzate in questo studio e dei comandi SPM da utilizzare. Si prega di fare riferimento anche ai lotti di script e Matlab inclusi nei materiali supplementari con le esatte fasi di pre-elaborazione utilizzate per questo studio.

5. Analisi statistiche

  1. Eseguire test del chi quadrato (variabili categoriche) e due test t campione (variabili quantitative) per esplorare le differenze tra i due gruppi su scala demografica, clinica e psicosociale.
  2. Eseguire un'analisi unidirezionale della varianza (ANOVA), nel contesto di un progetto GLM (General Linear Model) per confrontare i volumi GM tra pazienti CIP e NPCU. Sesso ed età sono stati utilizzati come variabili di controllo in tutte le analisi. Eseguire il file batch ANOVA unizionale.
  3. Effettuare analisi di regressione dell'intero cervello, solo per il gruppo CIP, per esplorare se i punteggi in tutte le scale cliniche e psicosociali impiegate in questo studio fossero significativamente correlati ai cambiamenti dei volumi GM. Non usare alcuna maschera cerebrale ma considera tutti i voxel. Eseguire il file batch di analisi di regressione con la scala clinica di interesse.
  4. Convertire le coordinate stereotassche dei massimi di picco degli ammassi soprasoglia dall'array spaziale MNI (www.mni.mcgill.ca) a quello di Talairach e Tournoux42.
    NOTA: In tutte le analisi neuroanatomiche, le differenze volumetriche tra i soggetti sono state considerate mediante ridimensionamento proporzionale per il volume intracranico totale (ICV).
    1. Per l'ANOVA, impostare la soglia di significatività su p < 0,001 non corretto, con una dimensione minima del cluster di k = 30, mentre per le analisi di regressione multipla, un p < 0,05 picco Family-Wise Error (pFWE) corretto è stato considerato significativo ed è stata utilizzata una dimensione minima del cluster di k = 10. La prima soglia è stata considerata a causa della piccola dimensione del campione impiegata in questo studio e pertanto i risultati emersi da questa analisi devono essere considerati preliminari. Quest'ultima soglia è più rigorosa poiché il valore p viene corretto per confronti multipli.
      NOTA: fare riferimento al Manuale VBM8 per ulteriori dettagli sulle fasi di post-elaborazione (http://dbm.neuro.uni-jena.de/vbm8/VBM8-Manual.pdf). Si prega di fare riferimento anche ai lotti Matlab denominati "ANOVA unizionale" e "Analisi di regressione" inclusi nei materiali supplementari con il modello esatto utilizzato per questo studio. A causa della natura esplorativa di questo studio, un calcolo formale delle dimensioni del campione sarebbe stato di scarso valore e quindi non è stato eseguito.

Representative Results

Risultati socio-demografici, clinici e psicosociali
Non ci sono state differenze in termini di sesso (χ2 = 0,6, p = 0,4), età (t = -0,21; p = 0,83), età di insorgenza della dipendenza (t = -0,79; p = 0,44) e livello di istruzione (t = 1,21; p = 0,24) tra pazienti CIP e NPCU. Tuttavia, alcune differenze tra i due gruppi sono state osservate in una dimensione temperamentale (Harm Avoidance, t = 3,71; p = 0,001) e una dimensione di un carattere (Auto-trascendenza, t = 2,94; p = 0,008) del TCI in cui i pazienti CIP hanno mostrato punteggi più alti rispetto a NPCU. Infine, NPCU ha anche mostrato punteggi più alti rispetto ai pazienti CIP in una sottodimensione della Scala di Vicinato (NS-E) (t=-3,55; p=0,002), nel totale SES (t=-2,13; p=0,046), nell'Indice di Qualità della Vita (t=-8,1; p=0,0001), nel GAF (t=-4,71; p=0,0001) e in una dimensione caratteriale del TCI (Auto-Dirigenza, t=-3,97; p=0,001).

In particolare, per il CIP, la frequenza della dipendenza da cannabis era giornaliera per 9 soggetti (90%) e più volte alla settimana per 1 soggetto (10%). Invece, la frequenza della dipendenza da cannabis nel gruppo NPCU era giornaliera per 7 soggetti (60%), più volte alla settimana per 4 soggetti (30%) e più volte al mese per 1 soggetto (10%). L'età media di insorgenza della dipendenza era di 18 anni per i pazienti con CIP e di 16 anni per il gruppo NPCU. Sebbene tutti i partecipanti stessero assumendo cannabis, alcuni pazienti CIP (N = 6) e NPCU (N = 3) hanno anche riferito di un precedente uso di altre droghe, tra cui cocaina, LSD ed eroina / metadone, ma con una frequenza inferiore rispetto alla cannabis. La frequenza del consumo di cannabis non differiva tra i due gruppi (χ2= 1,69, p = 0,42). Inoltre, non è stata osservata alcuna differenza statistica nel tipo e nella frequenza del consumo di cocaina, eroina/metadone e LSD tra i due gruppi (cocaina: χ2= 0,06, p = 0,79 eχ 2= 4,1, p = 0,39; eroina /metadone:χ 2 =1,2, p = 0,26 eχ 2= 1,2, p = 0,26; LSD: χ2= 0,01, p = 0,89 e χ2= 2,0, p = 0,36). Sebbene siamo consapevoli che la presenza di policonsumo nel campione potrebbe aver influenzato negativamente la generalizzabilità dei risultati, è importante sottolineare che l'uso di altre droghe era molto limitato rispetto all'uso di cannabis. Infatti, a differenza dell'uso di cannabis, il consumo di altre droghe era a vita e non si verificava durante il periodo dello studio. Tuttavia, i nostri risultati dovrebbero essere presi con cautela e devono essere replicati in un campione più omogeneo.

Risultati VBM
L'analisi VBM ha mostrato che i pazienti con CIP presentavano ampie diminuzioni di GM rispetto alla NPCU nel giro frontale superiore destro ((area di Brodmann [BA] 10), nel precentrale destro (BA 4), nel giro temporale superiore destro (BA 22), nell'insula bilateralmente (BA13), nel precuneo destro (BA7), nel giro occipitale mediale destro (BA 19), nel giro fusiforme destro (BA 37) e nell'ippocampo sinistro (p < 0,001 non corretto; Tabella 2 e Figura 1). Non sono state osservate differenze gm in NPCU rispetto ai pazienti CIP.

Correlazioni tra regioni GM e scale cliniche
Nei pazienti CIP, i risultati hanno mostrato una correlazione negativa tra un dominio del BPRS, BPRS-Activity e volumi GM selettivi all'interno della corteccia temporale superiore sinistra (BA 38, x=-40 y=17 z=-35, z=5,9, dimensione cluster=19) e cervelletto sinistro (x=-12 y=-36 z=-20, z=6,1, dimensione cluster=18). Inoltre, la stessa scala era correlata positivamente con il cuneo bilateralmente (BA 18; sinistra: x=-9 y=-90 z=9, z=7,0, dimensione cluster=24; destra: x=15 y=-85 z=24, z=7,3, dimensione cluster=13), giro occipitale inferiore sinistro (BA 17; x=-9 y=-88 z=-6, z=7,4, dimensione cluster=34), lobulo parietale inferiore destro (BA 40; x=58 y=-35 z=22, z=6.7, dimensione cluster=33), corteccia prefrontale superiore destra (BA 9; x=3 y=51 z=29, z=6.2, dimensione cluster=23) (tutti p<0.05 pFWE corretti). Non sono state osservate correlazioni significative in nessuna delle altre scale cliniche nei pazienti con CIP.

Figure 1
Figura 1: Regioni con una significativa differenza di GM tra i pazienti con psicosi indotta da sostanze (CIP) e i consumatori di cannabis non psicotici (p<0.001, non corretti, k = 30). Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Pazienti CIP Consumatori di cannabis non psicotici Statistica valore p
n=10 n=12
Età, media (SD) 27 (9.21) 26 (0.89) t= -0,213 p=0,833
Sesso, maschio/femmina 8/2 11/1 χ2=0.630 p=0,427
Età di insorgenza del consumo di cannabis, media (SD) 18 (9.69) 16 (1.83) t= -0,786 p=0,441
Tipo (N); frequenza del consumo di altre droghe Cannabis (N=10); Giornaliero (N=9), più volte alla settimana (N=1). Cannabis (N=12); Giornaliero (N=7), più volte alla settimana (N=4), più volte al mese (N=1). Frequenza: χ2= 1,69, p=0,42
Cocaina (N=4); più volte alla settimana (N=2), più volte al mese (N=2). Cocaina (N=3); più volte alla settimana (N=1), più volte al mese (N=1), meno di una al mese (N=1). Tipo: χ2=0,06 Tipo: p=0.79
Frequenza: χ2= 4,1 Frequenza: p=0.39
Eroina/Metadone (N=1); più volte alla settimana. Nessun consumatore di eroina/metadone. Tipo: χ2=1.2 Tipo: p=0.26
Frequenza: χ2= 1,2 Frequenza: p=0.26
LSD (N=1); meno di uno al mese. LSD (N=1); più volte al mese. Tipo: χ2=0,01 Tipo: p=0.89
Frequenza: χ2=2.0 Frequenza: p=0.36
Età di esordio, media (SD) 25 (8.46) - - -
BPRS TOT, media (SD) 43 (9) 20 (3) t=8,860 p=0,0001
Ansia-Depressione 10 (5) 6 (2) t=2,629 p=0,016
Anergia 8 (3) 4 (1) t=3,284 p=0,004
Disturbi del pensiero 12 (3) 4 (0) t=9,754 p=0,0001
Attività 6 (2) 3 (0) t=4,557 p=0,0001
Ostilità - Sospettosità 8 (4) 3 (0) t=4,053 p=0,001
HAM-D, media (SD) 11 (6.42) 4 (4.96) t=3,258 p=0,004
HAM-A, media (SD) 11 (6.62) 3 (3.93) t=3,487 p=0,002
MADRS, media (SD) 14 (7.76) 6 (6.35) t=2,635 p=0,016
YMRS, media (SD) 13 (7.92) 0 (1.44) t=5,378 p=0,0001
CECA-Q, media (SD)
CECA-QMA 13 (5.20) 13 (3.89) t=-0,069 p=0,946
CECA-QMN 19 (5.83) 19 (4.64) t=-0,284 p=0,779
CECA-QPA 14 (6.44) 14 (5.56) t=-0,130 p=0,990
CECA-QPN 24 (11.69) 24 (7.12) t=0,070 p=0,945
Scala di vicinato*, media (SD)
NS- A 9 (1.78) 8 (2.23) t=0,782 p=0,443
NS-B 6 (2.50) 7 (1.56) t=-1,070 p=0,298
NS-C 9 (5.87) 10 (7.66) t=-0,265 p=0,794
NS-D 6 (2.31) 5 (1.53) t=1,378 p=0,183
NS-E 3 (1.35) 4 (0.29) t=-3,546 p=0,002
SES** totale, media (SD) 33.6 (12.60) 45.3 (13.05) t=-2,132 p=0,046
Studiare 11.3 (4.22) 15.3 (5.93) t=-1.800 p=0,087
Occupazione 22.3 (10.39) 30.0 (8.79) t=-1,885 p=0,074
QL - Indice, media (SD) 6 (1.65) 10 (0.62) t=-8,098 p=0,0001
GAF, media (SD) 58 (15.21) 83 (9.68) t=-4,715 p=0,0001
MANSA, media (SD) 54 (14.16) 61 (6.01) t=-1,250 p=0,226
TCI, media (SD)
TCI Ns 59.92 (10.75) 55.95 (12.86) t=0,173 p=0,864
TCI Ha 55.67 (7.71) 45.61 (5.68) t=3,708 p=0,001
TCI Rd 48.67 (10.41) 50.49 (9.02) t=-0,668 p=0,512
TCI P 49.82 (11.49) 39.32 (8.83) t=2,033 p=0,056
TCI Sd 28.64 (11.85) 49.89 (7.42) t=-3,969 p=0,001
TCI Co 42.15 (12.21) 49.07 (5.60) t=-1,430 p=0,168
TCI St 65.56 (12.34) 50.82 (8.16) t=2,940 p=0,008

Tabella 1: Variabili socio-demografiche, cliniche e psicosociali dell'intero campione. BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale); CECA-Q (Childhood Experience of Care and Abuse Questionnaire); CIP (Psicosi Indotta dalla Cannabis); GAF (Valutazione globale del funzionamento); HAM-A (Hamilton Anxiety Rating Scale); MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale); HAM-D (Hamilton Depression Rating Scale); MANSA (Manchester Short Assessment of Quality of Life); NS-A (Soddisfazione del vicinato); NS-B (Sentimenti di sicurezza); NS-C (Inciviltà di quartiere); NS-D (Efficacia collettiva); NS-E (Accettazione della cannabis); SD (Deviazione Standard); SES (Socio Economic Status); QL-Index (Quality of Life-Index); ); TCI (Temperamento e Inventario dei Caratteri); TCI Ns (Ricerca di novità); TCI Ha (Harm Avoidance); TCI Rd (Dipendenza da ricompense); TCI P (Persistenza); TCI Sd (Auto-Dirigenza); TCI Co (Cooperatività); TCI St (Trascendenza Di Sé); YMRS (Young Mania Rating Scale). * NS-A varia da 0 a 16, dove 16 rappresentavano un'estrema soddisfazione per l'area di residenza; NS-B varia da 0 a 8, dove 8 rappresentava una forte sensazione di sicurezza; NS-C varia da 0 a 32, dove 32 indicava un alto livello di inciviltà; NS-D varia da 0 a 12, dove 8 rappresentava un alto livello di efficacia collettiva tra i vicini; NS-E varia da "d'accordo forte" (punteggio di 4) a "in disaccordo forte" (punteggio di 0). ** I livelli più bassi di scolarità sono associati a punteggi più bassi mentre i livelli più alti di scolaring sono associati a punteggi più alti (ad es. Meno di 7° grado = 3; Laurea = 21). Allo stesso modo, le occupazioni con un minore coinvolgimento cognitivo sono associate a punteggi più bassi, mentre le occupazioni che richiedono più risorse cognitive sono associate a punteggi più alti (Farm worker = 5; Medico= 45).

Gyrus BA Lateralità Coordinate MNI Dimensione del cluster z-valori Dimensione dell'effetto d di Cohen
x y z
Pazienti CIP < consumatori di cannabis non psicotici
Frontale Superior 10 A destra 13 65 22 38 3.4 -1,26
Precentrale 4 A destra 59 -5 26 61 3.8 -0,83
Temporale Superiore 22 A destra 62 -7 3 146 4.2 -0,60
Insula 13 A destra 36 -21 13 142 4.1 -0,43
Insula 13 A sinistra -33 -23 14 32 3.8 -0,46
Precuneo 7 A destra 6 -66 50 41 3.7 -0,51
Occipitale Mediale 19 A destra 33 -86 21 80 4 -0,84
Fusiforme 37 A sinistra -25 -47 -8 32 3.7 -0,29
Ippocampo - A sinistra -33 -22 -5 36 3.8 -0,68
I consumatori di cannabis non psicotici < pazienti CIP
Nessun cluster di soprasoglia

Tabella 2: Risultati VBM. Regioni cerebrali che mostrano significativi volumi ridotti di materia grigia tra i pazienti CIP e i consumatori di cannabis non psicotici (P< 0,001 non corretti). BA (area Brodmann); CIP (Psicosi Indotta dalla Cannabis); MNI (Montreal Neurological Institute)

Discussion

Nel presente studio, abbiamo osservato che solo la presenza di sintomi psicotici discriminava il rilevamento di alterazioni morfologiche cerebrali. In effetti, i consumatori cronici di cannabis con CIP hanno mostrato una diminuzione dei volumi di GM principalmente nella rete prefronto-temporo-limbica rispetto ai consumatori di cannabis non psicotici (NPCU). Inoltre, per quanto riguarda i questionari psicometrici, sono state evidenziate correlazioni tra il dominio BPRS-Activity e i volumi selettivi di GM. In particolare, abbiamo osservato una correlazione negativa tra tale scala BPRS e la corteccia temporale superiore sinistra e il cervelletto sinistro insieme a una correlazione positiva con il cuneo bilateralmente, il giro occipitale inferiore sinistro, il lobulo parietale inferiore destro e la corteccia prefrontale superiore destra. Tuttavia, dovremmo menzionare che la mancanza di un gruppo di controllo di soggetti sani senza dipendenza da cannabis ci ha impedito di esplorare se l'uso di cannabis ha causato alterazioni cerebrali o meno.

In generale, i risultati non sono sorprendenti poiché precedenti studi di risonanza magnetica hanno dimostrato che i disturbi psicotici, come la schizofrenia, condividevano anomalie GM simili, specialmente nelle regioni frontali e temporo-limbiche29,30. Tuttavia, non è ancora chiaro perché alcuni consumatori cronici di cannabis hanno sviluppato sintomi psicotici mentre altri sono rimasti sani. In effetti, nel campione, abbiamo rilevato solo piccole differenze cliniche tra i due gruppi e quindi le ampie anomalie GM osservate nel gruppo CIP potrebbero non essere associate al loro specifico profilo clinico. In particolare, 9 su 10 pazienti CIP hanno riportato un uso giornaliero di cannabis rispetto a 7 su 12 nel gruppo NPCU. Inoltre, non sono state riscontrate differenze in termini di età, sesso, età di insorgenza del consumo di cannabis e livello di istruzione tra i due gruppi. Tuttavia, dovremmo considerare che questa mancanza di differenze potrebbe essere dovuta alle piccole dimensioni del campione che limitano anche la possibilità di analizzare e interpretare statisticamente questi fattori. Un'ipotesi è che il processo psicotico stesso sia responsabile della diminuzione del volume del cervello, indipendentemente dall'uso di cannabis. In effetti, studi precedenti non hanno mostrato differenze gm tra pazienti psicotici con e senza consumo di cannabis, non trovando così prove chiare che l'uso di cannabis sia correlato ad alterazioni GM nei pazienti psicotici del primo episodio45. Tuttavia, l'uso di cannabis potrebbe aver contribuito ad alterazioni cerebrali e successivamente indotto psicosi solo in un sottogruppo di consumatori di cannabis sensibili.

La prima ipotesi è in linea con quegli studi che mostrano anomalie cerebrali nei disturbi psicotici. In particolare, i risultati hanno mostrato che i pazienti CIP rispetto a NPCU avevano ampie diminuzioni di volume GM in alcune aree cerebrali note per essere coinvolte nella regolazione emotiva, come cortecce frontotemporali, insula, ippocampo e giro fusiforme46. È interessante notare che le interruzioni in queste strutture, specialmente nelle regioni prefrontali, potrebbero spiegare l'instabilità dell'umore e una maggiore reattività emotiva negli adolescenti e nei giovani adulti, nonché i comportamenti impulsivi e la ricerca di sostanze33,34. In effetti, è stato costantemente riportato che la regolazione / elaborazione delle emozioni è associata al reclutamento di una serie di regioni cerebrali prefrontali coinvolte nel controllo cognitivo sulle strutture limbiche emotive. Ad esempio, maggiori difficoltà nella regolazione emotiva tra i fumatori di tabacco sono state associate a una connettività più debole tra giro frontale inferiore e amigdala rispetto ai nonfumatori 49. Pertanto, potrebbe essere plausibile che tra i pazienti CIP lo sviluppo di sintomi psicotici fosse associato a un equilibrio interferito tra queste strutture.

Inoltre, abbiamo osservato che il gruppo di pazienti CIP ha mostrato interruzioni nella corteccia prefrontale dorsolaterale (DLPFC), una regione chiave coinvolta nelle principali funzioni cognitive, tra cui la memoria di lavoro, le funzioni esecutive50 e la regolazione emotiva51. In effetti, questa scoperta non è sorprendente poiché il DLPFC lavora insieme a regioni di monitoraggio del rischio, come l'insula (una struttura chiave della rete di salienza recentemente trovata coinvolta nella dipendenza52),che è stata anche trovata alterata nel gruppo di pazienti CIP e la corteccia cingolata anteriore, suggerendo in definitiva che le menomazioni nel distinguere le scelte rischiose da quelle sicure possono derivare da un'interruzione tra DLPFC e tali regioni di monitoraggio del rischio53.

Inoltre, i pazienti con CIP hanno mostrato una diminuzione del volume gm nella corteccia temporale superiore. È interessante notare che questo risultato è in linea con le evidenze riportate da un precedente studio di neuroimaging multimodale54, che ha impiegato un campione più ampio di pazienti CIP (N = 16), la maggior parte dei quali si sovrappone al campione impiegato in questo studio che ha trovato un'ampia alterazione GM nelle cortecce temporali nei pazienti CIP. Nel complesso tale evidenza conferma ulteriormente il ruolo chiave della corteccia temporale superiore nella psicosi, poiché il coinvolgimento di questa struttura è stato costantemente riportato in abilità spesso trovate interrotte nei pazienti psicotici, tra cui l'elaborazione del linguaggio e la teoria delle abilitàmentali 39,40. Inoltre, i risultati sono allineati con le prove precedenti che riportano l'associazione tra riduzioni di volume di questa regione e allucinazioni uditive o disturbi del pensiero41,42, nonché con un precedente studio di risonanza magnetica che suggerisce l'interruzione di quest'area in individui dipendenti da sostanze rispetto ai controlli sani59.

Infine, dai risultati è emersa una significativa diminuzione del volume gm dell'ippocampo nei pazienti con CIP. Tale risultato è in linea con le precedenti evidenze che mostrano cambiamenti strutturali e funzionali in questa struttura nelle psicosi precoci e nello stato mentale a rischio / psicosi del primo episodio, rispetto ai controlli sani60,61,62,63. La normale funzione ippocampale è richiesta per una serie di funzioni mentali tra cui la memoria e il comportamento emotivo48,49 ed è stato proposto che il volume ridotto in questa struttura possa rappresentare un marker di un esito clinico negativo nei pazienti con una psicosi del primo episodio66. Tuttavia, in contrasto con i risultati, i deficit dell'ippocampo sono stati segnalati anche nei consumatori di cannabis giovani e adulti, che sono stati trovati con cortecce più sottili e volumi ridotti in questa regione67,68,69,70. Pertanto, un quadro chiaro sul ruolo dell'ippocampo nell'abuso di sostanze non è ancora stato raggiunto. Tuttavia, i risultati puntano verso l'ipotesi che il sistema cortico-limbico sia compromesso nel gruppo di pazienti CIP, come suggerito anche da un precedente studio di risonanza magnetica54 e potrebbe spiegare i deficit di elaborazione emotiva, che è stato proposto come un precursore critico del futuro sviluppo psicotico55,56, spesso osservato in questi pazienti.

Pertanto, sembra ragionevole ipotizzare che la psicosi indotta dalla cannabis sia associata ad alterazioni cerebrali in regioni all'interno della rete prefronto-temporo-limbica, che può quindi rappresentare un substrato comune per lo sviluppo neurologico di molteplici forme di psicosi. È interessante notare che studi longitudinali hanno proposto che alcune interruzioni cerebrali, tra cui volumi della corteccia orbitofrontale più piccoli73, aumento dell'attivazione delle regioni di associazione visiva fronto-parietale e diminuzione, nonché deficit cognitivi, come funzioni esecutive più povere74, possono essere presenti anche prima dell'inizio della dipendenza da cannabis. Pertanto, potrebbe essere che questi individui con alterazioni cerebrali sottostanti hanno maggiori probabilità di sviluppare sintomi psicotici dopo l'inizio dell'uso di cannabis. Inoltre, ci sono prove che riportano che il possesso di alleli di rischio nei geni AKT1 e DRD2, che sono coinvolti nella segnalazione della dopamina, è associato ad un aumentato rischio di sviluppare psicosi dopo l'uso di cannabis3. Pertanto, l'individuazione di diminuzioni morfologiche nei pazienti CIP potrebbe riflettere una maggiore suscettibilità genetica all'effetto neurotossico dell'uso cronico di cannabis in questo gruppo di soggetti.

Infine, nel gruppo CIP, i risultati hanno anche mostrato una correlazione negativa tra un sottodominio del BPRS, l'attività BPRS e volumi GM selettivi all'interno della corteccia temporale superiore sinistra e del cervelletto sinistro. Inoltre, questa sottoscala era correlata positivamente con il cuneo bilateralmente, il giro occipitale inferiore sinistro, il lobulo parietale inferiore destro e la corteccia prefrontale superiore destra. In generale, sebbene le correlazioni tra sintomatologia clinica e strutture GM siano state ampiamente riportate, specialmente nella schizofrenia75,i risultati sono ancora eterogenei, con un quadro misto di inverso76,positivo 77 o no78 correlazioni tra volumi gm selettivi e scale cliniche. In particolare, la correlazione negativa osservata tra l'attività BPRS e la corteccia temporale superiore sembra essere in linea con le precedenti prove di risonanza magnetica che mostravano correlazioni inverse tra questa struttura e la gravità positiva deisintomi 76, suggerendo in definitiva ulteriormente il ruolo chiave di questa struttura nella produzione di sintomi psicotici. Allo stesso modo, la correlazione positiva trovata tra l'attività BPRS e la corteccia prefrontale superiore sembra concordare con altri studi di risonanza magnetica che riportano una correlazione simile tra sintomi negativi e volumi GM con la corteccia prefrontale79.

Nel complesso, i risultati del presente studio forniscono prove preliminari sulla presenza di un'associazione significativa tra alterazione cerebrale e gravità della psicopatologia.

Lo studio attuale soffre di alcune limitazioni. In primo luogo, tutti i pazienti psicotici stavano assumendo trattamenti farmacologici che avrebbero potuto influenzare i risultati. In secondo luogo, la mancanza di un gruppo di controllo formato da soggetti sani non esposti alla cannabis non consente un ulteriore confronto con i due gruppi di consumatori di cannabis (psicotici e non). Inoltre, sebbene i due gruppi fossero molto simili in termini di numero di soggetti (10 pazienti CIP vs 12 NPCU), la piccola dimensione del campione limita la significatività dei risultati raggiunti e quindi deve essere considerata preliminare. Ulteriori limitazioni sono strettamente connesse alla natura della popolazione indagata. In effetti, alcuni pazienti con CIP (6/10) e una percentuale piuttosto piccola di NPCU (3/12) avevano una storia di consumo di altre sostanze (cioè cocaina, LSD ed eroina / metadone). Inoltre, non abbiamo esaminato gli alleli genetici legati alla dipendenza, che avrebbero potuto aiutare a discriminare i due gruppi. Tuttavia, il consumo di cannabis, sebbene valutato in termini di frequenza, volume e durata con uno strumento specifico20,non era uniforme tra i due gruppi. Infine, in questo studio non abbiamo esplorato l'attivazione cerebrale e non abbiamo valutato lo stato neurocognitivo del campione. Pertanto, la mancanza di queste informazioni potrebbe aver influenzato i risultati poiché studi precedenti hanno dimostrato la presenza di disfunzioni cerebrali selettive in pazienti con schizofrenia con abuso di sostanze nella corteccia prefrontale mediale, nella corteccia orbitofrontale e nell'amigdala, nonché un migliore profilo neurocognitivo premorboso con un maggiore declino a lungo termine rispetto agli stessi pazienti senza abuso di sostanze80. Pertanto, sono necessari ulteriori studi di risonanza magnetica funzionale che esplorano l'attività cerebrale insieme a valutazioni neuropsicologiche su campioni più grandi e con abitudini di consumo omogenee per confermare i nostri risultati.

Secondo i nostri risultati, la psicosi indotta dalla cannabis può essere caratterizzata da diminuzioni del volume gm nelle strutture cerebrali selettive. Pertanto, in considerazione del ruolo cruciale e completo del sistema endocannabinoide nel cervello, della crescente prevalenza del consumo di cannabis, del suo uso cronico durante il neurosviluppo, nonché della concentrazione di THC progressivamente più elevata nel mercato attuale, sembra obbligatorio chiarire quali aspetti dell'esposizione alla cannabis (ad esempio, età all'inizio, quantità, frequenza e durata) determinano il rischio maggiore per la progressione verso disturbi psicotici. Tuttavia, se le riduzioni delle regioni prefronto-temporo-limbiche rappresentino un substrato del processo psicotico stesso o una conseguenza diretta dell'esposizione alla cannabis tra soggetti sensibili rimane una questione complessa. In questo contesto, i metodi impiegati nello studio potrebbero essere utili per caratterizzare meglio le caratteristiche neurobiologiche e cliniche della psicosi indotta dalla cannabis. Infine, gli studi longitudinali di neuroimaging che prendono in considerazione anche potenziali fattori confondenti, come la dose di cannabis, la potenza, il rapporto THC / cannabidiolo, la frequenza d'uso, l'età di esordio, la storia familiare di psicosi e i polimorfismi genetici possono fornire un potenziale terreno per identificare biomarcatori putativi che possono in definitiva aiutare i medici a rilevare quei consumatori di cannabis che hanno maggiori probabilità di sviluppare psicosi.

Disclosures

Nessuno.

Acknowledgments

Nessuno.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Not applicable Not applicable Not applicable Not applicable

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Morfologia cerebrale dei consumatori di cannabis con o senza psicosi: uno studio pilota di risonanza magnetica
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Delvecchio, G., Oldani, L., Mandolini, G. M., Pigoni, A., Ciappolino, V., Schiena, G., Lazzaretti, M., Caletti, E., Barbieri, V., Cinnante, C., Triulzi, F., Brambilla, P. Brain Morphology of Cannabis Users With or Without Psychosis: A Pilot MRI Study. J. Vis. Exp. (162), e60881, doi:10.3791/60881 (2020).

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